CN117412747A - 用于治疗激越的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及治疗激越受试者的由去甲肾上腺素能过度激发所引起的激越。本公开提供口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含有效量的拉特皮定单独或与右美托咪啶的组合或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。还提供其使用方法。本公开还提供一种通过经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶单独或与拉特皮定的组合来治疗抑郁症的方法。

Description

用于治疗激越的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年2月26日提交的美国临时申请号63/154,281的优先权和权益，所述申请的内容整体并入本文，如同在本文中阐述一样。
技术领域
本公开涉及通过施用口腔粘膜剂型治疗有需要的受试者的激越，所述口腔粘膜剂型包含有效量的拉特皮定(latrepirdine)单独或与有效量的右美托咪啶(dexmedetomidine)或其药学上可接受的盐的组合，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。本公开还提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶单独或与拉特皮定的组合。本公开还涉及对与去甲肾上腺素能过度激发(noradrenergic hyperarousal)相关联的其他病症的治疗。
技术背景
激越是表示丧失行为控制的复杂生物现象。单一药物对所有类型的激越无效。许多神经通路和相关联的受体介导激越的各方面。这些通路包括扁桃体、额叶皮质、伏隔核(nucleus acumbens)和蓝斑(locus coeruleus)。治疗这些脑区域中的激越作用的药物和相关联的药物目标包括抗精神病药和多巴胺D2受体、苯并二氮卓和GABA受体、氯胺酮和谷氨酸受体，以及血清素吸收抑制剂(Miller CW,Hodzic V,Weintraub E.CurrentUnderstanding of the Neurobiology of Agitation.Western Journal of EmergencyMedicine.2020年7月；21(4):841)。抑郁症是一种情绪疾病，其造成由社会、心理和生物因素的复杂相互作用引起的持久性悲伤感觉和兴趣丧失。在抑郁发作期间，个人经历抑郁情绪(例如，感觉悲伤、急躁或空虚)或丧失对活动的乐趣或兴趣，持续当天的大部分时间、几乎每天、持续至少两周。根据症状的数量和严重程度以及对个体机能的影响，抑郁发作可被分类为轻度、中度或重度。开发靶向特定通路的药物且因此治疗激越的特定方面的大型科学和医疗工作在不断增加。
发明内容
本公开提供口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含有效量的拉特皮定单独或与右美托咪啶的组合或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。本公开提供治疗受试者的与去甲肾上腺素能介导的过度激发相关联的病症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
本公开提供治疗受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
本公开还提供治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。本公开还提供治疗受试者的急性激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。本公开还提供治疗激越受试者的急性激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。本公开还提供治疗或预防受试者的慢性激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。本公开还提供治疗或预防激越受试者的慢性激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
本公开还提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，所述激越受试者还表现出攻击性。在实施方案中，在不另外诱导显著镇静的情况下治疗所述激越。本公开还提供一种治疗激越受试者的急性激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。本公开还提供一种治疗受试者的慢性激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(例如，经舌下、经颊面或经齿龈)施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(例如，经舌下、经颊面或经齿龈)施用包含约1mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(例如，经舌下、经颊面或经齿龈)施用包含约10mg至约60mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐，例如约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg或约60mg(包括其间所有范围和值)的剂型。
在实施方案中，一天一次地施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天两次地施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天三次地施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天一次地施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天两次地施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天三次地施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天一次地施用约30mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天两次地施用约30mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，一天三次地施用约30mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，向所述受试者施用总日剂量约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，向所述受试者施用总日剂量约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，向所述受试者施用总日剂量约30mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，向所述受试者施用总日剂量约40mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，向所述受试者施用总日剂量约60mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供治疗受试者的去甲肾上腺素能介导的过度激发的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含以下各者的剂型：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)。
在实施方案中，所述口腔粘膜施用包括舌下、颊面或齿龈施用。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含以下各者的剂型：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸右美托咪啶(dexmedetomidine hydrochloride))。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约1mg至约500mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约5微克至约360微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约1mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约10微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约5mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约20微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约5mg至约60mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约10微克至约200微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，本公开提供一种治疗方法，所述方法包括以提供激越的快速缓解的口腔粘膜剂型向受试者施用右美托咪啶或其药学上可接受的盐，然后继续用拉特皮定或其药学上可接受的盐治疗有效的时间段。在实施方案中，经舌下施用拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，经颊面施用拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐作为片剂来经舌下或经颊面施用。在实施方案中，所述片剂是冻干的。在实施方案中，拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐作为粉片来经舌下或经颊面或经齿龈施用。在实施方案中，拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐作为贴片来经舌下或经颊面或经齿龈施用。在实施方案中，拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐作为膜来经舌下或经颊面或经齿龈施用。
在实施方案中，本公开提供一种协同组合，所述协同组合包括：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，
以治疗有需要的受试者的激越。
在实施方案中，所述激越与选自由以下各者组成的组的神经退行性病症相关联：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、额颞型痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(dementiawith Lewy bodies；DLB)、创伤后应激障碍(PTSD)、帕金森病(Parkinson's disease)、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿病(Huntington's disease)、多发性硬化症、库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、多发性系统萎缩症、进行性核上性麻痹和其他相关神经退行性病症。在实施方案中，所述激越与阿尔茨海默病/痴呆中的日落综合征相关联。在实施方案中，所述激越是慢性的并且与痴呆相关联。
在实施方案中，所述激越与选自由以下各者组成的组的神经精神性疾病相关联：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄和抑郁症。在实施方案中，所述激越与包括类鸦片戒断(opioid withdrawal)的酒精和物质滥用戒断相关联。在实施方案中，所述激越与OPD/IPD程序(例如，MRI、CT或CAT扫描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活检、拔牙或其他牙科程序)相关联。
在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，在不另外诱导显著镇静的情况下治疗所述激越。
在实施方案中，所述激越是施用诸如育亨宾的α-2肾上腺素能受体拮抗剂的结果。在实施方案中，所述激越是由于施用可卡因而引起。在实施方案中，所述激越是由于施用鲁拉西酮而引起。在实施方案中，所述激越是由于施用米氮平而引起。在实施方案中，所述激越是由于施用S-米氮平(esmirtazapine)而引起。在实施方案中，所述激越是由于施用阿替美唑而引起。在实施方案中，所述激越是由于施用曲唑酮而引起。在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型，其中所述激越是由于施用育亨宾而引起。
在实施方案中，所述激越可为急性或慢性的。在实施方案中，所述激越可为重度或轻度的。在实施方案中，所述激越可为急性或慢性的。在实施方案中，所述激越可为重度或轻度的。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约1mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约10微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，如通过HAM-D-17抑郁症分量表所衡量，观察到抑郁症状的改善。在实施方案中，所述受试者在开始治疗时具有≥18的HAM-D-17总评分。
在实施方案中，本公开提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在HDRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在HDRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在HDRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶与拉特皮定的组合或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在MADRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在MADRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在MADRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶与拉特皮定的组合或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，所述抑郁症是中度或重度的。在实施方案中，所述抑郁症是重度抑郁症、躁郁症或混合型抑郁症。
在实施方案中，每日一次、每日两次、每日三次或一天四次、五次、六次，优选地每日一次、两次或三次地施用包含拉特皮定和右美托咪啶或其盐的组合。
在实施方案中，施用包含拉特皮定和右美托咪啶或其盐的组合，持续至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更长时间。
在实施方案中，本公开提供一种协同组合，所述协同组合包括：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，以治疗有需要的受试者的抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(例如，经舌下、经颊面或经齿龈)施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(例如，经舌下、经颊面或经齿龈)施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，所述治疗是有效的，而不会引起显著镇静。
在实施方案中，所述治疗是有效的，而不会经历临床上显著的心血管效应。在实施方案中，使用PANSS量表来评定所述受试者的精神病的严重程度。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，所述PANSS评分降低是相对于基线评分的至少约20％至约50％。在实施方案中，所述PANSS评分降低是相对于基线评分的约25％。在实施方案中，PANSS总评分降低是相对于基线评分的约30％。在实施方案中，所述PANSS总评分降低是相对于基线评分的约35％点。在实施方案中，所述PANSS总评分降低是相对于基线评分的约40％点。在实施方案中，所述PANSS总评分降低是相对于基线评分的约45％点。在实施方案中，所述PANSS总评分降低是相对于基线评分的约50％点。
在实施方案中，所述精神病是急性的。在实施方案中，所述精神病是慢性的。在实施方案中，所述受试者是激越的。在实施方案中，所述受试者是不激越的。
在实施方案中，所述精神病与选自由以下各者组成的组的神经精神病症相关联：精神分裂症、分裂情感性障碍、抑郁症、痴呆和躁郁症或另一相关神经精神病症。在实施方案中，所述精神病与神经退行性病症相关联。
在实施方案中，所述精神病与诸如物质滥用障碍(例如，酒精、类鸦片和其他物质戒断)的疾病状况相关联。
在实施方案中，所述精神病是急性的。在实施方案中，所述精神病是慢性的。在实施方案中，所述精神病是单次发作。在实施方案中，所述精神病是复发的或包括复发性发作。在实施方案中，急性精神病与急性精神病发作和/或混合发作相关联。
在实施方案中，所述剂型在与口腔粘膜接触时在约1秒至约10分钟内崩解。在实施方案中，所述剂型在与口腔粘膜接触时超过1分钟内崩解。在实施方案中，所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约2分钟内崩解。在实施方案中，所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约5分钟内崩解。在实施方案中，所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。在实施方案中，所述剂型在少于60秒内崩解。
在实施方案中，所述剂型是包含以下各者的口腔粘膜剂型：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，所述剂型是包含以下各者的口腔粘膜剂型：
(i)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，所述剂型是包含以下各者的口腔粘膜剂型：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(iii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，所述口腔粘膜剂型是可根据本领域中标准的方法进行配制的片剂、胶囊、贴片、膜、药囊、粉片、粉末、微型片剂、丸粒、糊剂、凝胶、软膏、乳膏、滴剂、液体(例如，溶液、悬浮液或乳液)、喷雾剂、微球体或纳米球。
在实施方案中，所述剂型是用于舌下或颊面或齿龈施用的口腔粘膜片剂。在实施方案中，所述剂型是冻干的(或冷冻干燥的)。
在实施方案中，所述剂型是冻干的舌下或颊面或齿龈片剂，所述片剂包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)海藻酸钠；
(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；
(iv)三氯蔗糖；
(v)硬脂酸镁和/或二氧化硅；
(vi)乳糖或甘露醇，以及
(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，所述剂型是冻干的舌下或颊面或齿龈片剂，所述片剂包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)卡波姆；
(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；
(iv)三氯蔗糖；
(v)硬脂酸镁和/或二氧化硅；
(vi)乳糖或甘露醇，以及
(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂；其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，所述剂型是冻干的舌下或颊面或齿龈片剂，所述片剂包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)黄原胶；
(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；
(iv)三氯蔗糖；
(v)硬脂酸镁和/或二氧化硅；
(vi)乳糖或甘露醇；以及
(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂；
(viii)其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，所述剂型是冻干的舌下或颊面或齿龈片剂，所述片剂包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其盐；
(iii)海藻酸钠、黄原胶、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯；
(iv)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；
(v)三氯蔗糖；
(vi)硬脂酸镁和/或二氧化硅；
(vii)乳糖或甘露醇，以及
(viii)任选地其他药学上可接受的赋形剂；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定作为单一剂型提供为用于治疗激越的口腔粘膜片剂，所述口腔粘膜片剂包含治疗有效量的右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，在不另外诱导显著镇静的情况下治疗所述激越。
在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定作为单一剂型提供为用于治疗抑郁症的口腔粘膜片剂，所述口腔粘膜片剂包含治疗有效量的右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定作为两个单独剂型提供为用于治疗激越的口腔粘膜片剂，一种剂型包含治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，并且另一剂型包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，向有需要的所述受试者并行施用活性剂右美托咪啶和拉特皮定。在实施方案中，向有需要的所述受试者依次施用活性剂右美托咪啶和拉特皮定。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，在不另外诱导显著镇静的情况下治疗所述激越。
在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定作为两个单独的剂型提供为用于治疗受试者的抑郁症的口腔粘膜片剂，一种剂型包含治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，并且另一剂型包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，向有需要的所述受试者并行施用活性剂右美托咪啶和拉特皮定。在实施方案中，向有需要的所述受试者依次施用活性剂右美托咪啶和拉特皮定。
在实施方案中，向所述受试者并行(例如，单一剂型或两个单独的剂型)施用所述活性剂右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐，持续特定时间段(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天左右)，之后向所述受试者单一剂施用拉特皮定，持续特定时间段(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月左右)。在实施方案中，在施用拉特皮定之前至少1小时施用右美托咪啶或其盐，使得尽可能早地缓解症状。在实施方案中，在施用拉特皮定之前至少0.5小时施用右美托咪啶，使得尽可能早地缓解症状。在实施方案中，在施用拉特皮定之前至少0.25小时施用右美托咪啶，使得尽可能早地缓解症状。在实施方案中，右美托咪啶与拉特皮定同时施用，使得尽可能早地缓解症状。
在实施方案中，向所述受试者间歇地(例如，单一剂型或两个单独的剂型)施用所述活性剂右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐，持续特定时间段(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天、1个月、2个月、3个月左右)，之后是休息期(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天左右)，然后是给药期(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天、1个月、2个月、3个月左右)。
在实施方案中，所述活性剂间隔适当的时间段来依次施用，所述时间段诸如为约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约11分钟、约12分钟、约13分钟、约14分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟(1小时)、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时(包括其间所有范围和值)。在实施方案中，所述活性剂在同一时间或在短时间段，通常少于约60分钟(即，约1小时)，优选地约45分钟，更优选地约15分钟内同时施用。在实施方案中，所述活性剂在同一时间或在短时间段，通常少于约60分钟(即，约1小时)，优选地约45分钟，更优选地约15分钟内同时施用。
在实施方案中，本公开提供一种提供为套件的单一单位口腔粘膜冻干片剂剂型，所述片剂剂型包含：
(i)治疗剂有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(ii)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(iii)用于向有需要的受试者施用(i)和(ii)的说明书。
在实施方案中，本公开提供一种提供为套件的双单位剂型，所述双单位剂型包含：
(i)第一口腔粘膜冻干片剂剂型，其包含治疗量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(ii)第二口腔粘膜冻干片剂剂型，其包含治疗量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(iii)用于向有需要的受试者同时、依次或单独施用(i)和(ii)的说明书。
附图说明
图1：描绘了高架十字迷宫设备。根据实施例2，迷宫由形成交叉的两个闭合臂和两个开放臂组成，具有正方形中心平台。
图2：描绘了根据实施例2的各种药物的研究设计和施用时间点。
