CN109803647A - α-丁酮酸、α-酮戊二酸和2-羟基丁酸用于刺激毛发生长 - Google Patents

α-丁酮酸、α-酮戊二酸和2-羟基丁酸用于刺激毛发生长 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于在受试者中用一种或多种α‑丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物治疗、抑制或减少脱发，治疗、抑制或减少色素流失，改善或刺激毛发生长，和/或改善或刺激色素产生的方法和组合物。

Description

α-丁酮酸、α-酮戊二酸和2-羟基丁酸用于刺激毛发生长
感谢政府支持
本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号R01AT006889的政府支持下完成的。政府在本发明中拥有某些权利。
背景技术
毛发源自表皮中的深囊状结构——称为毛囊——其穿透真皮。毛根向下延伸到毛囊中，并在其底部变宽形成内缩的球。在毛发底部新分裂的细胞繁殖，迫使上面的细胞向上移。当细胞向上移动时，它们逐渐死亡并硬化成毛干。
发明内容
本文公开了刺激新毛发生长的组合物和方法。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括如本文所述的α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物的药物组合物。在一些实施方式中，本发明涉及包括如本文所述的α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物的剂型。在一些实施方式中，本发明涉及包括如本文所述的α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物的局部药物组合物。
在一些实施方式中，本发明涉及用于治疗、抑制或减少受试者中脱发(毛发损失)的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。在一些实施方式中，本发明涉及用于改善或刺激受试者中毛发生长的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。
在一些实施方式中，本发明涉及用于治疗、抑制或减少受试者中色素流失的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。在一些实施方式中，本发明涉及用于改善或刺激受试者中色素产生的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。在一些实施方式中，脱发是受试者衰老的结果。在一些实施方式中，色素流失是受试者衰老的结果。在一些实施方式中，受试者是衰老的和/或受试者是老年受试者。在一些实施方式中，将治疗有效量作为在给定的时间段内的几次剂量给药，例如，一周或更长时间内的每日剂量。在一些实施方式中，将治疗有效量作为每日每千克体重约0.01-1.0、优选地约0.01-0.5、更优选地约0.1-0.2克的每日剂量给药。在一些实施方式中，每日向受试者给药受试者的每千克体重约0.05至约2克的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物至少一个星期。在一些实施方式中，一种或多种α-丁酮酸化合物是α-丁酮酸(盐/酯)(α-KB)，一种或多种戊二酸化合物是α-酮戊二酸(α-KG)，和/或一种或多种戊二酸化合物是2-羟基戊二酸(2-HG)。在一些实施方式中，本发明涉及α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物用于在受试者中治疗、抑制或减少脱发，治疗、抑制或减少色素流失，改善或刺激毛发生长，和/或改善或刺激色素产生的用途。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括以下的药物组合物：
治疗有效量的式I的化合物：
其中：
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基(oxo)；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；以及
赋形剂。
在一些实施方式中，R1是氢、-CHO或-OR7。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。在一些实施方式中，R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R4是-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，将药物组合物给药至受试者身上期望新毛发生长的区域。在一些实施方式中，该区域具有的毛发量少于早期存在的量。在一些实施方式中，该区域不存在毛发。在一些实施方式中，由于减少或抑制毛发生长的疾病或病症导致该区域不存在毛发。在一些实施方式中，由于损伤导致该区域不存在毛发。在一些实施方式中，由于化疗和/或放疗导致该区域不存在毛发。在一些实施方式中，由于外科手术导致该区域不存在毛发。