图3：描绘了根据实施例2的相较于经右美沙芬(10mg/kg)和马来酸氟伏沙明(10mg/kg)与盐酸育亨宾(2.5mg/kg)施用的大鼠，Wistar大鼠在施用拉特皮定二盐酸盐水合物(3mg/kg和10mg/kg)之后在高架十字迷宫的开放臂中耗费的时间(以秒计)。
图4：描绘了根据实施例2的相较于经氢溴酸右美沙芬(10mg/kg)和马来酸氟伏沙明(10mg/kg)与盐酸育亨宾(2.5mg/kg)施用的大鼠，Wistar大鼠在施用拉特皮定(3mg/kg和10mg/kg)之后进入高架十字迷宫的开放臂的次数。
图5：描绘了根据实施例3的相比于经盐酸育亨宾(2.5mg/kg)施用的大鼠，Wistar大鼠在施用拉特皮定二盐酸盐水合物(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg)之后在高架十字迷宫的开放臂中耗费的时间(以秒计)，其中拉特皮定二盐酸盐水合物(3mg/kg+盐水)作为本身处理。
图6：描绘了根据实施例3的相比于经盐酸育亨宾(2.5mg/kg)施用的大鼠，Wistar大鼠在施用拉特皮定二盐酸盐水合物(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg)之后进入高架十字迷宫的开放臂的次数，其中拉特皮定二盐酸盐水合物(3mg/kg+盐水)作为本身处理。
图7：描绘了根据实施例4的在施用盐酸右美托咪啶(1μg/kg和5μg/kg)、拉特皮定二盐酸盐水合物(1mg/kg)以及盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物的组合(分别为1μg/kg+1mg/kg和5μg/kg+1mg/kg)之后，对处于黑暗阶段的Sprague-Dawley(SD)大鼠的5分钟FST测试期间的静止(7A)、游泳(7B)、攀爬(7C)和总活动(7D)行为(以秒计)的影响。
图8A和图8B：描绘了根据实施例5的盐酸右美托咪啶(4μg/kg和10μg/kg)以及拉特皮定二盐酸盐水合物(0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg)对居住者入侵者任务(resident intruder task)中的瑞士白化小鼠(Swiss albino mice)的攻击持续时间(以秒计)的影响。
图9A和图9B：描绘了根据实施例5的盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物的组合(分别为4μg/kg+0.3mg/kg、4μg/kg+1mg/kg、4μg/kg+3mg/kg、4μg/kg+10mg/kg和10μg/kg+1mg/kg)对居住者入侵者任务中的瑞士白化小鼠的攻击持续时间(以秒计)的影响。
图10：描绘了根据实施例5的盐酸右美托咪啶(4μg/kg和10μg/kg)、拉特皮定二盐酸盐水合物(0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg)以及盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物的组合(分别为4μg/kg+0.3mg/kg、4μg/kg+1mg/kg、4μg/kg+3mg/kg、4μg/kg+10mg/kg和10μg/kg+1mg/kg)对居住者入侵者任务中的瑞士白化小鼠的攻击持续时间(以秒计)的影响。
图11：示出了根据实施例6的针对抗精神病行为的盐酸右美托咪啶、拉特皮定以及盐酸右美托咪啶与拉特皮定的组合的SMARTCUBE特征。
图12：描绘了根据实施例7的盐酸右美托咪啶(4μg/kg、10μg/kg、20μg/kg和30μg/kg)、拉特皮定二盐酸盐水合物(1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg)以及盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物的组合(分别为4μg/kg+10mg/kg和10μg/kg+1mg/kg)对旷场试验中的瑞士白化小鼠的行进距离(以厘米计)的影响。
具体实施方式
育亨宾是α-2肾上腺素拮抗剂并且可用于测试去甲肾上腺素能介导的过度激发通路。如本文所描述，育亨宾用于诱导啮齿动物中的交感神经过度激发，并且测试三种不同类别的药物以确定其减少过度激发的能力。出人意料地，只有拉特皮定(迪美本(Dimebon))(一种具有复杂药理学的药物)能够减少过度激发。拉特皮定是通过多种作用机制生效并通过复杂机制起作用的经口活性小分子化合物。
施用α-2肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐对于治疗激越尤其有效并且是安全的干预。右美托咪啶是α-2肾上腺素能激动剂，并且被报道为在外科手术和重症监护病房(ICU)设置期间静脉内施用时具有抗激越作用。
本申请的发明人已发现，施用拉特皮定单独或与右美托咪啶的组合提供抗激越反应的显著改善的结果以及相对于常规治疗的其他益处。
在啮齿动物的强迫游泳模型中，已发现，相较于单独施用的右美托咪啶和拉特皮定，施用包含拉特皮定和右美托咪啶的组合提供游泳行为的显著增加(与抗抑郁作用相 关)，如下文在实施例4中所描述。
缩写
AD：阿尔茨海默病
AMPA：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸
ANOVA：方差分析
CNS：中枢神经系统
CT/CAT扫描：计算机断层扫描
EPM：高架十字迷宫
FTD：额颞型痴呆
GABA：γ-氨基丁酸
5-HT：5-羟基色胺
HDRS或(HAM-D)：汉密尔顿抑郁评级量表(Hamilton Depression Rating Scale)
ICU：重症监护病房
IPD：住院部
IM：肌肉内
IP：腹膜内
MRI：磁共振成像
μg：微克
mg：毫克
MADRS：蒙哥马利-艾森贝格抑郁评级量表(Montgomery-Asberg DepressionRating Scale)
MW：分子量
NE：去甲肾上腺素
NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸
OPD：门诊部
PANSS：阳性与阴性综合征量表
PTSD：创伤后应激障碍
wt％：重量百分比
定义
应当理解，本文所用的术语仅出于描述实施方案的目的并且不意图是限制性的。如本说明书中所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括多个指代物。
除非另有指示，否则通过结构、名称或任何其他方式对本文化合物(诸如拉特皮定、右美托咪啶)的任何提及包括药学上可接受的盐；替代固体形式，诸如多晶型物、溶剂合物、水合物等；互变异构体；经氘修饰的化合物，诸如经氘修饰的拉特皮定或右美托咪啶；或可在如本文所描述使用化合物的条件下快速转化为本文描述的化合物的任何化学物质。
如本文所用，当结合数值变量使用时，“约”或“大致”通常是指变量的值以及在实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指定值的±10％内(不管哪一者更大)的变量的所有值。
贯穿本说明书，提供某些量的数值范围。应当理解，这些范围包含其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。另外，给定范围内的所有值可为借此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有诸如55-80、50-75等端点的范围)。
术语“一”或“一个”是指一个或多个该实体。此外，通过不定冠词“一”或“一个”提及“剂”不一定排除存在超过一种剂的可能性。
如本文所用，如本说明书和权利要求中所用的术语“包含”及其词形变化形式是在其非限制性的意义上使用，意在包括该字词之后的项目，但不排除没有具体提及的项目。本公开可适当地“包含”权利要求中所描述的步骤、要素和/或试剂、“由其组成”或“基本上由其组成”。
如本文所用，术语“受试者”优选地是指人类患者。在实施方案中，受试者可为任何动物，包括非人类哺乳动物，诸如小鼠、大鼠；其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“剂型”、“药物组合物”、“组合物”、“制剂”和“本公开的组合物”可互换地使用。除非另有陈述，否则术语意在涵盖且不限于含有药物物质(即，右美托咪啶或拉特皮定或两者)的剂型。
如本文所用，术语“有效量”可与“治疗有效剂量”或“治疗有效量”互换，并且是指足以产生期望的效果的量。有效量足以使得受试者的临床上显著的疾患得到改善。有效量可以一次或多次施用、应用或剂量施用。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指已知无毒且在医药文献中常用的盐。用于形成此类盐的典型无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用衍生自有机酸，诸如脂族单羧酸和二羧酸、经苯基取代的烷酸、羟烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸的盐。优选的盐是盐酸盐(或二盐酸盐)。
术语“治疗”在本文中用于意指缓解或减轻受试者的疾病的至少一种症状。例如，关于行为障碍，术语“治疗”可意指缓解或减轻激越受试者的激越及其表现的任何组合(例如，踱步、摇晃、作手势(gesturing)、指手指(pointing finger)、不安、表现重复的举止、叫喊、以过度大声的语音说话、使用亵渎语言、尖叫、高喊、抓握、猛推、推动、抵抗、殴打别人、踢打物体或人、抓挠、啃咬、投掷物体、殴打自己、摔门、撕裂东西、破坏财产等)。治疗可被衡量为相较于对照，至少10％或更高、优选地20％或更高、更优选地40％或更高、甚至更优选地60％或更高、仍然更优选地80％或更高以及90％或更高的降低水平。例如，在激越的情形下，技术人员应当理解，治疗可根据熟知的激越量表，诸如PEC评分、CGI-I和ACES(其中的每一者详细地描述于WO/2020/006119中，所述专利出于所有目的以引用的方式整体并入)进行衡量。作为实例，当治疗患者的激越时，患者可经历PEC总评分相对于基线至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％或更大的降低(例如，在给药后2小时处衡量)。类似地，治疗的患者可在CGI-I量表上衡量并且可指具有1分或2分(例如，在给药后1、2或4小时处衡量)的患者，或在激越-平静评估量表(Agitation-Calmness EvaluationScale；ACES)上衡量并且可指具有3分、4分、5分、6分或7分的患者。
术语“口腔粘膜递送”或“口腔粘膜施用”等意指向口腔粘膜中施用。这包括跨越口腔、咽、喉、气管或上胃肠道的任何组织递送，尤其包括舌下、颊面、齿龈和腭粘膜组织。
术语“舌下”意指“在舌头下”并且是指一种经由口腔以使得物质经由舌头下的血管而非经由消化道快速吸收的方式施用物质的方法。舌下吸收通过高度血管化的舌下粘膜进行，所述高度血管化的舌下粘膜允许物质直接进入血液循环，从而提供与胃肠道影响无关的直接全身性施用并且避免不期望的首过肝脏代谢(first-pass hepaticmetabolism)。因此，通过经舌下施用本公开的剂型，可减少拉特皮定和/或右美托咪啶的总量，从而降低出现有害副作用的可能性并且为制造商提供成本效益。
术语“颊面”意指对着牙龈以及内唇或面颊施用剂型。口腔粘膜吸收通过高度血管化的转化粘液质粘膜(transmucosal mucosa)进行，所述高度血管化的转化粘液质粘膜允许物质直接进入血液循环，从而提供与胃肠道影响无关的直接全身性施用并且避免不期望的首过肝脏代谢。
术语“崩解”是指包含固体制剂的构成粒子的结构内聚力的消解或丧失。这可以多种不同的方式发生，包括碎裂成较小片块且最终变为细而大的微粒，或替代地由外而内地侵蚀，直到剂型消失为止。
术语“口服剂型”、“口腔粘膜剂型”和“经口腔粘膜剂型(oral transmucosaldosage form)”可在本文中互换地使用并且是指用于实践本公开的剂型，其包括如本文所描述的药物制剂。口服剂型通常为舌下或颊面剂型，但在一些情况下可采用其他经口腔粘膜的途径。本公开依赖于此类口服剂型以提供药物跨越口腔粘膜的持续递送；通过控制制剂设计，可达成药物的立即释放、中间释放和持续释放，如下文所描述。剂型包含活性成分(右美托咪啶和/或拉特皮定)和一种或多种提供对患者的口腔粘膜的粘着性的粘膜粘附剂，以及本文更详细地描述的其他载体和赋形剂。
术语“口服崩解片剂”(ODT)是指由被设计成不需咀嚼或使用液体吞咽就能在口腔中崩解的片剂构成的口服剂型。口服崩解片剂可具有由美国食品与药物管理局(U.S.Food&Drug Administration)在Guidance for Industry:Orally Disintegrating Tablets(Dept.of Health and Human Services,U.S.FDA Center for Drug Evaluation andResearch,2008年12月)中阐述的特性。可使用各种体外测试方法，例如USP<701>崩解测试来测量本公开的固体药物组合物的崩解速率。如美国药典的前述章节中所解释，USP崩解测试通过将待测试的剂型放置于篮式架总成中，在35℃与39℃之间的温度下将总成浸没于指定流体中持续给定时间段，并且以每分钟约30次循环的频率升高和降低浸没流体中的篮，通过约5.5cm的距离来进行。在指定时间处目视检查剂型的完全崩解，这在USP 24-NF 19的第701章中定义为测试设备的篮状架中剩余的剂型的任何残留物是“没有可感觉的坚硬核心的软块”的状态。因此，应了解，本公开剂型对于口腔中的崩解来说是最佳的，而不需饮用额外的水。吸收可通过口腔粘膜进行。
本文中的术语“膜”包括呈任何形状，包括矩形、正方形或其他期望形状的薄膜、薄片和粉片。膜可具有任何期望的厚度和大小，使得其可方便地放置于患者的舌下。例如，膜可为厚度为约20微米至约200微米的相对薄的膜，或可为厚度为约20微米至约1000微米的略厚的膜。在实施方案中，膜可能甚至更厚，例如厚度大于约30毫米。
术语“粘膜粘附”在本文中用于指粘附到粘膜，诸如口腔中的粘膜。可以“粘膜粘附强度”或“粘膜粘附峰力(mucoadhesive peak force)”度量粘膜粘附。
术语“粘膜粘附剂”是粘附到体内粘膜组织表面的材料。这种粘附将剂型粘着地定位到粘膜上，并且需要施加力来将粘膜粘附材料与粘膜分离。
如本文所用，“治疗性”可视情况而定意指治疗和/或预防。
如本文所用，术语“激越”意指特征为易怒、情感爆发、思维受损或过度运动和语言活动的症状的病症，所述症状可能由于诸如前额叶的特定脑区域的功能障碍或由于诸如去甲肾上腺素能系统的神经递质系统的功能障碍而发生。在实施方案中，激越可能由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在本公开中，激越受试者也可能会表现出攻击性。激越可为急性或慢性的。激越可为重度的。
术语“急性激越”意指快速发生的激越并且在发作时是重度和突发的。急性激越可能与例如神经退行性病症和神经精神病症相关联，但它可能尤其存在于神经精神疾患中。如果一直不予治疗，则急性激越可能会导致慢性激越。
术语“慢性激越”意指在长时间段内产生的激越，并且严重程度不如急性激越。慢性激越可能与例如神经退行性病症和神经精神病症相关联，但它可能尤其存在于神经退行性病症中。
术语“无显著镇静”或“在不诱导显著镇静的情况下”等意指患者经历拉姆齐镇静量表(Ramsay Sedation Scale)上不超过级别3的镇静级别。级别3意指镇静但对命令有所反应。在实施方案中，可给予右美托咪啶以达成里奇蒙激越镇静量表(Richmond AgitationSedation Scale；RASS)上的-1(“轻度镇静”)。
术语“神经退行性病症”包括但不限于阿尔茨海默病、额颞型痴呆(或匹克病(Pick's disease))、痴呆(例如，路易体痴呆、血管性痴呆)、创伤后应激障碍(PTSD)、帕金森病、血管性认知障碍、亨廷顿病、多发性硬化症、库贾氏病、多发性系统萎缩症、进行性核上性麻痹。
术语“神经精神病症”包括但不限于精神分裂症、双相性疾病(bipolar illness)(躁郁症、双相躁狂)、抑郁症、谵妄。
术语“日落综合征”是指患有某一形式的痴呆的患者的混乱、激越和/或不安大体上有所增加的深夜昼夜节律综合征(late-day circadian syndrome)。一些受日落综合征影响的受试者可能患有超过一种疾病或病症。例如，患有日落综合征的患者可能患有痴呆、阿尔茨海默病或两者。约20％至45％的阿兹海默病型患者会经历某种日落症混乱。日落综合征还指在傍晚、晚上或在太阳落下时混乱和/或激越恶化。
术语“行为和心理症状”是指激越/攻击、妄想和/或幻觉、异常运动行为、异常发声、焦虑、欣快症/情感高涨、易怒、抑郁症/烦躁不安、情感淡漠、抑制解除、睡眠和夜间行为变化，以及食欲和饮食变化。
术语“冷冻干燥”或“冻干”是指用于通过冷冻含有物质的流体制剂并在真空下基本上去除冷冻液体来产生物质的稳定制剂的过程。术语“冻干”是指冷冻干燥组合物的常规的本领域公认的程序。“冻干”和“冷冻干燥”在本文中用作同义词。
术语“药学上可接受的载体”是指用作载体的药理学惰性物质。如本文所用，习惯用语“载体”和“赋形剂”可互换地使用，除非其他方面明确打算具有不同的含义。
如本文所用的术语“单位剂型”是指适合用作单位剂量的物理离散单位，每个单位含有计算来联合所需药物载体产生期望的治疗效果的预定量的活性成分。
然而，应当理解，本公开的组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。
在本公开的含义中，术语“联合施用”或“同时施用”用于指以单独制剂或以组合制剂，即以单一剂型同时施用右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定或其药学上可接受的盐。
术语“依次施用”是指以两个或更多个单独的剂型一个接一个地(即，不同时)施用拉特皮定和右美托咪啶。如果依次施用所公开的药物物质，则通常在开始施用第一药物物质之后一小时或更短时间(一般为30分钟或更短时间)开始施用最后一种药物物质。
如本文所用，“纳米化(nanonization)”意指将粒子减小到在使得平均粒度小于1000纳米大小，优选地小于100纳米大小的范围内的过程。
短语“喷雾干燥”是指在喷雾干燥设备中将液体混合物分解成小液滴(雾化)并从混合物快速去除溶剂所涉及的过程，其中存在用于从液滴蒸发溶剂的强驱动力。常规而广泛地使用短语喷雾干燥。喷雾干燥过程和喷雾干燥设备大体上描述于Perry,Robert H.和Don W.Green(编著),Perry's Chemical Engineers'Handbook,New York:McGraw-Hill,2007(第8版)中。
术语“升华”是指从固态直接变为气态的物理相变。更具体地说，升华是物质从固体变成气体而不经历液相的过程。可通过冷冻干燥过程获得溶液的升华。
如本文所用，术语“造粒”是指将粉末粒子聚结成含有活性剂的较大聚结物(即，颗粒)的过程。术语“造粒”包括干式和湿式造粒技术。术语“湿式造粒”是指包括以下步骤的任何过程：将包含液体的水(优选地水)添加到粉末起始材料中，优选地捏合；以及干燥以得到固体剂型。术语“干式造粒”是指包括通常通过重压或利用辊压机压实粉末，以及优选地碾磨压实的粉末以获得颗粒的任何过程。干式造粒不采用液体。如本文所公开的一种或多种压实颗粒优选地通过干式造粒来制备。
“直接压缩”是指涉及将成分共混，然后压缩成片剂的过程。
Ⅰ.活性剂
右美托咪啶具有IUPAC名称(+)4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作为单盐酸盐，它主要用作在重症监护环境中治疗期间用于患者的镇静或在外科手术和其他程序之前和/或期间镇静患者的药品。此类药品目前以注册商品名出售。
本文中可使用的右美托咪啶的药学上可接受的盐通常包括已由或可能由US FDA或其他适当的国外或国内机构批准用于向人类施用的任何合适的盐。合适的药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机酸，诸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、氢硫酸和氢碘酸的盐。其他实例包括衍生自无毒有机酸，包括乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸的盐，或这些酸盐的组合。示例性盐包括盐酸右美托咪啶、氢溴酸右美托咪啶、硫酸右美托咪啶、磺酸右美托咪啶、磷酸右美托咪啶、硝酸右美托咪啶、甲酸右美托咪啶、柠檬酸右美托咪啶、酒石酸右美托咪啶、苹果酸右美托咪啶、苯甲酸右美托咪啶、水杨酸右美托咪啶、抗坏血酸右美托咪啶等。在实施方案中，可包括右美托咪啶或其药学上可接受的盐的氘化形式。
拉特皮定(也称为迪美本)具有2,8-二甲基-5-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的IUPAC名称，并且在本文中应理解为包括任何药学上可接受的形式。“药学上可接受的形式”意指任何药学上可接受的形式，包括溶剂合物、水合物、同晶型体、多晶型物、共结晶体、假晶型体(pseudomorphs)、中性形式、酸加成盐形式和前药。它可以药学上可接受的酸的盐形式以及以季铵化的衍生物形式存在。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和/或有机碱制备。
拉特皮定的药学上可接受的酸加成盐以常规方式，通过用例如药学上可接受的酸的一种或两种化学等效物处理游离碱的溶液或悬浮液来制备。合适的酸的例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢氯酸、二氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(诸如甲磺酸、苯磺酸)和相关酸。在实施方案中，拉特皮定作为游离碱存在。在实施方案中，拉特皮定作为拉特皮定二盐酸盐存在。在实施方案中，拉特皮定作为盐酸拉特皮定存在。拉特皮定作为拉特皮定二盐酸盐二水合物存在。在实施方案中，拉特皮定作为拉特皮定二盐酸盐水合物存在。
II.剂量
在实施方案中，所施用的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂量可适宜地在约0.5微克至约300微克之间的范围内。合适的剂量的实例包括：约0.5微克至约280微克、约1微克至约270微克、约1微克至约260微克、约1微克至约250微克、约1微克至约240微克、约1微克至约230微克、约1微克至约220微克、约1微克至约210微克、约1微克至约200微克、约1微克至约190微克、约1微克至约180微克、约1微克至约170微克、约1微克至约160微克、约1微克至约150微克、约1微克至约140微克、约1微克至约130微克、约1微克至约120微克、约1微克至约110微克、约1微克至约100微克、约3微克至约90微克、约3微克至约80微克、约3微克至70微克、约3微克至约60微克、约3微克至50微克、约3微克至约40微克、约3微克至约35微克、约5微克至约35微克、约10微克至约50微克、约10微克至约40微克、约10微克至约35微克或约15微克至35微克。剂量可一天施用一次或多次，例如每天两次、三次、四次、五次或六次。
在实施方案中，右美托咪啶或其药学上可接受的盐的每单位剂量为约10微克、约15微克、约20微克、约25微克、约30微克、约35微克、约40微克、约45微克、约50微克、约55微克、约60微克、约65微克、约70微克、约75微克、约80微克、约85微克、约90微克、约95微克、约100微克、约105微克、约110微克、约115微克、约120微克、约125微克、约130微克、约135微克、约140微克、约145微克、约150微克、约155微克、约160微克、约165微克、约170微克、约175微克、约180微克、约185微克、约190微克、约195微克、约200微克、约205微克、约210微克、约215微克、约220微克、约225微克、约230微克、约235微克、约240微克、约245微克、约250微克、约255微克、约260微克、约265微克、约270微克、约275微克、约280微克、约285微克、约290微克、约295微克或约300微克(包括其间所有值和范围)。
每个单位可每天向受试者施用一次或多次，例如每天1、2、3、4、5或6次。在实施方案中，每个单位可以适当的给药间隔(例如，在各剂量之间为约1小时)施用，或可并行施用。
有效总日剂量可例如包括一个或多个单位剂量，至多为约1mg右美托咪啶或其药学上可接受的盐的总日剂量。在实施方案中，右美托咪啶或其药学上可接受的盐的总日剂量为约0.5微克至约500微克，例如总日剂量为约20微克、约25微克、约30微克、约35微克、约40微克、约45微克、约50微克、约55微克、约60微克、约65微克、约70微克、约75微克、约80微克、约85微克、约90微克、约95微克、约100微克、约110微克、约120微克、约130微克、约140微克、约150微克、约160微克、约170微克、约180微克、约190微克、约200微克、约210微克、约220微克、约230微克、约240微克、约250微克、约260微克、约270微克、约280微克、约290微克、约300微克、约310微克、约320微克、约330微克、约340微克、约350微克、约360微克、约370微克、约380微克、约390微克、约400微克、约410微克、约420微克、约430微克、约440微克、约450微克、约460微克、约470微克、约480微克、约490微克或约500微克(包括其间所有范围和值)。
在实施方案中，所施用的拉特皮定或其药学上可接受的盐的日剂量可适宜地在约0.5mg至约100mg之间的范围内。合适的剂量的实例包括：约0.5mg至约450mg、约0.5mg至约400mg、约0.5mg至约350mg、约0.5mg至约300mg、约0.5mg至约250mg、约0.5mg至约200mg、约0.5mg至约150mg、约0.5mg至约100mg、约1mg至约500mg、约1mg至约450mg、约1mg至约400mg、约1mg至约350mg、约1mg至约300mg、约1mg至约200mg、约1mg至约150mg、约1mg至约100mg、约2mg至约500mg、约2mg至约450mg、约2mg至约400mg、约2mg至约350mg、约2mg至约300mg、约2mg至约250mg、约2mg至约200mg、约2mg至约150mg、约2mg至约100mg、约3mg至约500mg、约3mg至约450mg、约3mg至约400mg、约3mg至约350mg、约3mg至约300mg、约3mg至约250mg、约3mg至约200mg、约3mg至约150mg、约3mg至约100mg、约4mg至约500mg、约4mg至约450mg、约4mg至约400mg、约4mg至约350mg、约4mg至约300mg、约4mg至约250mg、约4mg至约200mg、约4mg至约150mg、约4mg至约100mg、约5mg至约500mg、约5mg至约450mg、约5mg至约400mg、约5mg至约350mg、约5mg至约300mg、约5mg至约250mg、约5mg至约200mg、约5mg至约150mg、约5mg至约100mg、约5mg至约90mg、约5mg至约80mg、约5mg至约70mg、约5mg至约60mg、约5mg至约50mg、约5mg至约40mg、约5mg至约30mg、约5mg至约20mg或约5mg至约10mg。在实施方案中，所施用的拉特皮定或其药学上可接受的盐的日剂量可适宜地在约5mg至约60mg的范围内，例如约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg或约60mg(包括其间所有值和范围)。
在实施方案中，拉特皮定的每单位剂量为约100mg、约95mg、约90mg、约85mg、约80mg、约75mg、约70mg、约65mg、约60mg、约55mg、约50mg、约45mg、约40mg、约35mg、约30mg、约25mg、约20mg、约15mg、约10mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg、约0.5mg或约0.1mg(包括其间所有范围和值)。
向特定患者施用的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)以及拉特皮定或其药学上可接受的盐(例如，二盐酸盐)的示例性剂量将取决于疾患的类型和程度、特定患者的整体健康状态、所施用的右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐的特定形式以及用于治疗患者的特定制剂。
III.剂型
在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含拉特皮定或其药学上可接受的盐、一种或多种粘膜粘附剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在实施方案中，本文描述的剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内，例如在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟、约5秒至约5分钟、约5秒至约1分钟、约5秒至约30秒、约5秒至约10秒、约30秒至约10分钟、约30秒至约5分钟、约30秒至约1分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约5分钟、约1分钟至约2分钟、约2分钟至约10分钟、约2分钟至约5分钟、约2分钟至约3分钟、约3分钟至约10分钟、约3分钟至约5分钟、约4分钟至约10分钟、约4分钟至约5分钟、约5分钟至约10分钟、约5分钟至约7分钟或约7分钟至约10分钟内崩解。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时在少于约1分钟，例如约5秒、约10秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约35秒、约40秒、约45秒、约50秒、约55秒或约60秒(包括其间所有范围和值)内崩解。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时在1分钟内不崩解。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时在超过1分钟，例如约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟或约10分钟内崩解。因此，当通过<701>崩解测试方法(参见行业指南，其以引用的方式并入本文)测试时，根据本公开的一个实施方案产生的剂型符合在约5秒至约10分钟内崩解的崩解时间标准。
在实施方案中，至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的在包含本公开的制剂的剂型中的药物经由口腔粘膜吸收。
在实施方案中，本公开的剂型具有足够的机械强度以抵抗在包装于泡罩和瓶子中、储存以及运输用于商业配送和最终用途期间的磨损/碎裂。
在实施方案中，本文描述的剂型有效地治疗激越受试者的激越。例如，如通过PEC、CGI-I和/或ACES所衡量，本文描述的剂型有效地治疗受试者的激越。在实施方案中，剂型有效地治疗受试者的激越，而不会另外诱导显著镇静。在实施方案中，受试者在不经历临床上显著的心血管效应的情况下受到治疗。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，本文描述的剂型有效地减少去甲肾上腺素能过度激发。
在实施方案中，本文描述的剂型有效地治疗受试者的抑郁症。例如，如通过HAM-D量表或MADRS量表所衡量，本文描述的剂型有效地治疗受试者的抑郁症。在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)、一种或多种粘膜粘附剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体以治疗激越。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时在少于约1分钟内崩解。例如，剂型可在约5秒、约10秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约35秒、约40秒、约45秒、约50秒、约55秒或约60秒(包括其间所有范围和值)内崩解。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时崩解超过约1分钟。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟，例如约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟或约10分钟内崩解。在实施方案中，剂型有效地治疗受试者的激越。在实施方案中，剂型有效地治疗受试者的激越，而不会另外诱导显著镇静。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，本文描述的剂型有效地治疗受试者的抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定或其药学上可接受的盐、一种或多种粘膜粘附剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体以治疗激越。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时在少于约1分钟内崩解。例如，剂型可在与口腔粘膜接触时在约5秒、约10秒、约15秒、约20秒、约25秒、约30秒、约35秒、约40秒、约45秒、约50秒、约55秒或约60秒内崩解。在实施方案中，剂型在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。例如，剂型可在约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟或约10分钟内崩解。在实施方案中，剂型有效地治疗受试者的激越。在实施方案中，剂型有效地治疗受试者的激越，而不会另外诱导显著镇静。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，本文描述的剂型有效地治疗受试者的抑郁症。
在实施方案中，本公开提供包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐的第一口腔粘膜剂型以及包含拉特皮定或其药学上可接受的盐的第二口腔粘膜剂型，以用于并行或依次地联合施用来治疗激越。
在实施方案中，剂型被施用来治疗与神经退行性病症、神经精神病症和酒精戒断或物质滥用戒断(包括类鸦片戒断)相关联的激越。在实施方案中，剂型被施用来治疗与OPD/IPD程序(例如，MRI、CT或CAT扫描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活检、拔牙或其他牙科程序)相关联的激越。
在实施方案中，本公开提供包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐的第一口腔粘膜剂型以及包含拉特皮定或其药学上可接受的盐的第二口腔粘膜剂型，以用于并行或依次地联合施用来治疗受试者的抑郁症。
在实施方案中，本公开的口腔粘膜(例如，舌下或颊面)剂型是可根据本领域中标准的方法进行配制的片剂、胶囊、盘片(disc)、贴片或膜、药囊、粉片、粉末、微型片剂、丸粒、糊剂、凝胶、软膏、乳膏、滴剂、液体(溶液、悬浮液或乳液)、喷雾剂、微球体或纳米球。
在实施方案中，剂型是口腔粘膜粉片。在实施方案中，粉片是冻干的。在实施方案中，粉片在与口腔粘膜接触时在少于约1分钟内崩解。在实施方案中，粉片在与口腔粘膜接触时在超过约1分钟内崩解。在实施方案中，粉片包含赋形剂，诸如羟丙基纤维素、乳糖、甘露醇、甘氨酸等。
在实施方案中，剂型是口腔粘膜微型片剂。在实施方案中，微型片剂在与口腔粘膜接触时在少于约1分钟内崩解。在实施方案中，微型片剂在与口腔粘膜接触时在超过约1分钟内崩解。在实施方案中，微型片剂包含基于共处理的甘露醇的赋形剂。在实施方案中，微型片剂含有可直接压缩的赋形剂。在实施方案中，可压缩的赋形剂呈水合物形式，并且可选自有机化合物，诸如单水合右旋糖、麦芽糊精、单水合乳糖和糊精；以及无机化合物，包括二水合磷酸氢钙、二水合磷酸氢二钠、七水合磷酸氢二钠、十二水合磷酸氢二钠、单水合磷酸二氢钠和二水合磷酸二氢钠。在实施方案中，快速崩解片剂部分包含选自由以下各者组成的组的可压缩的赋形剂：异麦芽酮糖醇(isomalt)、单水合右旋糖、氢化淀粉水解物基质、麦芽糊精、单水合乳糖、糊精、甘露醇、乳糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、蔗糖和乳糖。
在实施方案中，口腔粘膜剂型呈片剂或盘片或填充粉末的形式。
在实施方案中，剂型是硬的或压缩的粉末状舌下或颊面片剂，所述舌下或颊面片剂具有达成感官上令人愉快的口感的低粗粒组分。在实施方案中，片剂(或其含有活性剂的粒子，所述粒子可被压缩来形成片剂)包含保护性外包衣，例如常规用于形成微粒和微胶囊的任何聚合物。在实施方案中，剂型是含有泡腾剂的舌下(或颊面)片剂。包含泡腾剂的舌下组合物公开于美国专利号6,200,604中，所述专利出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
在实施方案中，口腔粘膜片剂适宜地包含在基质内的活性成分。在实施方案中，基质由例如至少一种填料和/或润滑剂构成。填料包括例如乳糖或甘露醇，并且合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、二氧化硅和滑石。基质还可包括以下各者中的一者或多者：粘合剂(例如，聚维酮、糖或羧甲基纤维素)、崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羟基乙酸淀粉钠)、甜味剂(例如，三氯蔗糖)等。片剂可适宜地具有约2％或更小的脆碎度以及约15至约50牛顿的硬度。
在实施方案中，口腔粘膜剂型呈贴片或膜(例如，薄膜)的形式。贴片可具有粘附质量以防止贴片移动或吞咽贴片。包含右美托咪啶的合适的膜组合物公开于美国专利号10,792,246，所述专利出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
在实施方案中，口腔粘膜剂型呈糊剂、凝胶或软膏的形式。可调节糊剂、凝胶或软膏的粘度以允许保留在舌头下或在牙龈或面颊或上唇附近。
在实施方案中，口腔粘膜剂型呈液体形式(例如，作为溶液、悬浮液或乳液)，并且可例如作为喷雾剂或滴剂呈现。在本公开的特定实施方案中，拉特皮定和/或右美托咪啶或其药学上可接受的盐以液体形式，例如以经调味或未经调味的生理盐水溶液经口腔粘膜施用。液体剂型可适宜地作为滴剂或作为喷雾剂在舌头下或在牙龈或面颊或上唇附近施用。溶液包含活性成分以及稀释剂，诸如水、生理盐水(normal saline)、氯化钠溶液或任何其他合适的溶剂(诸如丙二醇、甘油、乙醇等)。溶液的稀释剂可尤其为生理盐水溶液或水。
用于口腔粘膜施用的本公开的喷雾剂型可包含一种或多种药学上可接受的液体(例如，以组合物的约30重量％至约99.99重量％的量存在)。此类液体可为用于右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐的溶剂、共溶剂或非溶剂。药学上可接受的液体的实例包括水、乙醇、二甲基亚砜、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、药学上可接受的油(例如，大豆、葵花、花生、胡椒薄荷等)等。选择药学上可接受的液体以溶解活性药物成分，产生其稳定均匀悬浮液或溶液，或形成悬浮液或溶液的任何组合。除了这些成分之外，喷雾制剂可包含一种或多种赋形剂，诸如粘度调节材料(例如，聚合物、糖、糖醇、胶、粘土、二氧化硅等)，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；防腐剂(例如，乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯)；调味剂(例如，薄荷油)、甜味剂(例如，糖，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、果糖等)、人造甜味剂(例如，糖精、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖)或糖醇(例如，甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇糖浆)；缓冲剂和pH调节剂(例如，氢氧化钠、柠檬酸盐和柠檬酸)；着色剂；芳香剂、螯合剂(例如，EDTA)；UV吸收剂和消泡剂(例如，低分子量醇、二甲聚硅氧烷)。除了适合于舌下或颊面施用的前述成分中的一者或多者之外，喷雾剂还可包含一种或多种赋形剂，诸如粘度调节材料(例如，水溶性或水可膨胀聚合物，诸如卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)。
可通过根据标准良好制造规范混合适当量的前述成分来制备喷雾剂。此类赋形剂可被包含在制剂中以改进患者或受试者接受性或味道、提高生物利用率、增加保质期、降低制造和包装成本、符合政府监管机构的要求以及达成其他目的。每种成分的相对量不应干扰所得制剂的期望的药理学和药代动力学性质。
在一个实施方案中，可通过经舌下或经颊面施用来自喷雾泵的1到2次致动来治疗患者。喷雾递送的优势是能够通过根据单次致动所需的1或2个剂量容易地滴定患者。
泵作用喷雾的特征在于需要施加用于致动的外部压力，例如外部手动、机械或电引发的压力。这与加压系统，例如推进器驱动的气溶胶喷雾形成对比，在加压系统中，致动通常通过压力的受控释放，例如通过阀的受控开启来达成。
本公开的非固体剂型可适宜地通过在舌头下或在牙龈或面颊或上唇附近喷涂、滴注、涂抹或喷射组合物来施用。
在实施方案中，通过冻干(或冷冻干燥)制备口腔粘膜片剂剂型。包含活性剂的悬浮液可用适当的赋形剂制备，并且活性剂(拉特皮定/右美托咪啶)悬浮液可被分配到泡罩包装中并且进行冷冻干燥。可用于拉特皮定和/或右美托咪啶口服崩解片剂(ODT)的示例性冷冻干燥制剂平台是(Catalent,Somerset,NJ,USA)制剂。特别地，将赋形剂共混并且将活性剂单独碾磨到一定大小，然后与赋形剂混合。溶液/悬浮液之后通过闪冻和冷冻干燥来冻干。这种水性溶液/悬浮液在整个给药过程中必须是化学和形态稳定的。可使用明胶以为剂型给出足够强度以防止从包装去除期间碎裂，但一旦放置于口腔中，则明胶允许剂型立即崩解。可使用其他替代物，诸如鱼明胶和改性淀粉。在处理期间，所给予的溶液/悬浮液优选地通过穿过气态介质来冷冻。这用于快速固定溶液/悬浮液，从而提高制造效率。口腔粘膜剂型的实例包括以下各者中所公开的口服崩解片剂：美国专利号6,509,040、美国专利号7,972,621、美国专利号1,054,8839、美国专利号9,775,819、美国专利号5,188,825、美国专利号5,631,023、美国专利号6,297,240、美国专利号6,413,549、美国专利号5,976,577、美国专利号6,156,339、美国专利号5,827,541、美国专利号5,729,958、美国专利号6,726,928、美国专利号9,192,580、美国专利号6,709,669、美国申请公布号20200138721、美国申请公布号20190276707、美国申请公布号20190314274、美国申请公布号20040156894、PCT公布号1999038496、PCT公布号2000044351和美国申请公布号20090226522以及相关专利/专利公布，它们出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
可无限制地使用制备诸如ODT的口腔粘膜剂型的其他方法，并且其通用方法的详细描述已公开于例如以下各者中：美国专利号5,837,287；美国专利号6,149,938；美国专利号6,212,791；美国专利号6,284,270；美国专利号6,316,029；美国专利号6,465,010；美国专利号6,471,992；美国专利号6,471,992；美国专利号6,814,978；美国专利号6,908,626；美国专利号6,908,626；美国专利号6,982,251；美国专利号7,282,217；美国专利号7,425,341；美国专利号7,939,105；美国专利号7,993.674；美国专利号8,048,449；美国专利号8,127,516；美国专利号8,158,152；美国专利号8,221,480；美国专利号8,256,233；美国专利号8,313,768；美国专利号5,039,540；美国专利号5,120,549；美国专利号5,330,763；美国专利号4,760,093；美国专利号4,760,094；以及美国专利号4,767,789，所述专利出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
可用于制备本公开的口腔粘膜剂型的不同技术包括但不限于Flash Dose、Orasolv、durasolv、wowtab技术、Flash Tab技术、Oraquick技术、Quick-Dis技术、纳米晶体技术(Nanocrystal Technology)、Shearform技术、Ceform技术、Pharmaburst技术、Frosta技术、Ziplet技术、湿度处理、烧结、Lyoc技术、Quicksolv技术、纳米晶体技术、Pharmafreeze、AdvaTab技术、棉花糖技术(cotton-candy technology)等。
在实施方案中，本公开的口腔粘膜剂型(例如，舌下或颊面或齿龈片剂)可通过升华、纳米化、喷雾干燥、造粒(包括湿式造粒、干式造粒)或直接压缩等制备。美国专利号5,178,878、6,269,615和6,221,392公开通过直接压缩并包装于专门设计的穹状泡罩包装中使用机器人控制的集成式片剂-包装系统来制造易碎的口服崩解片剂；所述专利出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
在实施方案中，如本文所用的口腔粘膜片剂剂型可通过包括将活性剂(拉特皮定和/或右美托咪啶)与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合、润滑共混物以及直接压缩成片剂的直接压缩来制备。
在实施方案中，提供一种通过干式造粒制备口腔粘膜片剂剂型的工艺，所述工艺包括以下步骤：
(i)制备含有活性剂(拉特皮定和/或右美托咪啶)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物；
(ii)压实步骤(i)中获得的混合物以形成颗粒，
(iii)任选地将步骤(ii)中获得的颗粒与其余赋形剂混合，以及
(iv)使颗粒经受压缩以获得片剂。
在实施方案中，步骤(ii)中的压实通过辊压或重压技术来进行。
在实施方案中，提供一种通过湿式造粒制备口腔粘膜片剂剂型的工艺，所述工艺包括以下步骤：
(i)制备含有活性剂(拉特皮定和/或右美托咪啶)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物；
(ii)用合适的造粒液体使步骤(i)中获得的混合物粒化以形成湿式颗粒，
(iii)干燥步骤(ii)中获得的湿式颗粒，
(iv)任选地将步骤(iii)中获得的干燥颗粒与一种或多种赋形剂混合，以及
(v)使步骤(iii)中获得的颗粒或步骤(iv)中获得的混合物经受压缩以获得片剂。
在实施方案中，步骤(i)的混合物用任何合适的溶剂粒化，所述溶剂包括但不限于水、诸如乙醇或异丙醇的醇，或其混合物。
可向哺乳动物(包括人类)，以及有需要的非哺乳动物(例如，大鼠、猫和狗)施用本公开的剂型。
在实施方案中，拉特皮定或其药学上可接受的盐以及右美托咪啶或其药学上可接受的盐被配制为舌下片剂或颊面片剂。
在实施方案中，剂型包含粘膜粘附剂以使一种或多种活性剂粘附到口腔粘膜。粘膜粘附剂可具有与水接触时溶胀和膨胀的性质，从而使片剂在被唾液润湿时崩解。在实施方案中，剂型包含量为约0.5％至约30％w/w的一种或多种粘膜粘附剂。例如，一种或多种粘膜粘附剂以范围为约0.5％w/w至约30％w/w、约0.5％w/w至约25％w/w、约0.5％w/w至约20％w/w、约0.5％w/w至约10％w/w、约0.5％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约30％w/w、约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w、约3％w/w至约30％w/w、约3％w/w至约20％w/w、约3％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约5％w/w至约30％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约10％w/w至约30％w/w、约10％w/w至约20％w/w、约10％w/w至约15％w/w、约15％w/w至约30％w/w、约15％w/w至约20％w/w、约20％w/w至约30％w/w、约20％w/w至约25％w/w或约25％w/w至约30％w/w的量存在。在实施方案中，粘膜粘附剂以约1％w/w至约5％w/w的量存在。在实施方案中，粘膜粘附剂以约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w、约21％w/w、约22％w/w、约23％w/w、约24％w/w、约25％w/w、约26％w/w、约27％w/w、约28％w/w、约29％w/w或约30％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，粘膜粘附剂型的粘膜粘附强度为至少约50达因/平方厘米，例如约50达因/平方厘米、约75达因/平方厘米、约100达因/平方厘米、约150达因/平方厘米、约200达因/平方厘米、约250达因/平方厘米、约300达因/平方厘米、约350达因/平方厘米、约400达因/平方厘米、约450达因/平方厘米、约500达因/平方厘米、约550达因/平方厘米、约600达因/平方厘米、约650达因/平方厘米、约700达因/平方厘米、约750达因/平方厘米、约800达因/平方厘米、约850达因/平方厘米、约900达因/平方厘米、约950达因/平方厘米或约1000达因/平方厘米(包括其间所有范围和值)。在实施方案中，粘膜粘附剂型的粘膜粘附强度大于约1000达因/平方厘米。在实施方案中，剂型的粘膜粘附峰力大于约50g、约100g、约200g、约300g、约400g、约500g、约600g、约700g、约800g、约900g、约1000g、约1100g、约1200g、约1300g、约1400g或约1500g。在实施方案中，剂型的粘膜粘附峰力为约50g、约100g、约200g、约300g、约400g、约500g、约600g、约700g、约800g、约900g、约1000g、约1100g、约1200g、约1300g、约1400g或约1500g(包括其间所有范围和值)。
在实施方案中，如本公开所用的合适的粘膜粘附剂包括但不限于聚丙烯酸聚合物(诸如卡波姆(例如，具有低粘度)、聚卡波非(polycarbophil)等)、甲基丙烯酸聚合物、纤维素衍生物，诸如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC-诸如MW<150K道尔顿的较低粘度等级)、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC-诸如具有较低粘度，如K100L或4000cps或更小的等级)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硫醇化羧甲基纤维素；多醣(诸如壳聚糖、果胶等)；黄原胶、刺梧桐胶(karaya gum)、黄芪胶；丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、聚氧化乙烯(PEO)、微晶纤维素(Avicel)、交联羧甲基纤维素、泊洛沙姆(即，非离子性三嵌段共聚物，其由通过聚氧乙烯的两条亲水链侧接的聚氧丙烯的中心疏水链构成；例如，泊洛沙姆407)以及其混合物。
在实施方案中，包含在口腔粘膜剂型中的赋形剂或载体选自由以下各者组成的组：崩解剂、填料/稀释剂(基质形成剂)、粘合剂、助流剂、润滑剂、增塑剂、pH调节剂、着色剂、调味剂、掩味剂(taste masking agent)、粘度增强剂、甜味剂以及其组合。容易溶解于唾液中的载体是优选的。
在实施方案中，如本公开所用的合适的崩解剂的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉、天然淀粉、羧甲基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、糊精和其他改性淀粉(其羟基已被酯化的淀粉、羟丙基磷酸双淀粉(hydroxypropyl di-starch phosphate)、酶改性淀粉、预胶化磷酸双淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、预胶化乙酰化磷酸双淀粉和预胶化纯化淀粉)；羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(或交联羧甲基纤维素钠)、微晶纤维素、纤维素胶以及其混合物。在实施方案中，存在于剂型中的崩解剂的量的范围可为约1％w/w至约5％w/w。例如，存在于剂型中的崩解剂的量的范围可为约1％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约4％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w、约2％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约3％w/w至约4％w/w或约4％w/w至约5％w/w。在实施方案中，崩解剂以约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w或约5％w/w的量存在。在实施方案中，崩解剂以约1％w/w的量存在。在实施方案中，崩解剂以约2％w/w的量存在。在实施方案中，崩解剂以约3％w/w的量存在。在实施方案中，崩解剂以约4％w/w的量存在。在实施方案中，崩解剂以约5％w/w的量存在。