在一些实施方式中，受试者患有甲状腺疾病。在一些实施方式中，受试者患有脑下垂体疾病。在一些实施方式中，受试者患有斑秃。在一些实施方式中，受试者患有生长期脱发和/或休眠期脱发。
在一些实施方式中，式I的化合物是α-酮戊二酸(α-KG)。在一些实施方式中，式I的化合物是2-HB。在一些实施方式中，式I的化合物是α-丁酮酸盐/酯(α-KB)。在一些实施方式中，药物组合物中存在的α-KG的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，药物组合物中存在的α-KG的浓度为约16mM。在一些实施方式中，药物组合物中存在的α-KB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，药物组合物中存在的α-KB的浓度为约16mM。在一些实施方式中，药物组合物中存在的2-HB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，药物组合物中存在的2-HB的浓度为约16mM。
在一些实施方式中，将药物组合物配制为用于口服、肠胃外或局部给药。在一些实施方式中，将药物组合物配制为用于局部给药。在一些实施方式中，将药物组合物配制为凝胶剂。在一些实施方式中，将药物组合物配制为乳剂。在一些实施方式中，将药物组合物配制为膏剂。在一些实施方式中，将药物组合物配制为糊剂。在一些实施方式中，将药物组合物配制为洗剂。
在一些实施方式中，将治疗有效量作为单次剂量给药。在一些实施方式中，将治疗有效量以至少两次剂量、至少三次剂量、至少四次剂量、至少五次剂量或更多次剂量给药。在一些实施方式中，每日给药治疗有效量。在一些实施方式中，每隔一日给药治疗有效量。
在一些实施方式中，该方法还包括向受试者给药额外的试剂。在一些实施方式中，额外的试剂包括一种或多种生长因子。在一些实施方式中，生长因子包括TGF-β2、IGF-1、KGF或HGF。在一些实施方式中，将额外的试剂与药物组合物联合给药。在一些实施方式中，将额外的试剂与药物组合物依次给药。在一些实施方式中，将额外的试剂和药物组合物作为统一的剂型给药。在一些实施方式中，将额外的试剂和药物组合物作为单独的剂型给药。
在一些实施方式中，相对于给药药物组合物之前受试者中的毛囊数量，在给药药物组合物之后受试者中的毛囊数量更高。在一些实施方式中，相对于给药药物组合物之前受试者中的毛发重量，在给药药物组合物之后受试者中的毛发重量更大。在一些实施方式中，相对于给药药物组合物之前受试者中毛发的毛干长度，在给药药物组合物之后受试者中毛发的毛干长度增长更快。在一些实施方式中，相对于给药药物组合物之前受试者中毛发的生长速率，在给药药物组合物之后受试者中毛发的生长速率提高了。在一些实施方式中，受试者是人类。
在一些实施方式中，本发明涉及包括式I的化合物的剂型：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；以及赋形剂。
在一些实施方式中，R1是氢、-CHO或-OR7。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。在一些实施方式中，R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R4是-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
在一些实施方式中，将剂型配制为用于刺激细胞进入生长期。在一些实施方式中，式I的化合物是α-酮戊二酸(α-KG)。在一些实施方式中，式I的化合物是2-羟基丁酸(2-HB)。在一些实施方式中，式I的化合物是α-丁酮酸盐/酯(α-KB)。在一些实施方式中，α-KG的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，α-KG的浓度为约16mM。在一些实施方式中，α-KB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，α-KB的浓度为约16mM。在一些实施方式中，2-HB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，将剂型配制为用于口服、肠胃外或局部给药。在一些实施方式中，将剂型配制为用于局部给药。在一些实施方式中，将剂型配制为凝胶剂。在一些实施方式中，将剂型配制为乳剂。在一些实施方式中，将剂型配制为膏剂。在一些实施方式中，将剂型配制为糊剂。在一些实施方式中，将剂型配制为洗剂。在一些实施方式中，将剂型作为单次剂量给药。在一些实施方式中，将剂型以至少两次剂量、至少三次剂量、至少四次剂量、至少五次剂量或更多次剂量给药。在一些实施方式中，剂型为每日给药。在一些实施方式中，剂型为每隔一日给药。在一些实施方式中，剂型还包括额外的试剂。在一些实施方式中，额外的试剂包括一种或多种生长因子。在一些实施方式中，生长因子包括TGF-β2、IGF-1、KGF或HGF。在一些实施方式中，将额外的试剂与剂型联合给药。在一些实施方式中，将额外的试剂与剂型依次给药。