在实施方案中，合适的稀释剂/填料(也称为基质形成剂)的实例包括但不限于衍生自动物或植物蛋白的材料，诸如哺乳动物明胶、非哺乳动物明胶、鱼明胶(例如，明胶的超过50％、超过60％或超过70％的分子量分布大于30,000道尔顿的高分子量明胶)；标准分子量明胶，其中明胶的超过实质50％，优选地超过60％以及最优选地超过70％的分子量分布低于30,000道尔顿并且可形成组合，在所述组合中，高分子量明胶与标准分子量明胶的比率(HMW:SMW)的范围基本上为1:1至1:9)、糊精和大豆、小麦和洋车前子蛋白；胶，诸如阿拉伯胶、瓜尔豆胶、琼脂和黄原胶；多醣；海藻酸盐；羧基甲基纤维素；角叉菜胶；聚葡萄糖；果胶；诸如聚乙烯吡咯烷酮的合成聚合物；以及多肽/蛋白质或多醣复合物，诸如明胶-阿拉伯胶复合物、淀粉、甘露醇、磷酸二钙、硫酸钾、微晶纤维素、右旋糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；诸如环糊精的环状糖；无机盐，诸如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有2至12个碳原子的氨基酸，诸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸以及其混合物。在实施方案中，稀释剂/填料(或基质形成剂)以剂型的约1％至约50％w/w的范围存在。例如，存在于剂型中的稀释剂/填料的量的范围可为约1％w/w至约50％w/w、约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约5％w/w至约50％w/w、约5％w/w至约25％w/w、约5％w/w至约15％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约10％w/w至约50％w/w、约10％w/w至约40％w/w、约10％w/w至约30％w/w、约10％w/w至约20％w/w、约10％w/w至约15％w/w、约20％w/w至约50％w/w、约20％w/w至约40％w/w、约20％w/w至约30％w/w、约20％w/w至约25％w/w、约30％w/w至约50％w/w、约30％w/w至约40％w/w、约30％w/w至约35％w/w、约40％w/w至约50％w/w或约40％w/w至约45％w/w。在实施方案中，稀释剂/填料以约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w或约50％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的粘合剂的实例包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、聚氧化乙烯、聚乙二醇、阿拉伯胶、海藻酸、黄芪胶、蔗糖、瓜尔胶、膨润土、纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)及其盐；以及其混合物。在实施方案中，粘合剂以剂型的约0％至约20％w/w的范围存在。例如，存在于剂型中的粘合剂的量的范围可为约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约5％w/w至约15％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约10％w/w至约20％w/w或约10％w/w至约15％w/w。在实施方案中，粘合剂以约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w或约20％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的助流剂的实例选自包括以下各者的组：磷酸钙、硅酸钙、粉末状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、滑石、胶态二氧化硅、硅胶、沉淀二氧化硅以及其混合物。在实施方案中，助流剂以剂型的约0％至约5％w/w的范围存在。例如，存在于剂型中的助流剂的量的范围可为约0.1％w/w至约5％w/w、约0.1％w/w至约3％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约5％w/w、约0.5％w/w至约3％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约4％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w、约2％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约3％w/w至约4％w/w或约4％w/w至约5％w/w。在实施方案中，助流剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w或约5％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石、富马酸硬脂酸钠(sodium fumarate stearate)、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸铝、酒石酸钾钠、轻质硅酸酐(light silicic anhydride)、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、水合二氧化硅、氢化油、氢化菜籽油以及其混合物。在实施方案中，润滑剂以剂型的约0％至约3％w/w的范围存在。例如，存在于剂型中的润滑剂的量的范围可为约0.1％w/w至约3％w/w、约0.1％w/w至约2％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约3％w/w、约0.5％w/w至约2％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w或约2％w/w至约3％w/w。在实施方案中，润滑剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w或约3％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的增塑剂的实例包括但不限于聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、乙酰化单甘油酯、丙三醇、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯衍生物，如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯、聚山梨醇酯80以及丙二醇、1,2,3-丙三醇三乙酸酯、氢化淀粉水解物、玉米糖浆、蒸馏的乙酰化甘油单酯、蓖麻油或其衍生物、乙酸异丁酸蔗糖酯以及其混合物。在实施方案中，增塑剂以剂型的约0％至约10％w/w的范围存在。例如，存在于剂型中的增塑剂的量的范围可为约0.1％w/w至约10％w/w、约0.1％w/w至约5％w/w、约0.1％w/w至约3％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约10％w/w、约0.5％w/w至约5％w/w、约0.5％w/w至约3％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约4％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w、约2％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约3％w/w至约4％w/w、约4％w/w至约10％w/w、约4％w/w至约5％w/w或约5％w/w至约10％w/w。在实施方案中，增塑剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w或约10％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的pH调节剂的实例包括但不限于无机酸(例如，氢氯酸、硫酸、磷酸)、无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙)、有机酸(例如，柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、硼酸、依地酸、葡糖醛酸、戊二酸、苹果酸、甲酸、葡萄糖酸、抗坏血酸或脂肪酸)和/或有机碱(例如，乙醇胺、三乙醇胺)或其混合物。在实施方案中，pH调节剂以剂型的约0％至约2％w/w的范围存在。例如，存在于剂型中的pH调节剂的量的范围可为约0.1％w/w至约2％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约2％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w或约1％w/w至约2％w/w。在实施方案中，pH调节剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w或约2％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的着色剂的实例包括但不限于食品、药物与化妆品(FD&C)染料(FD&C蓝、FD&C绿、FD&C红、FD&C黄、FD&C色淀(FD&C lake))、丽春红、靛蓝药物与化妆品(D&C)蓝、靛蓝胭脂红；氧化铁(例如，红色氧化铁、黄色、黑色)、喹啉黄、火焰红、亮红(胭脂红)、淡红(carmoisine)、日落黄以及其混合物。在实施方案中，所使用的着色剂的量的范围为剂型的约0％至约3％w/w。例如，存在于剂型中的着色剂的量的范围可为约0.1％w/w至约3％w/w、约0.1％w/w至约2％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约3％w/w、约0.5％w/w至约2％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w或约2％w/w至约3％w/w。在实施方案中，着色剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w或约3％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的调味剂的实例包括但不限于草莓、苹果、梨、桃子、李子、橙子、菠萝、杏子、柠檬、薄荷、黑醋栗(black currant)、香蕉、树莓、树莓香味、野生浆果、焦糖、薄荷、甘草、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄香料、调味油，诸如肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油，以及其混合物。在实施方案中，所使用的调味剂的量的范围为剂型的约0％至约3％w/w。例如，存在于剂型中的调味剂的量的范围可为约0.1％w/w至约3％w/w、约0.1％w/w至约2％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约3％w/w、约0.5％w/w至约2％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w或约2％w/w至约3％w/w。在实施方案中，调味剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w或约3％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的掩味剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、被吸附物或微胶囊化活性物质。在实施方案中，所使用的掩味剂的量的范围为剂型的约0％至约10％w/w。例如，存在于剂型中的掩味剂的量的范围可为约0.1％w/w至约10％w/w、约0.1％w/w至约5％w/w、约0.1％w/w至约3％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.5％w/w至约10％w/w、约0.5％w/w至约5％w/w、约0.5％w/w至约3％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约4％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约1％w/w至约2％w/w、约2％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约3％w/w至约4％w/w、约4％w/w至约10％w/w、约4％w/w至约5％w/w或约5％w/w至约10％w/w。在实施方案中，掩味剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w或约10％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的粘度增强剂包括但不限于聚合物、糖、糖醇、胶、粘土、二氧化硅等。在实施方案中，所使用的粘度增强剂的量的范围为剂型的约0％至约65％w/w。例如，存在于剂型中的粘度增强剂的量的范围可为约0.1％w/w至约65％w/w、约0.1％w/w至约50％w/w、约0.1％w/w至约20％w/w、约0.1％w/w至约10％w/w、约0.1％w/w至约5％w/w、约5％w/w至约65％w/w、约5％w/w至约50％w/w、约5％w/w至约25％w/w、约5％w/w至约15％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约10％w/w至约65％w/w、约10％w/w至约50％w/w、约10％w/w至约40％w/w、约10％w/w至约30％w/w、约10％w/w至约20％w/w、约10％w/w至约15％w/w、约20％w/w至约65％w/w、约20％w/w至约50％w/w、约20％w/w至约40％w/w、约20％w/w至约30％w/w、约20％w/w至约25％w/w、约30％w/w至约65％w/w、约30％w/w至约50％w/w、约30％w/w至约40％w/w、约30％w/w至约35％w/w、约40％w/w至约65％w/w、约40％w/w至约50％w/w、约40％w/w至约45％w/w、约50％w/w至约65％w/w、约50％w/w至约60％w/w或约50％w/w至约55％w/w。在实施方案中，粘度增强剂以约0％w/w、约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w或约65％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，合适的甜味剂的实例包括但不限于果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、阿斯巴甜、甜叶菊提取物、甘草、罗汉果苷、环己氨基磺酸钠、糖精、糖精钠、安赛蜜、右旋糖、三氯蔗糖、甘草酸单钠、甘草酸单铵、异麦芽酮糖醇、甘油、甘草酸二钾、索马甜(thaumatin)以及其混合物。在实施方案中，甜味剂的量的范围为剂型的约0.5％至约2％w/w。例如，存在于剂型中的甜味剂的量的范围可为约0.5％w/w至约2％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w或约1％w/w至约2％w/w。在实施方案中，甜味剂以约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w或约2％w/w(包括其间所有范围和值)的量存在。
在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。在实施方案中，剂型是冻干的(冷冻干燥的)。
在实施方案中，粘膜粘附剂是海藻酸钠。在实施方案中，粘膜粘附剂是卡波姆。
在实施方案中，提供一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面或齿龈)冻干片剂，所述冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)海藻酸钠；(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)硬脂酸镁；(vi)单水合乳糖；以及(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在超过约1分钟内崩解。
在实施方案中，提供一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面或齿龈)冻干片剂，所述冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)海藻酸钠；(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)二氧化硅；(vi)甘露醇；以及(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在超过约1分钟内崩解。
在实施方案中，提供一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面或齿龈)冻干片剂，所述冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)卡波姆；(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)硬脂酸镁；(vi)甘露醇；以及(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
在实施方案中，提供一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)卡波姆；(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)二氧化硅；(vi)单水合乳糖；以及(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
在实施方案中，粘膜粘附剂是黄原胶。
在实施方案中，提供一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)黄原胶；(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)硬脂酸镁；(vi)单水合乳糖；以及(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
在实施方案中，提供一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)黄原胶；(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)二氧化硅；(vi)甘露醇；以及(vii)任选地其他药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
在实施方案中，剂型是舌下片剂并且是椭圆形或卵形的。在实施方案中，剂型是颊面片剂并且是卵形的形状。在实施方案中，剂型是用于治疗激越。在实施方案中，剂型是用于减少去甲肾上腺素能过度激发。在实施方案中，剂型是用于治疗抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜片剂剂型，所述片剂剂型包含：
(i)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜片剂剂型，所述片剂剂型包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(iii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
在实施方案中，剂型是冻干的(冷冻干燥的)。
在实施方案中，剂型是用于治疗由去甲肾上腺素能过度激发所引起的激越。在实施方案中，治疗受试者的激越，而不会引起显著镇静。在实施方案中，剂型是用于治疗受试者的抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种口腔粘膜(舌下或颊面)冻干片剂，所述冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；(iii)海藻酸钠、黄原胶、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯；(iv)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(v)三氯蔗糖；(vi)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(vii)乳糖或甘露醇；以及(viii)任选地其他药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
在实施方案中，口腔粘膜片剂包含每单位约5微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及约0.1mg至约100mg的拉特皮定。在实施方案中，口腔粘膜片剂包含每单位约10微克至240微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，约30微克、约60微克、约90微克、约120微克、180微克、约210微克或约240微克，包括其间所有范围和值)以及约1mg至约50mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐(例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg，包括其间所有范围和值)。
在实施方案中，经舌下、经颊面或经齿龈施用片剂。在实施方案中，剂型经由单一剂型或经由多种剂型施用。
IV.方法和施用
在实施方案中，本公开提供治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以如本文所描述的剂型存在。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，施用(例如，每日)拉特皮定或其药学上可接受的盐，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月或至少一年。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸右美托咪啶)的组合。在实施方案中，治疗是有效的，伴有减少的副作用或没有副作用(例如，心脏或呼吸副作用)。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以如本文所描述的剂型存在。在实施方案中，治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐以如本文所描述的剂型存在。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐存在于如本文所描述的同一剂型或单独的剂型中。
在实施方案中，向受试者并行(同一剂型或单独的剂型)施用活性剂右美托咪啶和拉特皮定，持续特定时间段(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30天左右)，之后向受试者单一剂施用拉特皮定，持续特定时间段(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月左右)。
本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)的组合。在实施方案中，治疗是有效的，伴有减少的副作用或没有副作用(例如，心脏或呼吸副作用)。在实施方案中，组合的单次施用治疗激越并且维持镇静作用持续至少12小时。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以如本文所描述的剂型存在。在实施方案中，治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐以如本文所描述的剂型存在。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及右美托咪啶或其药学上可接受的盐存在于如本文所描述的同一剂型或单独的剂型中。
在实施方案中，激越可为急性激越、慢性激越或两者。
在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
在实施方案中，在不引起任何显著镇静的情况下治疗激越。
在实施方案中，激越与选自以下各者的神经精神病症相关联：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄、抑郁症或其他相关神经精神病症。
在实施方案中，激越与选自以下各者的神经退行性病症相关联：阿尔茨海默病、额颞型痴呆(或匹克病)、痴呆、路易体痴呆、创伤后应激障碍、帕金森病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿病、多发性硬化症、库贾氏病、多发性系统萎缩症、进行性核上性麻痹或其他相关神经退行性病症。
在实施方案中，激越与酒精戒断或包括类鸦片戒断的物质滥用戒断相关联。
本公开提供一种治疗受试者的慢性激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸右美托咪啶)的组合。在实施方案中，受试者患有痴呆。在实施方案中，痴呆包括阿尔茨海默病痴呆(AD)、额颞型痴呆(FTD)、血管性痴呆、路易体疾病(Lewy body disease；LBD)和唐氏痴呆(Down dementia)。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的慢性激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的慢性激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合的剂型。在实施方案中，受试者患有痴呆。在实施方案中，痴呆包括阿尔茨海默病痴呆(AD)、额颞型痴呆(FTD)、血管性痴呆、路易体疾病(LBD)和唐氏痴呆。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以如本文所描述的剂型存在。在实施方案中，治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐以如本文所描述的剂型存在。
在实施方案中，激越是重度的。在实施方案中，激越是轻度的。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性阿尔茨海默病。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性阿尔茨海默病。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性痴呆。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性痴呆。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性帕金森病。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性帕金森病。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性PTSD。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性PTSD。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性血管性认知障碍。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性血管性认知障碍。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性亨廷顿病。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性亨廷顿病。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性精神分裂症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性精神分裂症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性躁郁症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性躁郁症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性谵妄。
在实施方案中，本公开提供一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性谵妄。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用：
(i)约5微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸右美托咪啶)，以及
(ii)约0.1mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，在不另外诱导显著镇静的情况下治疗所述激越。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及右美托咪啶或其药学上可接受的盐存在于如本文所描述的同一剂型或单独的剂型中。
在实施方案中，本公开提供一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用：
(i)约5微克至约200微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸右美托咪啶)，以及
(ii)约5mg至约50mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，在不另外诱导显著镇静的情况下治疗所述激越。在实施方案中，所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及右美托咪啶或其药学上可接受的盐存在于如本文所描述的同一剂型或单独的剂型中。
在实施方案中，本公开提供一种减少去甲肾上腺素能过度激发的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种减少去甲肾上腺素能过度激发的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸右美托咪啶)。
在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定以单一剂型一起施用。在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定以单独的剂型联合施用。在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐作为单次剂量经由同时施用的单一单位剂型或多个单位剂型施用。在实施方案中，右美托咪啶或其盐以至多约0.5微克至约500微克的总日剂量的一或多个单位剂量施用。在实施方案中，拉特皮定或其盐以至多约1mg至约100mg的总日剂量的一个或多个单位剂量施用。
在实施方案中，本公开提供一种治疗方法，所述方法包括以提供激越的快速缓解的口腔粘膜剂型向受试者施用右美托咪啶或其药学上可接受的盐，然后继续用拉特皮定或其药学上可接受的盐治疗有效的时间段。
在实施方案中，本公开提供一种治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，行为和心理症状包括激越或攻击。
在实施方案中，本公开提供一种治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，行为和心理症状包括激越或攻击。
在实施方案中，本公开提供一种治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，行为和心理症状包括激越或攻击。
在实施方案中，本公开提供一种治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，行为和心理症状包括激越或攻击。
在实施方案中，本公开提供治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐在治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
在实施方案中，本公开提供治疗有效量的拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐在治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
在实施方案中，本公开提供治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐在治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
在实施方案中，本公开提供治疗有效量的拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐在治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。在实施方案中，拉特皮定以约1mg至约100mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约10mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约20mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约30mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约20mg的剂量一天两次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约20mg的剂量一天三次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约30mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约30mg的剂量一天两次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约60mg的总日剂量向受试者施用。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约1mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约5微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，如通过HAM-D-17抑郁症分量表所衡量，观察到抑郁症状的改善。
在实施方案中，受试者在开始治疗时具有≥18的HAM-D-17总评分。
在实施方案中，提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在HDRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶单独或与拉特皮定的组合或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，提供一种降低患有抑郁症的人类受试者在MADRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶单独或与拉特皮定的组合或其药学上可接受的盐。
HAM-D或HDRS用作用于评定抑郁症的症状的工具。工具是在患者的结构化或非结构化访谈之后由临床医师施用来确定其症状。通过对来自每个问题的单独评分求和来计算总评分。低于7的评分通常表示抑郁症的不存在或缓和。在7至17之间的评分表示轻度抑郁症。在18至24之间的评分表示中度抑郁症。25及以上的评分表示重度抑郁症。大多数抑郁症研究都考虑到了如果评分降低超过50％，则患者已对‘治疗’有所反应。‘缓和’通常应理解为低于7的评分。
蒙哥马利-艾森贝格抑郁症评级量表是十项诊断调查表，精神病学家使用所述调查表来衡量患有情绪障碍的患者的抑郁症发作的严重程度。较高的MADRS评分指示较严重的抑郁症，并且每个项目产生0至6的评分。总评分的范围为0至60。调查表包括关于以下症状的问题：1.明显悲伤，2.报告悲伤，3.内心紧张，4.睡眠减少，5.食欲下降，6.集中困难，7.乏力，8.没有感觉，9.悲观想法，10.自杀想法。
在实施方案中，包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定的单位剂型在同一时间或在短时间段(通常少于1小时，优选地0.5小时，更优选地0.25小时)内同时施用。
在实施方案中，包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定的单位剂型间隔约24小时内的任何时间段，例如彼此间隔约12小时、约11小时、约10小时、约9小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时或约1小时来依次施用。
在实施方案中，每日一次、每日两次、每日三次或一天四次、五次、六次，优选地每日一次、两次或三次地施用包含拉特皮定和右美托咪啶或其盐的组合。
在实施方案中，施用包含拉特皮定和右美托咪啶或其盐的组合，持续至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更长时间。
在实施方案中，抑郁症是中度或重度的。在实施方案中，抑郁症是重度抑郁症、躁郁症或混合型抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种协同组合，所述协同组合包括：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，以治疗有需要的受试者的抑郁症。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，拉特皮定以约1mg至约100mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约10mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约20mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约30mg的剂量一天一次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约10mg的剂量一天两次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约20mg的剂量一天两次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约30mg的剂量一天两次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约10mg的剂量一天三次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约20mg的剂量一天三次地施用。在实施方案中，拉特皮定以约30mg的剂量一天三次地施用。。在实施方案中，拉特皮定以约60mg的总日剂量向受试者施用。
在实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
本公开提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜(例如，经舌下、经颊面或经齿龈)施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，所述治疗是有效的，而不会引起显著镇静。
在实施方案中，所述治疗是有效的，而不会经历临床上显著的心血管效应。在实施方案中，使用PANSS量表来评定所述受试者的精神病的严重程度。
阳性与阴性综合征量表(PANSS)标准已广泛地用于临床试验中并且被视为用于评定抗精神病治疗功效的“最高准则(gold standard)”。为了使用PANSS评定患者，进行大致45分钟的临床访谈。基于访谈以及家族成员或初级护理医院工作者的报告，针对30种不同的症状对患者评级为1至7。通常单独给出对阳性项目、阴性项目和一般精神病理学的评分。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，本公开提供一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
在实施方案中，PANSS评分降低是相对于基线评分的至少约20％至约50％。在实施方案中，PANSS评分降低是相对于基线评分的约25％。在实施方案中，PANSS总评分降低是相对于基线评分的约30％。在实施方案中，PANSS总评分降低是相对于基线评分的约35％点。在实施方案中，PANSS总评分降低是相对于基线评分的约40％点。在实施方案中，PANSS总评分降低是相对于基线评分的约45％点。在实施方案中，PANSS总评分降低是相对于基线评分的约50％点。
在实施方案中，精神病是急性的。在实施方案中，精神病是慢性的。在实施方案中，受试者是激越的。在实施方案中，受试者是不激越的。
在实施方案中，精神病与选自由以下各者组成的组的神经精神病症相关联：精神分裂症、分裂情感性障碍、抑郁症、痴呆和躁郁症或另一相关神经精神病症。在实施方案中，精神病与神经退行性病症相关联。
在实施方案中，精神病与诸如物质滥用障碍(例如，酒精、类鸦片和其他物质戒断)的疾病状况相关联。
在实施方案中，精神病是急性的。在实施方案中，精神病是慢性的。在实施方案中，精神病是单次发作。在实施方案中，精神病是复发的或包括复发性发作。在实施方案中，急性精神病与急性精神病发作和/或混合发作相关联。在实施方案中，通过颊面途径施用右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，通过舌下途径施用右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以片剂或盘片的形式经舌下或经颊面施用。
只要需要即可施用本文所公开的组合以治疗激越。在实施方案中，一天至少一次(诸如每日一次或每日两次)施用所述组合，持续至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更长时间。只要需要即可施用本文所公开的组合以治疗抑郁症。
可每日一次、每日两次、每日三次或一天四次、五次、六次，优选地每日一次、两次或三次地施用单位剂量。日剂量取决于施用的频率，优选地一天一次或两次，或三次或五次。日剂量可分成两次、三次、四次、五次或六次。
在实施方案中，本公开提供一种组合，所述组合包括：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，
以治疗有需要的受试者的行为和心理症状。
在实施方案中，本公开提供一种协同组合，所述协同组合包括：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，
以治疗有需要的受试者的激越。
在实施方案中，治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪啶。
在实施方案中，治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐是拉特皮定盐酸盐或二盐酸盐。
在实施方案中，激越受试者在PEC量表中的基线评分为约14或更高。
在实施方案中，激越受试者在根据本文描述的方法施用本公开的剂型之后经历PEC评分降低。在实施方案中，患者在施用组合物的2小时内达成PEC评分相对于基线超过-2分的变化。例如，PEC评分降低相对于基线为约-1、约-2、约-3、约-4、约-5、约-6、约-7、约-8、约-9或约-10。在实施方案中，剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，右美托咪啶或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约500微克(例如，约30、约60、约80、约90、约120、约180或约240微克)的剂量存在。在实施方案中，剂型包含拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，拉特皮定或其药学上可接受的盐以约0.5mg至约100mg的剂量存在。在实施方案中，剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，在施用组合物之后，PEC评分降低持续约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。
在实施方案中，激越受试者在ACES评分中的基线评分为约3或更低。
在实施方案中，激越受试者在根据本文描述的方法施用本公开的剂型之后经历激越-平静评估量表(ACES)评分升高。在实施方案中，如通过激越-平静评估量表(ACES)所衡量，激越在施用组合物之后2小时降低至2(中度激越)、3(轻度激越)或4(正常行为)。例如，ACES评分升高到约3(轻度激越)或4(正常行为)。在实施方案中，剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，右美托咪啶或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约500微克(例如，约30、约60、约90、约120、约180或约240微克)的剂量存在。在实施方案中，剂型包含拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，拉特皮定或其药学上可接受的盐以约0.5mg至约500mg的剂量存在。在实施方案中，剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，在施用组合物之后，ACES评分升高持续约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。在实施方案中，治疗后的ACES评分优选地在3与7之间；例如，3、4、5、6或7。有利地，在施用拉特皮定(单独或优选地地，与右美托咪啶一起)之后不久获得升高的ACES评分；例如，可在施用组合物的约2小时内获得升高的ACES评分。例如，可在约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟或约120分钟内获得升高的ACES评分。可在施用组合物之后的约5分钟至约120分钟、约5分钟至约60分钟、约5分钟至约30分钟、约30分钟至约120分钟、约30分钟至约90分钟、约30分钟至约60分钟、约60分钟至约120分钟、约60分钟至约90分钟或约90分钟至约120分钟内获得升高的ACES评分。
在实施方案中，激越受试者在CGI-I中的基线评分为约3或更高。
在实施方案中，激越受试者在根据本文描述的方法施用本公开的剂型之后经历CGI-I评分升高。例如，CGI-I评分升高到约1(大幅升高)或约2(升高许多)。在实施方案中，剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐。在实施方案中，右美托咪啶或其药学上可接受的盐以约0.5微克至约500微克(例如，30、60、90、120或180微克)的剂量存在。在实施方案中，剂型包含拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，拉特皮定或其药学上可接受的盐以约0.5mg至约500mg的剂量存在。在实施方案中，拉特皮定或其药学上可接受的盐以约1mg至约100mg的剂量存在。在实施方案中，拉特皮定或其药学上可接受的盐以约5mg至约50mg的剂量存在。在实施方案中，剂型包含右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，在施用组合物之后，CGI-I评分升高持续约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。在实施方案中，CGI-I评分为约1。
V.医疗套件：
根据本公开，提供一种分装部分的套件(kit of parts)，其包括两种口腔粘膜冻干片剂剂型(i)和(ii)，所述剂型包含：
(i)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(ii)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；以及任选地
(iii)用于向有需要的受试者同时、依次或单独施用(i)和(ii)的说明书。
根据本公开，还提供一种分装部分的套件，其包括单一口腔粘膜冻干片剂剂型，所述剂型包含：
(i)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)；
(ii)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；以及任选地
(iii)用于向有需要的受试者施用单一剂型的说明书。
右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定或其药学上可接受的盐各自以适合于与另一者结合施用的形式提供。
在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐作为同一或单一剂型的一部分提供。
在实施方案中，右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐作为两种单独的剂型提供，以在施用另一剂型之前、之后和/或与其同时施用(任选地重复)一种剂型。当依次施用时，依次施用可在时间上接近或在时间上远离。这可包括两种剂型在时间上足够接近地施用(任选地重复)以使对患者的有益作用在相关疾患的治疗过程中比在相同治疗过程中单独施用(任选地重复)两种组合物中的任一者时更大的情形。
当在此上下文中使用时，术语“同时施用(administered simultaneously/administered at the same time)”包括在约24小时内，例如彼此间隔约23小时、约22小时、约21小时、约20小时、约19小时、约18小时、约17小时、约16小时、约15小时、约14小时、约13小时、约12小时、约11小时、约10小时、约9小时、约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时或少于约1小时(即，约45分钟、约30分钟、约15分钟、约10分钟、约9分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟或约1分钟)施用个体剂量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，同时施用右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂以单一剂型一起施用。当右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐作为单独的剂型提供时，每种剂型可被单独包装以在组合疗法中与另一者结合使用。替代地，可将两种剂型包装并且作为“组合包”的单独组分一起呈现以在组合疗法中彼此结合使用。
特定实施方案
实施方案1.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与治疗量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案2.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。
实施方案3.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案4.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含以下各者的剂型：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，以及
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案5.一种减少去甲肾上腺素能过度激发的方法，所述方法包括向受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。
实施方案6.一种减少去甲肾上腺素能过度激发的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂型。
实施方案7.一种治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案8.一种治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定和右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案9.一种治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案10.一种治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案11.治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐在治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
实施方案12.治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐在治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
实施方案13.治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及右美托咪啶或其药学上可接受的盐在治疗患有神经退行性病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
实施方案14.治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及右美托咪啶或其药学上可接受的盐在治疗患有神经精神病症的受试者的行为和心理症状中的用途。
实施方案15.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性阿尔茨海默病。
实施方案16.一种治疗受试者的慢性激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性痴呆。
实施方案17.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性帕金森病。
实施方案18.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性PTSD。
实施方案19.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性血管性认知障碍。
实施方案20.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性亨廷顿病。
实施方案21.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性精神分裂症。
实施方案22.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性躁郁症。
实施方案23.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性抑郁症。