在一些实施方式中，本发明涉及包括式I的化合物的局部药物组合物：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；以及
组织渗透增强剂。
在一些实施方式中，R1是氢、-CHO或-OR7。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。在一些实施方式中，R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R4是-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，式I的化合物是α-酮戊二酸(α-KG)。在一些实施方式中，式I的化合物是2-羟基丁酸(2-HB)。在一些实施方式中，式I的化合物是α-丁酮酸盐/酯(α-KB)。在一些实施方式中，α-KG的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，α-KG的浓度为约16mM。在一些实施方式中，α-KB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，α-KB的浓度为约16mM。在一些实施方式中，2-HB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。在一些实施方式中，将局部药物组合物配制为凝胶剂。在一些实施方式中，将局部药物组合物配制为乳剂。在一些实施方式中，将局部药物组合物配制为膏剂。在一些实施方式中，将局部药物组合物配制为糊剂。在一些实施方式中，将局部药物组合物配制为洗剂。
通过引用并入
在本说明书中提到的所有的公开、专利和专利申请均通过引用并入本文，如同明确地且单独地指明每个单独的公开、专利或专利申请通过引用并入本文。
附图说明
以上的一般性描述和下面的详细描述都仅是示例性的和解释性的，并旨在对所要求保护的发明提供进一步的解释。为了更进一步地理解本发明，还包括了附图，并且该附图并入此说明书并构成此说明书的一部分，它说明了本发明的几个实施方式并与其描述一起来用于说明本发明的原理。
参考附图进一步理解本发明，其中：
图1示意性地示出了实验方案。(除另有说明外)每隔一日按指定量对小鼠进行局部治疗，并每周进行拍照。监测小鼠皮肤色素沉着的出现，这标志着生长期的开始。无毛发生长(且无色素沉着)被指派任意值为0。皮肤变黑被给予从0至100％的值，数值越高表示皮肤越黑且毛发生长越明显。
图2至图6。给药α-KB延迟衰老并促进毛发生长。图2是示出了α-KB延长成虫的寿命的图，用载体治疗的平均寿命(成年的天数)(mveh)＝14.1(n＝111只被测试的动物)，mα-KB＝22.4(n＝66)，P<0.0001(时序检验)。从左到右，第一条线是载体。图3是示出了α-KB增加老年雄性C57BL/6J小鼠的寿命但不增加老年雌性小鼠的寿命的图(*P＝0.0476，费舍尔精确检验，双边)。图4是示出了与阴性对照相比，给药α-KB在小鼠中延迟或减少年龄相关的脱发的图片。在治疗之前未对小鼠进行剃毛。图5是示出了给药α-KG减少年龄相关的色素流失的图。从左到右，第一条线是α-KB。图6是证明了在第14天与阴性对照相比，用α-KB治疗改善了色素沉着并刺激了毛发生长的图片。
图7至图9。给药2-HB延迟衰老并促进毛发生长。图7是示出了2-HB延长成虫的寿命的图，用载体治疗的平均寿命(成年的天数)(mveh)＝15.4(n＝109只被测试的动物)，m2-HB＝19.8(n＝98)，P<0.0001(时序检验)。从左到右，第一条线是载体。图8是证明与阴性对照相比，用2-HB治疗的小鼠中色素沉着有所改善的图。从左到右，第一条线是2-HB。图9是证明了在第14天与阴性对照相比，用2-HB治疗加速了色素沉着和毛发生长的图片。
图10至图13。给药α-KG延迟衰老并促进毛发生长。图10是示出了α-KG延长成虫的寿命的图，用载体治疗的平均寿命(成年的天数)(mveh)＝16.3(n＝100只被测试的动物)，mα-KG＝26.1(n＝104)，P<0.0001(时序检验)。图11是示出了与阴性对照相比用α-KG治疗改善了毛发色素沉着的图。从左到右，第一条线是α-KG。图12是证明了在第14天用α-KG治疗改善了色素沉着并刺激了毛发生长的图片。图13是证明了与阴性对照相比，口服给药α-KG显著诱导了毛发生长的图片。示出了在第10周时的毛发生长。
具体实施方式
如本文所公开，α-KB、α-KG和2-HG减少或抑制脱发，刺激毛发生长和/或改善衰老受试者中的色素沉着。
在一些情况下，毛发周期分为三个阶段：1)生长期，毛囊周期的活跃生长期，2)退行期，毛囊开始休眠的退行阶段，3)休止期，持续3至4个月的休息阶段或休止阶段。当休止阶段结束时，老的毛发就会脱落。然后毛囊回到生长期，且新的毛发开始生长。
在一些情况下，哺乳动物毛囊的生态位包括异种的细胞群，其包括毛囊干细胞(HFSC)和上皮细胞角质形成细胞和黑色素细胞。在一些情况下，HFSC和上皮细胞还与嵌在毛球内的间充质谱毛乳头细胞(DPC)以及诸如成纤维细胞、免疫细胞和脂肪细胞的真皮细胞相互作用。