实施方案24.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者患有伴随性谵妄。
实施方案25.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性阿尔茨海默病。
实施方案26.一种治疗受试者的慢性激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性痴呆。
实施方案27.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性帕金森病。
实施方案28.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性PTSD。
实施方案29.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性亨廷顿病。
实施方案29.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性精神分裂症。
实施方案30.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性躁郁症。
实施方案31.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性抑郁症。
实施方案32.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性血管性认知障碍。
实施方案33.一种治疗受试者的激越的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐与右美托咪啶或其药学上可接受的盐的组合，其中所述受试者患有伴随性谵妄。
实施方案34.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越是重度的。
实施方案35.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越是轻度或中度的。
实施方案36.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定以约10mg的剂量一天一次地施用。
实施方案37.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定以约20mg的剂量一天一次地施用。
实施方案38.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定以约10mg的剂量一天两次地施用。
实施方案39.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定以约10mg的剂量一天三次地施用。
实施方案40.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定以约20mg的剂量一天两次地施用。
实施方案41.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定以约60mg的总日剂量向所述受试者施用。
实施方案42.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约0.1mg至约500mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约0.5微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案42.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约0.1mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约10微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案43.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约5mg至约60mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约20微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案44.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约1mg至约40mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约10微克至约200微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案45.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案46.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案47.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案48.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案49.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案50.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案51.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案52.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案53.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案54.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案55.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案56.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案57.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案58.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案59.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案60.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约120微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案61.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案62.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案63.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案64.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约180微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案65.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。
实施方案66.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂型。
实施方案67.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合的剂型。
实施方案68.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合的剂型。
实施方案69.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约5mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约10微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案70.根据实施方案65至69所述的方法，其中所述抑郁症是中度或重度的。
实施方案71.根据实施方案65至69所述的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁症。
实施方案72.根据实施方案65至69所述的方法，其中所述抑郁症是混合抑郁症。
实施方案73.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案74.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案75.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案76.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约30微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案77.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约40微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案78.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案79.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约60微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案80.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约10mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案81.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约20mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约80微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案82.一种降低患有抑郁症的人类受试者在HDRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶单独或与拉特皮定的组合或其药学上可接受的盐。
实施方案83.一种降低患有抑郁症的人类受试者在MADRS量表上的评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪啶单独或与拉特皮定的组合或其药学上可接受的盐。
实施方案84.根据实施方案1、4、6、8、10、13、14、25-33、42-64、66-69、73-78中任一项所述的方法，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)以及拉特皮定以两种单独的剂型并行或依次施用。
实施方案85.根据实施方案1、4、6、8、10、13、14、25-33、42-64、66-69、73-78中任一项所述的方法，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐以及拉特皮定以单一单位剂型同时施用。
实施方案86.根据实施方案85所述的方法，其中所述两种单独的剂型间隔特定时间段，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟，或1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时来依次施用。
实施方案87.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述剂型是冻干的。
实施方案88.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中经舌下或经颊面施用所述剂型。
实施方案89.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案90.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述剂型是粘膜粘附性的。
实施方案91.根据实施方案88所述的方法，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以选自由以下各者组成的组的剂型经口腔粘膜施用：膜、粉片、贴片、锭剂、凝胶、喷雾剂、片剂和液滴。
实施方案92.根据实施方案91所述的方法，其中所述右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以片剂的形式经舌下或经颊面施用。
实施方案93.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越与选自由以下各者组成的组的神经退行性病症相关联：阿兹海默病、额颞型痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿病、多发性硬化症、库贾氏病、多发性系统萎缩症和进行性核上性麻痹。
实施方案94.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越与选自由以下各者组成的组的神经精神病症相关联：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄和抑郁症。
实施方案95.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越与酒精戒断、类鸦片使用障碍、类鸦片戒断和物质滥用戒断相关联。
实施方案96.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越与OPD/IPD程序(例如，MRI、CT或CAT扫描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活检、拔牙或其他牙科程序)相关联。
实施方案97.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越是急性的。
实施方案98.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越是慢性的。
实施方案99.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述激越是由去甲肾上腺素能过度激发所引起。
实施方案100.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在不引起显著镇静的情况下治疗所述激越。
实施方案101.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐以约0.5mg至约500mg的量施用。
实施方案102.根据实施方案101所述的方法，其中所述拉特皮定或其药学上可接受的盐以约10mg至约100mg的量施用。
实施方案103.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述右美托咪啶以约0.5微克至约300微克的量存在。
实施方案104.根据实施方案103所述的方法，其中所述右美托咪啶以约10微克至约300微克的量存在。
实施方案105.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中一天多次地施用所述剂型。
实施方案106.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中一天一次地施用所述剂型。
实施方案107.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪啶。
实施方案108.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐是拉特皮定盐酸盐(或二盐酸盐)。
实施方案109.一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案110.一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含：
(i)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案111.一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含：
(iv)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(v)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(vi)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(vii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体；
其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案112.根据实施方案109或110所述的口腔粘膜剂型，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪啶。
实施方案113.根据实施方案109至111中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐是拉特皮定盐酸盐或二盐酸盐。
实施方案114.根据实施方案110或111所述的口腔粘膜剂型，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)的所述治疗量为每单位剂量约5微克至约300微克，例如每单位剂量约20微克至约200微克，每单位剂量约30微克至约100微克或每单位剂量约10微克至约50微克。
实施方案115.根据实施方案114所述的口腔粘膜剂型，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐的所述治疗量为约30微克、约60微克、约90微克、约120微克或约180微克。
实施方案116.根据实施方案109至111所述的口腔粘膜剂型，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐的治疗量为每单位剂量约0.5mg至约100mg。
实施方案117.根据实施方案109至111所述的口腔粘膜剂型，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐的治疗量为每单位剂量约10mg至约100mg。
实施方案118.根据实施方案109至111所述的口腔粘膜剂型，其中所述一种或多种粘膜粘附剂选自由以下各者组成的组：聚丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、纤维素衍生物，诸如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硫醇化羧甲基纤维素；多醣、黄原胶、刺梧桐胶、黄芪胶、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、聚氧化乙烯、微晶纤维素(Avicel)、交联羧甲基纤维素以及其混合物。
实施方案119.根据实施方案118所述的口腔粘膜剂型，其中所述一种或多种粘膜粘附剂以约0.5％至约20％w/w的量存在。
实施方案120.根据实施方案118所述的口腔粘膜剂型，其中所述聚丙烯酸聚合物是卡波姆、聚卡波非或其组合。
实施方案121.根据实施方案118所述的口腔粘膜剂型，其中所述多醣是果胶、壳聚糖或其组合。
实施方案122.根据实施方案109至111所述的口腔粘膜剂型，其中所述药学上可接受的赋形剂或载体中的一者或多者选自由以下各者组成的组：崩解剂、填料/稀释剂(基质形成剂)、粘合剂、助流剂、润滑剂、增塑剂、pH调节剂、着色剂、调味剂、掩味剂、粘度增强剂、甜味剂以及其组合。
实施方案123.根据前述实施方案中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型的粘膜粘附峰力大于约50g(例如，约100g、约200g、约300g、约400g、约500g、约600g、约700g、约800g、约900g、约1000g、约1100g、约1200g、约1300g、约1400g或约1500g)。
实施方案124.根据前述实施方案中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型通过喷雾干燥、升华、纳米化、造粒、直接压缩或冻干，优选地冻干来制备。
实施方案125.根据前述实施方案中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是舌下片剂。
实施方案126.根据前述实施方案中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是颊面片剂。
实施方案127.一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述口腔粘膜冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)黄原胶；(iii)交联羧甲基纤维素钠(或)羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(vi)单水合乳糖(或)甘露醇以及任选地其他药学上可接受的赋形剂；其中所述片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案128.一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述口腔粘膜冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)海藻酸钠；(iii)交联羧甲基纤维素钠(或)羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(vi)单水合乳糖或甘露醇以及任选地其他药学上可接受的赋形剂；其中所述片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案129.一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述口腔粘膜冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)卡波姆；(iii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iv)三氯蔗糖；(v)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(vi)单水合乳糖或甘露醇以及任选地其他药学上可接受的赋形剂；其中所述片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案130.一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述口腔粘膜冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；(iii)卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯；(iv)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(v)三氯蔗糖；(vi)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(vii)乳糖或甘露醇；以及(viii)任选地其他药学上可接受的赋形剂；其中所述片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案131.一种口腔粘膜(例如，舌下或颊面)冻干片剂，所述口腔粘膜冻干片剂包含：(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；(iii)海藻酸钠、黄原胶、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯；(iv)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(v)三氯蔗糖；(vi)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(vii)乳糖或甘露醇；以及(viii)任选地其他药学上可接受的赋形剂；其中所述片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案132.根据实施方案127至131所述的口腔粘膜冻干片剂，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为约10微克至约300微克。
实施方案133.根据实施方案132所述的口腔粘膜冻干片剂，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约30微克、约60微克、约90微克、约120微克、约180微克或约240微克。
实施方案134.根据实施方案127至131所述的口腔粘膜冻干片剂，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约10mg至约100mg。
实施方案135.根据实施方案133所述的口腔粘膜冻干片剂，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约30mg。
实施方案136.根据前述实施方案中任一项所述的口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型被施用来治疗由去甲肾上腺素能过度激发所引起的激越。
实施方案137.根据实施方案136所述的口腔粘膜剂型，其中由去甲肾上腺素能过度激发所引起的所述激越与选自由以下各者组成的组的神经退行性病症相关联：痴呆、阿尔茨海默病、额颞型痴呆、帕金森氏症(Parkinsonism)、阿尔茨海默病/痴呆中的日落综合征，或其他神经退行性病症。
实施方案138.根据实施方案136所述的口腔粘膜剂型，其中由去甲肾上腺素能过度激发所引起的所述激越与选自由以下各者组成的组的神经精神病症相关联：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄、抑郁症或另一相关神经精神病症。
实施方案139.根据实施方案136所述的口腔粘膜剂型，其中由去甲肾上腺素能过度激发所引起的所述激越与酒精戒断、类鸦片使用障碍、类鸦片戒断和物质滥用戒断相关联。
实施方案140.根据前述实施方案中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以单一单位剂型或单独的剂型提供。
实施方案141.一种用于治疗由去甲肾上腺素能过度激发所引起的激越的药物组合，所述药物组合包括治疗量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)以及治疗量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案142.根据实施方案141所述的组合，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪啶。
实施方案143.根据实施方案141所述的组合，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐是盐酸拉特皮定。
实施方案144.根据实施方案141所述的组合，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐的所述治疗量包括每单位剂量约5微克至约300微克。
实施方案145.根据实施方案141所述的组合，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐的所述治疗量包括每单位剂量约10mg至约100mg。
实施方案146.根据实施方案141所述的组合，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以选自由以下各者组成的组的剂型经舌下或经颊面施用：膜、粉片、贴片、锭剂、凝胶、喷雾剂、片剂和液滴。
实施方案147.根据实施方案146所述的组合，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以片剂的形式经舌下施用。
实施方案148.根据实施方案146所述的组合，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以片剂的形式经颊面施用。
实施方案149.根据实施方案147或148所述的组合，其中所述片剂在与口腔粘膜接触时在不少于1分钟内崩解。
实施方案150.根据实施方案141所述的组合，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以单一剂型同时施用。
实施方案151.根据实施方案141所述的组合，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以单独的剂型并行或依次施用。
实施方案152.根据实施方案141所述的组合，其中每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次地施用右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案153.一种分装部分的套件，所述套件包括至少两种单独的口腔粘膜冻干片剂剂型(a)和(b)，所述剂型包含：
(a)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(b)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；以及任选地
(c)用于向有需要的受试者同时、依次或单独施用(a)和(b)的说明书。
实施方案154.一种分装部分的套件，所述套件包括单一口腔粘膜冻干片剂剂型，所述剂型包含：
(i)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(ii)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；以及任选地
(iii)用于向有需要的受试者施用所述单一剂型的说明书。
实施方案155.根据实施方案153或154所述的套件，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪啶。
实施方案156.根据实施方案153或154所述的套件，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐是盐酸拉特皮定。
实施方案157.根据实施方案153或154所述的套件，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐以约10mg至约100mg的量存在。
实施方案158.根据实施方案154所述的套件，其中每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次或每日六次以单一单位剂量施用右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案159.根据实施方案153至158中任一项所述的套件，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐作为舌下或颊面片剂一起施用或单独施用。
实施方案160.根据实施方案159所述的套件，其中所述片剂在与口腔粘膜接触时在不少于约1分钟内崩解。
实施方案161.根据实施方案153至160中任一项所述的套件，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐被施用来治疗由去甲肾上腺素能过度激发所引起的激越。
实施方案162.根据实施方案161所述的套件，其中所述激越是急性或慢性的。
实施方案163.根据实施方案161所述的套件，其中由去甲肾上腺素能过度激发所引起的所述激越与选自由以下各者组成的组的神经退行性病症相关联：痴呆、阿尔茨海默病、额颞型痴呆、帕金森氏症、与阿尔茨海默病/痴呆中的日落综合征相关联的激越，或与其他神经退行性病症相关联的激越/激越症状。
实施方案164.根据实施方案161所述的套件，其中由去甲肾上腺素能过度激发所引起的所述激越与选自由以下各者组成的组的神经精神病症相关联：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄、抑郁症或另一相关神经精神病症。
实施方案165.根据实施方案161所述的套件，其中由去甲肾上腺素能过度激发所引起的所述激越与酒精戒断、类鸦片使用障碍、类鸦片戒断、物质滥用戒断或OPD/IPD程序(例如，MRI、CT或CAT扫描、腰椎穿刺、骨髓抽吸/活检、拔牙或其他牙科程序)相关联。
实施方案166.根据实施方案155所述的套件，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐以约10微克至300微克(包括约30微克、约60微克、约90微克、约120微克、约180微克、约240微克)的量存在。
实施方案167.根据前述实施方案中任一项所述的方法/剂型/组合或套件，其中治疗所述受试者的所述激越，而不会引起显著镇静。
实施方案168.根据前述实施方案中任一项所述的方法/剂型/组合或套件，其中治疗所述受试者的所述激越，而不会引起心血管作用。
实施方案169.一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案170.根据实施方案169所述的治疗方法，其中所述拉特皮定以一天一次约1mg至约100mg、一天一次约10mg、一天一次约20mg、一天一次约30mg、一天两次约20mg、一天三次约20mg、一天一次约30mg、一天两次约30mg、一天一次约60mg的剂量施用。
实施方案171.一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案172.一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案173.一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案174.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约1mg至约100mg的拉特皮定或其药学上可接受的盐以及约5微克至约300微克的右美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案175.根据实施方案169至174所述的方法，其中所述治疗是有效的，而不会引起显著镇静。
实施方案176.根据实施方案169至174所述的方法，其中所述治疗是有效的，而不会经历临床上显著的心血管效应。
实施方案177.根据实施方案169至174所述的方法，其中使用PANSS量表来评定所述受试者的精神病的严重程度。
实施方案178.根据实施方案169至174所述的方法，其中所述精神病是急性的。
实施方案179.根据实施方案169至174所述的方法，其中所述精神病是慢性的。
实施方案180.根据实施方案169至174所述的方法，其中所述受试者是激越的。
实施方案181.根据实施方案169至174所述的方法，其中所述受试者是不激越的。
实施方案182.一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐。
实施方案183.一种在受试者中经持续时间段实现精神病的PANSS评分降低的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
实施方案184.根据实施方案182或183所述的方法，其中所述PANSS评分降低是相对于基线评分的至少约20％至约50％。
实施方案185.根据实施方案184所述的方法，其中所述PANSS评分降低是相对于基线评分的约25％。
实施方案186.根据实施方案184所述的方法，其中所述PANSS评分降低是相对于基线评分的约50％点。
实施方案187.根据实施方案169-186中任一项所述的方法，其中所述精神病与选自由以下各者组成的组的神经精神病症相关联：精神分裂症、分裂情感性障碍、抑郁症、痴呆和躁郁症或另一相关神经精神病症。
实施方案188.根据实施方案169-186中任一项所述的方法，其中精神病与神经退行性病症相关联。
实施方案189.根据实施方案169-186中任一项所述的方法，其中所述精神病与诸如物质滥用障碍(例如，酒精、类鸦片和其他物质戒断)的疾病状况相关联。
实施方案190.根据实施方案169-189中任一项所述的方法，其中所述精神病是单一、复发性或混合发作。
在下文针对非限制性示例性说明更详细地解释了本公开的细节、其目标和优点。
实施例：
实施例1.具有粘膜粘附性质的拉特皮定二盐酸盐水合物和盐酸右美托咪啶舌下/颊面/齿龈片剂：
表1：拉特皮定口腔粘膜片剂(A至F)
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表2：拉特皮定口腔粘膜片剂(G至L)
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表3：右美托咪啶和拉特皮定口腔粘膜片剂(M至R)
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表4：右美托咪啶和拉特皮定口腔粘膜片剂(S至X)
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可根据本文描述的工艺来制备本实施例中描述的片剂(参见表1至表4)。下文说明代表性工艺。
1.将药物物质(拉特皮定和/或右美托咪啶)、粘合剂、甜味剂分散在水中。
2.制备并筛分(sift)除了硬脂酸镁/二氧化硅之外的成分的其余部分的共混物。
3.通过在合适的快速混合器造粒机中使用步骤1的溶液来使共混物粒化。
4.在合适的流化床干燥器中干燥颗粒。
5.适当地在quadro-co-mill或multimill中将干燥颗粒制成一定的大小并且加载到诸如V型共混器的合适的共混器中。
6.用硬脂酸镁/二氧化硅进行润滑并且使用适当工具将最终润滑的共混物压缩成特定尺寸的片剂。
实施例2.拉特皮定二盐酸盐水合物在Wistar大鼠的育亨宾诱导的去甲肾上腺素能介导的过度激发中的作用
背景：育亨宾是被报道为会引发健康志愿者的恐慌发作并使患有恐慌症的患者的症状加剧的α2-肾上腺素能受体拮抗剂(Charney等人，1992Acta Psychiatr Scand.，第86卷(4):273-282)。如通过EPM范例所评定，外周施用育亨宾引起大鼠的去甲肾上腺素能介导的过度激发。
基本原理：药物育亨宾是用于测试特定通路去甲肾上腺素能介导的过度激发的天然产物。公认的是，育亨宾是α2-肾上腺素能受体拮抗剂并且激活蓝斑(LC)并增加去甲肾上腺素能信号传导(与α2-肾上腺素能激动剂，如右美托咪啶和可乐定(clonidine)相反)。增加的LC活性和去甲肾上腺素能信号传导会使动物焦虑和激越，这可通过使用高架十字迷宫来测量。在高架十字迷宫中，啮齿动物是在闭合臂中并且根据其焦虑和激越来探索开放臂(大鼠和小鼠通常在平静时充分地探索其环境)。通过施用育亨宾，动物通常停留在闭合臂中并且不探索开放臂。
动物组：雄性：Wistar大鼠用于这项研究中并且随机划分为不同的实验组(12只动物/组)。
适应：在开始实验之前，将动物编号并且使其适应5-7天的时段。在适应期期间，定期地检查雄性Wistar大鼠，操纵并且将其称重以确保足够健康和适用性。
饮食和水：随意地对动物饲喂正常啮齿动物食物并且使其自由获取新鲜的高压处理的可饮用的饮用水。
根据印度政府的动物实验控制和监督委员会(CPCSEA)、国际实验室动物护理评定和认证协会(AAALAC)的准则进行所有针对动物的实验。
研究药物：选择四种具有与激越有关的不同作用机制的测试药物以寻找有效减少育亨宾诱导的激越的药物：(1)氟伏沙明(选择性血清素再吸收抑制剂)(2)右美沙芬(NMDA信号的调节剂)(3)安定(Diazepam)(γ-氨基丁酸(GABA)的调节剂作为阳性对照)以及(4)拉特皮定(复杂药理学)。
表5.治疗组细节：
*基于游离碱而计算重量。IM＝肌肉内；IP：腹膜内。所有治疗组都用育亨宾2.5mg/kg预处理。
测试药物获自Sigma或Tocris。右美沙芬来自Sigma Aldrich，目录号D9684；拉特皮定来自Sigma Aldrich，目录号D6196或Tocris，目录号3201；安定和氟伏沙明来自SigmaAldrich，目录号F2802或Tocris，目录号1033。除了氟伏沙明配制于含30％乙醇的0.9％盐水中以外，所有这些测试药物都以足够量配制于0.9％盐水中。
设备：使用高架十字迷宫(EPM)(图1)。迷宫由形成交叉的两个闭合臂和两个开放臂组成，具有正方形中心平台。所有可见表面都由黑色丙烯酸制成。将迷宫的每个臂放置在地板上方的支撑柱上。防静电黑色乙烯幕用于环绕EPM以成为壳体。
研究设计和给药：通过腹膜内注射(i.p.)以2.5mg/kg的剂量(在研究之前30分钟)施用育亨宾以诱导激越，并且在育亨宾注射之后30分钟通过测量开放臂进入次数以及EPM中的探索时间来评定效果。测试药物氟伏沙明、右美沙芬和拉特皮定二盐酸盐水合物通过肌肉内途径施用，并且安定通过腹膜内途径施用到大鼠的后腿大腿肌肉中(在研究之前60分钟；在育亨宾施用之前30分钟)。在测定之前30分钟腹膜内注射安定，即与育亨宾施用一起注射。在图2和表5中示出了研究设计。
在测试药物施用之后，将大鼠放置在与闭合臂相对的平台上。在5min时段期间记录进入次数以及在每个臂中耗费的时间。当动物将其四个脚掌放置到臂中时，其被视为进入臂中。
统计分析：对结果数据进行方差分析(ANOVA)。费希尔氏PLSD(Fisher's PLSD)用于成对比较并且p值≤0.05被视为显著。
结果：出乎意料地，发现通过用拉特皮定二盐酸盐水合物(3mg/kg和10mg/kg，肌肉内)将动物预处理1小时，减少了去甲肾上腺素能介导的过度激发，如通过显著增加的开放臂进入次数和增加的探索时间所指示。换句话说，拉特皮定二盐酸盐水合物逆转了育亨宾诱导的去甲肾上腺素能介导的过度激发。拉特皮定二盐酸盐水合物对去甲肾上腺素能介导的过度激发的减少作用是独特的，因为用右美沙芬(在10mg/kg下，肌肉内)或氟伏沙明(在10mg/kg下，肌肉内)预处理动物是无效的。利用安定(在1mg/kg下，腹膜内)的预处理充当阳性对照。
图3和图4示出了与安定(在1mg/kg下，腹膜内)相当，拉特皮定二盐酸盐水合物显著增加进入开放臂的次数以及在开放臂中耗费的时间(秒)。其他测试药物右美沙芬(在10mg/kg下，肌肉内)和氟伏沙明(在10mg/kg下，肌肉内)显示无作用。
结论：拉特皮定二盐酸盐水合物能够减少与高去甲肾上腺素能信号传导相关联的行为并且其预处理逆转了大鼠的由选择性α2-肾上腺素能受体拮抗作用所引起的焦虑行为，从而为在过度激发相关病症中用经由α-2肾上腺素能受体激动作用起作用的化合物的假定多向药理学方法提供支持。因此，拉特皮定二盐酸盐水合物在患有相关联的高去甲肾上腺素能介导的过度激发的那些患者中应当是有效的。
实施例3.评估不同剂量的拉特皮定二盐酸盐水合物在Wistar大鼠的育亨宾诱导的去甲肾上腺素能过度激发中的作用。
材料和方法：
药物制备：所有化合物/药物都在生理盐水(0.9％ NaCl)中制备。
制备呈2.5mg/mL的溶液的育亨宾，其在以1mL/kg的剂量体积腹膜内注射时，产生2.5mg/kg的剂量。制备呈1mg/mL的溶液的安定，其在以1mL/kg的剂量体积腹膜内注射时，产生1mg/kg的剂量。制备呈7.5、2.5、0.75和0.25mg/mL的溶液的拉特皮定二盐酸盐水合物，其在以100μL的体积对250g的大鼠进行肌肉内注射时，分别产生3；1；0.3和0.1mg/kg的剂量。还制备0.3mg/mL的拉特皮定二盐酸盐水合物，其在以1mL/kg的剂量体积腹膜内施用时产生3mg/kg的剂量。
测试动物：
雄性Wistar大鼠(Janvier；Le Genest St Isle-France)用于研究。购买体重为150g的大鼠，并且在使用时达到约220g的体重。将其分组圈养(3至4只大鼠/笼)并且维持在具有受控温度(21℃-22℃)以及颠倒的光照-黑暗循环(12h/12h；灯打开：17:30-05:30；灯关闭：05:30-17:30)的房间内，其中可随意获得食物和水。
治疗计划：
将大鼠分配在9个不同的实验组中，其中每组12只大鼠，如表6中所示。还对每个实验组进行编码，使得实验者在EPM试验时变得不清楚真实验组。表6中还提供了剂量、途径和预处理时间。
表6.治疗计划
*基于游离碱而计算重量。
实验程序：
将大鼠随机分配到不同实验组中的一组。每只动物通过其组名、笼子编号、实验系列(天数)以及在其尾部上用永久性墨水书面的数字(1至9)来鉴别。其由实验者在EPM试验当天之前1周期间每天操纵约3min。设备是覆盖有树脂玻璃(Plexiglas)的PVC迷宫并且被分为四个等同的探索臂(40×10cm)，所述探索臂都通过小平台(10×10cm)互连。将设备放置在地板上方65cm处。打开两个臂，并且另外两个臂用壁(高：10cm)封闭。在化合物施用之后，将大鼠放置在与闭合臂相对的平台上。在5min时段期间记录进入次数以及在每个臂中耗费的时间。当动物将其四个脚掌放置在臂中时，其被视为进入臂中。使用酒精(70％)清洁每只动物之间的设备。从迷宫去除尿液和粪便。在试验期间，尽可能地最小化动物操纵和操作者的可视性。
计算和统计分析：
对结果数据进行方差分析(ANOVA)。费希尔氏PLSD用于成对比较并且p值≤0.05被视为显著。出于比较起见，育亨宾大鼠的EPM表现的变化表述为参考媒介物中记录的水平(设定为0％变化)的增加/减少的百分比。因此，对于EPM参数中的每一者，使用下式：[给定组的表现-媒介物组的表现]/[媒介物组的表现]×100。
结果
一般健康：没有观察到与化合物治疗相关的宏观上可见的副作用的迹象。
EPM中的行为
图5和图6分别示出了每个实验组在开放臂的进入次数和在其中耗费的时间方面的平均表现。表7提供了参考媒介物表现水平(设定为0％变化)的EPM参数的变化(减少或增加)百分比。如图5和图6所示，相较于经媒介物处理的盐水大鼠，经媒介物处理的育亨宾施用的大鼠显示对开放臂的访问次数以及在其中耗费的时间明显显著减少。这表明了育亨宾诱导的去甲肾上腺素能介导的过度激发的发生，如EPM范例中所评定。通过1mg/kg安定治疗逆转了育亨宾诱导的去甲肾上腺素能介导的过度激发，如通过对开放臂的访问次数以及在其中耗费的时间的显著增加(分别为294％和642％增加)(表7)所显示。另外的拉特皮定二盐酸盐水合物诱导对育亨宾施用的大鼠的开放臂的访问次数以及在其中耗费的时间的剂量依赖性增加，并且在1和3mg/kg的剂量下的作用是显著的，如表7以及图5和图6所示。还观察到，用拉特皮定二盐酸盐水合物(3mg/kg，肌肉内)治疗的育亨宾大鼠的EPM表现与腹膜内处理的试样的EPM表现相当，这表明肌肉内(i.m.)拉特皮定二盐酸盐水合物与通过腹膜内(i.p.)途径施用一样有效(参见表7以及图5和图6)。值得注意的是，拉特皮定二盐酸盐水合物(3mg/kg，肌肉内)不会显著地改变经盐水处理的大鼠(无育亨宾大鼠)的EPM表现，这表明拉特皮定二盐酸盐水合物不会诱导无育亨宾大鼠的任何显著的抗激越行为(参见表7以及图5和图6)。
表7.在EPM测试期间行为表现的变化
结论：结果显示，拉特皮定二盐酸盐水合物(在1和3mg/kg下)以剂量依赖性方式显著减少育亨宾施用的大鼠的去甲肾上腺素能介导的过度激发(参见表7以及图5和图6)。
实施例4.在黑暗阶段中评估盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物的组合在大鼠强迫游泳测试模型中的抗抑郁作用。
材料和方法
测试系统
物种：褐家鼠
品系：Sprague Dawley(SD)
性别和年龄：雄性，8-10周龄
来源：Hylasco Biotechnology Pvt.Ltd.4B,M.N.Park,Turkaplly(Vil),Shameerpet(Mdl),Medchal Dist,-500078
组数：7；动物总数：78
每组动物数：9-12
表8.治疗组细节：
*基于游离碱而计算重量。i.m.＝肌肉内；p.o.＝经口
表9.治疗组交错细节
环境条件
将动物圈养在22℃±3℃以及30％至70％的相对湿度下的环境受控房间内。在研究期间，维持12/12光照/黑暗循环。在06:00PM关闭适应区域的灯。所有实验都在环境温度下在光照的黑暗阶段(在06:00PM至06:00AM之间)下进行。在实验房间中维持12-15次换气/小时的足够新鲜空气供应。每日一次记录实验房间中的最高和最低温度以及相对湿度。每日根据干球温度和湿球温度记录计算实验房间中的相对湿度。
圈养
将动物分组圈养在标准动物笼中，每笼2只，所述动物笼具有在具有不锈钢吸管的聚碳酸酯瓶中的粒状食物和饮用水的设施。在实验期期间，将动物圈养在单一实验房间中。
饮食
向所有动物随意提供标准啮齿动物饮食。
水
向动物随意提供穿过活性炭过滤器并在由Eureka Forbes Ltd.,Mumbai-400001,India制造的Aquaguard水过滤器兼并纯化器(water filter-cum-purifier)中暴露于UV射线的钻井井水(Bore-well water)。
随机化
基于体重数据将动物分配为不同组。
方案：
A.适应期：
隔离期后，使动物适应7天。确保组间体重变化最小并且不超过整个组中平均体重的±10％。
研究作为交错治疗进行，每个治疗组被划分为第1组、第2组和第3组。
在18:30至21:30之间进行第1次游泳。
在19:30至21:30之间进行第2次游泳。在FST 2之前60分钟以交错方式从18:30起向动物施用测试化合物。
肌肉内注射后，观察动物由于肌肉内注射而引起的任何异常效应。
在第1次游泳和第2次游泳程序期间，实验房间配备有50瓦红色灯泡。
B.强迫游泳测试
在黑暗阶段中进行强迫游泳测试。
在第1天，动物经受强迫游泳测试训练，持续15分钟(第1次游泳)并且在第2天，在治疗后进行第2次游泳。
在第2天，在进行FST之前60min，向动物给予相应的治疗。
在无视频记录的情况下对强迫游泳测试(第2次游泳)进行人工评分。
强迫游泳测试(FST)用于研究啮齿动物的抑郁样行为。在测量为46cm高度和20cm直径的透明圆柱形玻璃容器中进行测试。
容器用水(23℃-25℃)填充到30cm的深度。
清洁的干燥笼、热灯和热垫用于完成程序以避免体温过低的动物。
在开始实验程序之前，每日将所有动物操纵约2min，持续5天。
存在2个游泳作业阶段，相隔24h。第一作业阶段第1次游泳是预测试/训练阶段(15min)，而第二作业阶段第2次游泳是测试阶段(8min)。
在第2次游泳中，根据分析排除前1分钟数据并且考虑其余7分钟数据。在7分钟数据内，其被划分为5分钟和2分钟。
第1次游泳
将大鼠放置在水填充的圆筒中，持续15min(第1次游泳)。
在已过去15分钟之后，从圆筒移除大鼠并且将其放置在上方有热灯且下方有热垫的暂时性干燥笼中，持续15分钟。
在预测试第1次游泳和15分钟干燥期之后，使动物返回到其饲养笼。
在每个作业阶段之后更换水以避免对接下来大鼠的任何影响。
第2次游泳
在第1次游泳开始之后二十四小时，进行测试游泳(第2次游泳)。
将大鼠放置在水填充的圆筒中，持续8min(第2次游泳)。
在过去8分钟之后，取得来自容器的大鼠并且将其放置在上方有热灯且下方有热垫的暂时性干燥笼中，持续15分钟。在这个笼中恢复时密切且连续地监测大鼠。
在每个作业阶段之后更换水以避免对接下来大鼠的任何影响。
在第2次游泳期间，在不存在任何移动(静止)、攀爬和游泳的情况下观察动物的漂浮。
由对治疗组不知情的观察者观察静止、游泳和攀爬所耗费的持续时间。
观察标准
静止期
当大鼠保持漂浮在水中而没有挣扎并且仅进行使其头部保持在水上方所必需的那些运动时，判定其为静止的。
游泳行为
如果大鼠显示主动的水平(游泳)运动，超过仅维持其头部在水上方所必需的运动(例如，在圆筒周围移动)，则判定其为游泳的。
攀爬行为
当大鼠显示主动的竖直运动，其前爪进出水中，通常指向壁时，判定其为攀爬的。
统计分析
相对于媒介物盐水应用单因素ANOVA邓尼特氏多重比较试验(Dunnet's multiplecomparison test)，并且应用图基氏多重比较试验(Tukey's multiple comparison test)以使用GraphPad Prism第9版软件比较组之间的数据。
结果
图7A至图7D中示出了治疗药物(盐酸地昔帕明、盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物)对静止、游泳和攀爬的作用。
标准抗抑郁药物，即盐酸地昔帕明(30mg/kg，经口)显示在FST测试日的5分钟观察期间相较于媒介物盐水组，静止时间显著减少而攀爬时间增加。然而，盐酸地昔帕明(30mg/kg，经口)的治疗未能显示对游泳时间的任何显著影响，这表明在FST大鼠模型中去甲肾上腺素能机制参与地昔帕明介导的抗抑郁作用(Detke等人，1995)(参见图7A至图7D)。
相较于媒介物盐水组，盐酸右美托咪啶(1和5μg/kg，肌肉内)的治疗显著减少了静止时间。此外，相较于媒介物盐水组，盐酸右美托咪啶(1μg/kg，肌肉内)显著增加了攀爬时间。此外，盐酸右美托咪啶(5μg/kg，肌肉内)显著增加了游泳时间，这指示其产生了抗抑郁作用(参见图7C)。
与媒介物盐水组相比，用盐酸右美托咪啶(1μg/kg，肌肉内)与拉特皮定二盐酸盐水合物(1mg/kg，肌肉内)的组合进行治疗显著增加了游泳时间(约64.3％)，而相较于媒介物盐水，对于单独药物的游泳时间的增加按盐酸右美托咪啶(1μg/kg，肌肉内)计为约1.6％，而按拉特皮定二盐酸盐水合物(1mg/kg，肌肉内)计为9.8％，这表明处于特定剂量组合下的这两种药物之间存在协同相互作用。组合药物治疗对游泳行为的影响可归因于脑血清素水平(一种已知具有情绪高涨作用的神经递质)的增加(参见图7B)。
结论：可总结出，特定剂量(分别为1μg/kg和1mg/kg)的盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物之间观察到的协同作用是由通过那些剂量的药物实现的特定的脑去甲肾上腺素(NE)和血清素水平引起的。
上述研究使用强迫游泳测试大鼠模型在黑暗阶段中评估盐酸右美托咪啶(1和5μg/kg，肌肉内)单独或与拉特皮定二盐酸盐水合物(1mg/kg，肌肉内)的组合的抗抑郁样功效。组合使得游泳行为显著增加，其甚至超过5μg/kg，肌肉内盐酸右美托咪啶的增加，从而单独地显示两种次优剂量的盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物的协同作用。
实施例5.评估盐酸右美托咪啶、拉特皮定二盐酸盐水合物及其组合对居住者入侵者任务中的雄性瑞士白化小鼠的攻击行为的影响。
材料和方法
测试系统：小鼠
品系/性别：瑞士白化/雄性
来源：Vivo Bio Tech Ltd.Hyderabad,Telangana,India
组分配
表10.治疗计划
*基于游离碱而计算重量。
动物总数：280只雄性和140只雌性。
研究时的年龄：3-6周龄
体重范围：约25-40g(140只居住者雄性)/约10-20g(140只入侵者雄性)/15-25g(140只雌性)
兽医检查：在最终分配到研究之前，小鼠经受兽医检查以确保所选择小鼠处于良好健康状态。
鉴别：用永久性标记物进行尾部标记。
适应：在健康检查之后，使动物在测试条件下适应一周的时段。只有没有任何可见疾病迹象的动物用于研究。
饲养
条件：标准实验室条件，在12h光照/黑暗循环(灯在07:00-19:00h之间打开)下，温度维持在21℃±3℃之间并且相对湿度维持在30％至70％之间。
住宿：单独地圈养(1只动物/笼)所有居住者小鼠并且将入侵者小鼠社会地圈养(5只动物/笼)在灭菌的固体底部聚碳酸酯笼(尺寸17英寸(L)×10英寸(W)×8英寸(H)，具有不锈钢护栅顶部、用于食物和水瓶的设施以及清洁玉米芯的垫褥)中。将笼子悬挂在不锈钢架上。
饮食：提供由SAFE,France制造的粒状啮齿动物SAFETM实验室饮食。
水：穿过水过滤系统的饮用水随意提供在具有不锈钢吸管的聚碳酸酯瓶中。
动物操纵：由合格且训练有素的科学人员(在动物操纵、药物施用和实验方面训练有素)进行实验。
安全性注意事项：遵循常规卫生程序(围裙、手套、护目镜、面罩和头帽)。
剂量配制：将测试物质溶解在充当媒介物的0.9％生理盐水中。
化合物的媒介物：盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物*：0.9％生理盐水。
丙戊酸钠的制剂制备：将丙戊酸钠溶解在0.9％生理盐水中。
β-雌二醇的制剂制备：将β-雌二醇溶解在0.9％生理盐水中。
制剂外观：盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物(澄清溶液)、丙戊酸钠(澄清溶液)、β-雌二醇(澄清溶液)。
*关于拉特皮定的注释：可应用涡旋和超声处理5分钟以获得澄清溶液。
制剂稳定性：
所有制剂都在处理当天新制。盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物制剂储存在4℃下，避光直到施用为止。
处理方法：腹膜内
适应的持续时间：至少一周
施用频率：一次
剂量体积：10mL/kg
实验程序：
在3-4周龄雌性瑞士白化小鼠中根据标准方法(Alagwu和Nneli,2005)进行双侧卵巢切除手术。使用阿佛丁(Avertin)(2,2,2-三溴乙醇)以250mg/kg，腹膜内麻醉动物并且使其躺在手术台上并用胶布固定。在肋骨下方以及位于中线的任一侧外侧1cm的背侧区域上形成中线切口，在筋膜上形成小切口以分离支撑卵巢的脂肪。通过缓慢拉出脂肪组织，鉴别卵巢并且切除以下具有丝缝合线的子宫角结扎。用缝合线覆盖筋膜并且同样在另一侧上重复类似程序。缝合浅表皮肤层，并且给予庆大霉素(80mg/kg，皮下)作为抗生素并给予美洛昔康(4mg/kg，皮下)作为止痛药，之后将聚维酮碘施加在浅表皮肤层上。施加聚乙二醇(PEG)以防止眼球干燥并且保持3周的恢复期(通过单一实验者进行手术)。单独地圈养(即，1只动物/笼)雄性瑞士白化小鼠(25-40克，居住者动物)，其中切除卵巢的雌性瑞士白化小鼠持续三周的时段(隔离适应)。在这个适应期期间，雌性小鼠用β-雌二醇以0.2mg/kg的剂量皮下处理。将雄性瑞士白化小鼠(10-20克，入侵者动物)以5只动物/笼圈养持续五天的时段(社会适应)。在暴露当天，在开始实验之前60分钟将动物带入实验房间，以使其适应实验条件。在第1天和第2天，将入侵者放置在居住者动物的饲养笼中，持续10分钟的时段并且使其返回到其饲养笼。在此10分钟暴露期间，居住者动物的攻击行为(尾部咔嗒声、追逐、啃咬、侧向攻击、扭打攻击)被视为攻击持续时间和攻击潜伏期。在此暴露期间，从居住者笼移除雌性小鼠(由3名实验者在9AM与1PM之间执行选择阶段)。
选择符合以下标准的动物进行处理。
居住者动物的平均攻击持续时间(第1天和第2天)应超过30秒。
基于所选择动物的攻击持续时间而将其随机分为不同组。
在自初始暴露以来的第4天，向居住者动物施用测试物/媒介物/丙戊酸钠，并且在试验之前60min将相同入侵者暴露于相同居住者动物。在试验之前30min，向居住者动物施用丙戊酸钠。
统计分析：
将所获得的数据通过使用史都登氏配对双尾t检验(Student'spaired twotailed t-test)与基础得分进行比较。先使用单因素ANOVA，随后使用邦弗朗尼氏事后检验(Bonferroni's posthoc test)分析组之间的攻击持续时间和攻击潜伏期。使用Graph padprism软件包(第7版或更高)进行所有统计分析，并且p值低于0.05被视为显著。
观察结果：监测并报告关于死亡率和临床体征的观察结果。
结果：
发现拉特皮定二盐酸盐水合物减少了居住者小鼠的激越/攻击性。在图8A和图8B中，拉特皮定二盐酸盐水合物(1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg；腹膜内)显著减少了攻击持续时间。类似地，发现相较于媒介物，几种盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物的组合(右美托咪啶4mcg/kg，腹膜内+拉特皮定3mg/kg，腹膜内；右美托咪啶4mcg/kg，腹膜内+拉特皮定10mg/kg，腹膜内；以及右美托咪啶10mcg/kg，腹膜内+拉特皮定1mg/kg，腹膜内)对攻击持续时间的减少具有显著作用(图9A和图9B)。两种右美托咪啶与拉特皮定的组合(即，右美托咪啶4μg/kg，腹膜内+拉特皮定3mg/kg，腹膜内以及右美托咪啶10μg/kg，腹膜内+拉特皮定1mg/kg，腹膜内)在减少攻击持续时间方面显示出与拉特皮定10mg/kg，腹膜内几乎相同的功效，其中攻击持续时间的平均值分别为42.58秒、40.73秒和36.87秒(图10)。从药物安全角度来看，这两种组合可能是有用的，其中降低剂量的各个组分中的每一者都可作为组合使用来取代较高剂量的具有类似功效的单独单一化合物。
实施例6：使用Smart-cube系统获得盐酸右美托咪啶和拉特皮定在小鼠中的抗精神病作用。
当在系统(Psychogenics,Inc.,Paramus,NJ；还参见美国专利号7,580,798，其以引用的方式整体并入本文)中测试时，右美托咪啶和拉特皮定具有抗精神病作用。这个系统使用来源于小鼠行为数据的特征来首先将服用化合物与媒介物的小鼠分类。这一措施指示系统可如何顺利区分服用化合物的小鼠与服用媒介物的小鼠。其次，通过将所述特征与行为特征集的专有参考数据库进行比较，/>为行为分配特征，所述行为特征集与已知治疗神经精神症状的市售药物类别有关。因此，所述系统可用作模型以通过将化合物相对于药物的作用与已知的验证作用进行比较来鉴别化合物的活性和精神病学作用两者。
通过比较动物对已知药物的反应，测试药物可根据其功能分类；例如致幻剂、焦虑药(anxiogenic)、止痛药、认知增强剂、精神刺激剂、情绪稳定剂、高剂量抗精神病药、抗精神病药、镇静剂/催眠药、抗焦虑药(anxiolytic)、高剂量抗抑郁药、抗抑郁药。
一旦所有特征通过自动化管线从原始数据提取出来，则使用专有生物信息算法来对特征组去相关并且寻找最佳分开感兴趣的不同组的值的组合。对于每种化合物，在每个剂量下，所述系统提供了药物具有活性并将这种假定活性分解成感兴趣的不同类别的可能性。
本文所使用的SmartCube参考数据包括在若干剂量范围下测试的抗精神病药和抗抑郁药。如图例中所指示，“抗精神病药”与“高剂量抗精神病药”反映了抗精神病药参考数据是剂量依赖性的概念。抗精神病药在以较高剂量施用时可参与额外的受体系统，并且因此不同地影响小鼠行为。这同样适用于不同剂量的抗抑郁药。
材料和方法：
动物：使用来自Taconic Laboratories的雄性C57/BL6小鼠(N＝12只/组)。在接收之后，将小鼠分组圈养在OPTI小鼠通风笼中，每笼4只小鼠。在测试之前使小鼠适应群居房间，持续至少一周，并且随后在大致8-9周龄时进行测试。在开始研究之前检查、操纵并称重所有动物以确保足够的健康和适用性并且最小化与操控相关联的非特异性压力。
在研究期间，维持12/12光照/黑暗循环。室温维持在20℃与23℃之间，其中相对湿度大约维持在30％至70％之间。在研究的持续时间内随意提供食物和水。
在开始研究之前，使动物适应饲养室，持续长达一周的时间。在固定房间中连续地记录室温和湿度。实验者对治疗分配不知情。根据经IACUC委员会批准的既定方案以及PGI的标准操作程序(SOP)进行行为测试。标准安全性注意事项应用于所有研究。在动物房间和实验室中工作的人员穿着防护服。
治疗：8个组(N＝12只/组)
将所测试的所有化合物配制于NP3(媒介物溶液)：5％Pharmasolve；30％ P3(1:1:1PEG200:PEG400:丙二醇)；65％盐水；pH为5.1-6中。所有SmartCube运行都用NP3作为媒介物并在相同环境下进行。
测试组为：
●媒介物：NP3
●0.005和0.010mg/kg的右美托咪啶
●1和10mg/kg的拉特皮定
●右美托咪啶和拉特皮定组合(以mg/kg计)：0.005/1.0；0.005/10；0.010/1.0；0.010/10
在将动物放置在SmartCube中用于评定之前，腹膜内(IP)注射测试化合物，持续15min。
SmartCube图例的解释：
媒介物：腹膜内(IP)注射有媒介物的小鼠的活性概况(NPS)
抗精神病药：SmartCube将利用测试化合物的小鼠行为分类为类似于用市售抗精神病药以治疗相关剂量进行的治疗。
高剂量抗精神病药：SmartCube将服用测试化合物的小鼠行为分类为类似于用市售抗精神病药以被视为具有高治疗性的剂量进行的治疗。高剂量的抗精神病药通常会引起镇静。
抗抑郁药：SmartCube将利用测试化合物的小鼠行为分类为类似于用市售抗抑郁药以治疗相关剂量进行的治疗。
高剂量抗抑郁药：SmartCube将服用测试化合物的小鼠行为分类为类似于用市售抗抑郁药以被视为具有高治疗性的剂量进行的治疗。
情绪稳定剂：SmartCube将服用测试化合物的小鼠行为分类为类似于用市售情绪稳定剂以被视为具有高治疗性的剂量进行的治疗。
结果：
类别分析的结果呈现为标准化条形图，其中每个剂量的百分比总和为100。百分比指示分类器可区分媒介物组与测试组的可能性。图案指示分配了何种类别特征。
右美托咪啶在SmartCube中具有抗精神病特征。
Smart-Cube从以2种剂量(0.005和0.010mg/kg)的右美托咪啶(一种α2-肾上腺素能受体激动剂)给予(IP mg/kg；N＝12只/组)的小鼠获取特征(signatures)(图11)。Smart-Cube深度学习分类器通过比较注射有右美托咪啶的小鼠的表型行为与用已知化合物获得的参考数据库来分配活性特征。在0.005和0.010mg/kg下，Smart-Cube以增加的准确度(相较于媒介物)将右美托咪啶组分类并且分配抗精神病特征。
拉特皮定在SmartCube中具有抗精神病特征。
Smart-Cube从以2种剂量(1.0和10mg/kg)的拉特皮定给予(IP mg/kg；N＝12只/组)的小鼠获取特征(图11)。Smart-Cube深度学习分类器通过比较注射有拉特皮定的小鼠的表型行为与用已知化合物获得的参考数据库来分配活性特征。在1和10mg/kg下，Smart-Cube以增加的准确度(相较于媒介物)将拉特皮定组分类并且分配抗精神病特征。
在0.010mg/kg右美托咪啶和1mg/kg拉特皮定下有协同作用。
Smart-Cube从以右美托咪啶与拉特皮定的组合：0.005/1.0；0.005/10；0.010/1.0；0.010/10(右美托咪啶/拉特皮定；mg/kg；图11)给予(IP mg/kg；N＝12只/组)的小鼠获取特征。Smart-Cube深度学习分类器通过比较注射有右美托咪啶与拉特皮定组合的小鼠的表型行为与用已知化合物获得的参考数据库来分配活性特征。在0.005/1.0(以mg/kg计的右美托咪啶/拉特皮定)的剂量下：Smart-Cube分配抗精神病特征和总活性，其大致为单独的每个剂量(分别为9％和20％单独剂量的右美托咪啶和拉特皮定)的总和(25％)。在0.005/10(以mg/kg计的右美托咪啶/拉特皮定)的剂量下：Smart-Cube分配高剂量抗精神病特征和总活性，其大致为单独的每个剂量(分别为9％和80％单独剂量的右美托咪啶和拉特皮定)的总和(90％)。在0.010/1.0(以mg/kg计的右美托咪啶/拉特皮定)的剂量下：Smart-Cube分配抗精神病特征，外加一些高剂量抗精神病特征，其中总活性大于单独的每个剂量(分别为40％和20％单独剂量的右美托咪啶和拉特皮定)的总和。总和为60％，但剂量组合效果为76％。在0.01/10(以mg/kg计的右美托咪啶/拉特皮定)的剂量下：Smart-Cube分配高剂量抗精神病特征以及最高95％的总活性。
这些数据指示在次优剂量下，右美托咪啶(呈0.010mg/kg)和拉特皮定(呈1mg/kg)协同地起作用，同时大部分保留抗精神病特征。
实施例7.评估盐酸右美托咪啶、拉特皮定二盐酸盐水合物及其组合对旷场试验中的雄性瑞士白化小鼠的运动活动(移动)和镇静行为的影响。
材料和方法
测试系统
测试系统：小鼠
品系/性别：瑞士白化/雄性
研究：旷场试验
旷场试验：在旷场试验中测量关于所行进的总距离的自发运动活动。行进距离相对较短将指示运动活动较少或镇静。
组分配：
表11.治疗计划
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动物总数：120只雄性
研究时的年龄：6-7周龄
体重范围：约25-40g
适应：在健康检查之后，使动物在测试条件下适应一周的时段。只有没有任何可见疾病迹象的动物用于研究。
饲养
条件：标准实验室条件，在12h光照/黑暗循环(灯在07:00-19:00h之间打开)下，温度维持在21℃±3℃之间并且相对湿度维持在30％至70％之间。
住宿：将所有小鼠以4只一组圈养(尺寸17英寸(L)×10英寸(W)×8英寸(H)，具有不锈钢护栅顶部、用于食物和水瓶的设施以及清洁玉米芯的垫褥)。将笼子悬挂在不锈钢架上。
饮食：提供由SAFE,France制造的粒状啮齿动物SAFETM实验室饮食。
水：穿过水过滤系统的饮用水随意提供在具有不锈钢吸管的聚碳酸酯瓶中。
动物操纵：由合格且训练有素的科学人员(在动物操纵、药物施用和实验方面训练有素)进行实验。
安全性注意事项：遵循常规卫生程序(围裙、手套、护目镜、面罩和头帽)。
剂量配制
将测试物质溶解在充当媒介物的0.9％生理盐水中。
盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物*的媒介物：0.9％生理盐水。
制剂外观：盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物(澄清溶液)。
*关于拉特皮定二盐酸盐水合物的注释：可应用涡旋和超声处理5分钟以获得澄清溶液。
制剂稳定性
所有制剂都在处理当天新制。盐酸右美托咪啶和拉特皮定二盐酸盐水合物制剂储存在4℃下，避光直到施用为止。
实验程序
将小鼠带入实验室并且使其适应环境至少7天。在40lux光的光照条件下进行旷场试验。根据分配对小鼠给药。在60分钟的给药后间隔之后，将来自某一组的4只小鼠放置在旷场中并且追踪在30分钟的时段内的移动。一旦试验结束，就从旷场移除小鼠并且清洁该场所。在此之后，将下一组的4只小鼠放置在该场所中并且进行追踪。
统计分析
在5分钟的分组(bins)中分析行进30分钟的时段的距离，并且先使用单因素ANOVA，随后使用邓尼特氏检验(Dunnett's test)将其与媒介物组的行进距离进行比较。使用Graph pad prism软件包(第7版或更高)进行所有统计分析，并且p值低于0.05被视为显著。
结果：
盐酸右美托咪啶(呈4μg/kg、10μg/kg和20μg/kg)没有显示行进距离的任何显著减少(图12)。另外，在1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg下测试的拉特皮定二盐酸盐水合物没有显示行进距离的任何显著减少。此外，盐酸右美托咪啶与拉特皮定二盐酸盐水合物的组合(分别为4μg/kg+10mg/kg和10μg/kg+1mg/kg)也没有显示行进距离的任何显著减少。然而，仅在30μg/kg下的盐酸右美托咪啶显示行进距离的显著减少。

Claims (39)

1.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
2.一种治疗激越受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。
3.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
4.一种治疗有需要的受试者的抑郁症的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。
5.一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐与治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的组合。
6.一种治疗受试者的精神病的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用包含治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐的剂型。
7.根据权利要求1所述的方法，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以单独的剂型依次施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中右美托咪啶和拉特皮定或其药学上可接受的盐以单一剂型配制。
9.根据权利要求2、4和6-8中任一项所述的方法，其中一天一次地施用所述剂型。
10.根据权利要求2、4和6-8中任一项所述的方法，其中一天多次地施用所述剂型。
11.根据权利要求2、4和6-10所述的方法，其中所述剂型是冻干的口腔粘膜片剂，并且优选地经舌下或经颊面施用。
12.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述激越与选自由以下各者组成的组的神经退行性病症相关联：阿兹海默病、额颞型痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿病、多发性硬化症、库贾氏病、多发性系统萎缩症和进行性核上性麻痹。
13.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述激越与选自由以下各者组成的组的神经精神病症相关联：精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、谵妄和抑郁症。
14.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述激越与酒精、类鸦片使用障碍、类鸦片戒断和物质使用戒断相关联。
15.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述激越是由去甲肾上腺素能介导的过度激发所引起。
16.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述治疗有效地压制激越受试者的激越，而不会另外引起显著镇静。
17.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述激越是急性或慢性的。
18.一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在不少于5分钟内崩解。
19.一种口腔粘膜剂型，所述口腔粘膜剂型包含：
(i)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐；
(ii)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐；
(iii)一种或多种粘膜粘附剂；以及
(iv)一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在不少于1分钟内崩解。
20.根据权利要求18至19所述的口腔粘膜剂型，其中一种或多种粘膜粘附剂以约0.5％至约30％w/w的量存在。
21.根据权利要求18至20所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型通过喷雾干燥、升华、纳米化、造粒、直接压缩或冻干，优选地冻干来制备。
22.根据权利要求18至21所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型的粘膜粘附峰力大于约50g、约100g、约200g、约300g、约400g、约500g、约600g、约700g、约800g、约900g、约1000g、约1100g、约1200g、约1300g、约1400g或约1500g。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是舌下片剂。
24.根据权利要求18至22中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是颊面或齿龈片剂。
25.根据权利要求18所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是包含以下各者的冻干片剂：
(i)海藻酸钠；(ii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iii)三氯蔗糖；(iv)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(v)乳糖或甘露醇；以及(vi)任选地其他药学上可接受的赋形剂。
26.根据权利要求18所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是包含以下各者的冻干片剂：
(i)卡波姆；(ii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iii)三氯蔗糖；(iv)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(v)乳糖或甘露醇；以及(vi)任选地其他药学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求18所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是包含以下各者的冻干片剂：
(i)黄原胶；(ii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iii)三氯蔗糖；(iv)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(v)乳糖或甘露醇；以及(vi)任选地其他药学上可接受的赋形剂。
28.根据权利要求18所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是包含以下各者的冻干片剂：
(i)卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯；(ii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iii)三氯蔗糖；(iv)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(v)乳糖或甘露醇；以及(vi)任选地其他药学上可接受的赋形剂。
29.根据权利要求18所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型是包含以下各者的冻干片剂：
(i)海藻酸钠、黄原胶、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚氧化乙烯；(ii)交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；(iii)三氯蔗糖；(iv)硬脂酸镁和/或二氧化硅；(v)乳糖或甘露醇；以及(vi)任选地其他药学上可接受的赋形剂。
30.一种套件，所述套件包括口腔粘膜冻干片剂剂型，所述片剂剂型包含：
(i)治疗有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)；
(ii)治疗有效量的拉特皮定或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)；以及任选地
(iii)用于向有需要的受试者施用所述剂型的说明书。
31.根据前述权利要求中任一项所述的口腔粘膜剂型/方法/套件，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐是拉特皮定盐酸盐或拉特皮定二盐酸盐。
32.根据前述权利要求中任一项所述的口腔粘膜剂型/方法/套件，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐是盐酸右美托咪啶。
33.根据前述权利要求中任一项所述的口腔粘膜剂型/方法/套件，其中右美托咪啶或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是在约10微克至约300微克的范围内。
34.根据前述权利要求中任一项所述的口腔粘膜剂型/方法/套件，其中拉特皮定或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是在约10mg至约100mg的范围内。
35.根据权利要求20至27中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中一种或多种粘膜粘附剂选自由以下各者组成的组：聚丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、纤维素衍生物，诸如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硫醇化羧甲基纤维素；多醣、黄原胶、刺梧桐胶、黄芪胶、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、聚氧化乙烯、微晶纤维素(Avicel)、交联羧甲基纤维素以及其混合物。
36.根据权利要求38所述的口腔粘膜剂型，其中所述聚丙烯酸聚合物是卡波姆、聚卡波非或其组合。
37.根据权利要求38所述的口腔粘膜剂型，其中所述多醣是果胶、壳聚糖或其组合。
38.根据权利要求20至27中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体选自由以下各者组成的组：崩解剂、填料/稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、增塑剂、pH调节剂、着色剂、调味剂、甜味剂以及其组合。
39.根据前述权利要求中任一项所述的口腔粘膜剂型，其中所述剂型在与口腔粘膜接触时在约5秒至约10分钟内崩解。
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