在毛发周期期间，多种信号因子诸如Wnt/β-连环蛋白、音猬因子(SHH)、骨形成蛋白(BMP)、转化生长因子-β(TGF-β)和Notch；转录因子诸如叉头框C1(FOXC1)；和旁分泌因子诸如生长因子，调控并介导基质角质形成细胞的增殖和HFSC或其祖细胞向成熟毛发细胞的分化。在一些情况下，这些信号因子、转录因子或旁分泌因子的失调或破坏会导致脱发。
在一些实施方式中，本发明涉及用于在受试者中治疗、抑制或减少脱发，改善或刺激毛发生长，治疗、抑制或减少色素流失和/或改善或刺激色素产生的方法，其包括向受试者给药一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。在一些实施方式中，本发明涉及用于在受试者中治疗、抑制或减少，改善或刺激毛发生长，治疗、抑制或减少色素流失和/或改善或刺激色素产生的组合物，所述组合物包括一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。在一些实施方式中，受试者是动物。在一些实施方式中，受试者是线虫类、啮齿动物或非人灵长类。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，受试者是衰老的。在一些实施方式中，受试者是老年受试者。
如本文所用，“衰老”的受试者是指处于当未治疗的对照受试者开始身体上、精神上和/或生物学上恶化的生命期间的受试者。在一些实施方式中，衰老的受试者是指实足年龄(实际年龄)至少处于未治疗的对照受试者的平均寿命的中位数的受试者。
如本文所用，“老年”受试者是指实足年龄处于未治疗的对照受试者的平均预期寿命的至少三分之二的受试者。例如，如果给定品系的实验室小鼠的平均预期寿命为2年，则该品系的老年小鼠为至少16月龄，且如果另一品系的实验室小鼠的平均预期寿命为3年，则该品系的老年小鼠为24月龄。对于人类来说，如果人的平均预期寿命是约80岁，那么老年人为约53岁。应注意的是，衰老的受试者可以是也可以不是老年受试者。
适应症
减少或抑制毛发生长的疾病或病症
脱发可由遗传因素、疾病、压力、药物、损伤或创伤、衰老或不良的头发护理引起。遗传性脱发——或雄激素性脱发——会触发对被称为雄性激素的一类激素敏感，这类激素包括睾酮，它会导致毛囊萎缩。萎缩的毛囊会产生较稀少的毛发且最终无任何毛发。它也被称为男性型脱发和女性型脱发。引起脱发的疾病或病症包括梅毒；癌症；自身免疫性疾病诸如斑秃、狼疮、毛发扁平苔癣、类肉瘤病；甲状腺功能减退；多囊卵巢综合征；贫血；或诸如拔毛癖的病症，拔毛癖是人从头皮拔出毛发，拔出睫毛或眉毛的强迫性行为。诸如脂溢性皮炎和癣(头癣)的真菌病因；以及诸如脱发性毛囊炎的细菌病因也会导致脱发。激素水平的变化，例如在怀孕期间或由于避孕药或者更年期，也会导致脱发。
脱发的其他原因包括情绪、精神或身体上的压力，诸如外科手术、疾病或高烧；药物或药物治疗的副作用，诸如血液稀释剂(抗凝剂)、抗抑郁剂或化疗；头皮损伤，包括瘢痕；营养不良，例如缺乏蛋白质；过量维生素A；维生素B不足；以及体重急剧下降。
损伤
导致引起瘢痕的病灶的任何类型的头皮反应或损伤都能导致脱发或毛囊死亡。
化疗和/或放疗
化疗通常是指使用药品或药物来治疗癌症。化疗药物的威力足以杀死快速生长的癌细胞，但它们也会对完全健康的细胞造成伤害，导致全身性的副作用。化疗可通过伤害帮助毛发生长的细胞从而导致脱发。
放疗是使用X-射线或类似形式的放射来治疗疾病，特别是癌症。放疗通过破坏癌细胞的DNA来杀死癌细胞。由于放疗也能杀死正常健康的细胞，因此它会导致许多副作用，包括脱发。
外科手术
压力(应激)是与手术相关的脱发的主要因素。在压力下，身体将营养物质输送到心脏、肺、肌肉和其他重要器官。因此，在一些情况下毛发可能会变弱，毛囊停止产生新的毛发。这被称为休止期脱发。这是脱发的最常见的类型，且典型地出现在重大身体压力之后的二至三个月。诸如重大手术、慢性疾病或重大感染。
甲状腺疾病
甲状腺疾病包括甲状腺活性不足(甲状腺功能减退)和甲状腺过度活跃(甲状腺功能亢进)两者。毛发生长依赖于甲状腺的正常功能，且由此腺体产生的甲状腺激素的异常水平会导致毛发变化，比如脱发。
脑下垂体疾病
脑下垂体疾病是导致其产生的多种激素中的一种或多种过多或过少的脑下垂体的障碍。脑下垂体的障碍可引起各种症状，且在一些情况下可导致严重的并发症。脑下垂体问题的症状取决于受影响的特定激素，以及这些激素是过量还是不足。例如，促甲状腺激素(TSH)的过度产生会导致甲状腺过度活跃的症状，包括脱发、感到紧张、心跳加快和体重减轻。
斑秃
斑秃(Alopecia areata)，也称为斑点秃顶，是一种自身免疫性疾病，其中由于人体无法识别其自身的体细胞并随后破坏其自身组织而导致毛发从身体的某些或所有部位脱失，通常是从头皮脱落。有两种类型：(1)瘢痕性脱发，其中存在纤维变性、炎症和毛囊脱失，以及(2)非瘢痕性脱发，其中毛干消失但毛囊保留，使得这种类型的脱发是可逆的。
生长期脱发和休止期脱发
生长期脱发是指在生长期或毛发循环的生长阶段期间发生的毛发脱落。在损害其有丝分裂或代谢活动的毛囊的任何损伤之后会发生生长期脱发。它可能导致弥漫性非瘢痕性脱发(秃顶)。
而休止期脱发是指在休止期或毛发循环的休息阶段期间发生的毛发脱落。当一些压力导致发根过早地进入休息阶段时就会发生这种情况。休止期脱发可以是急性的或慢性的。对该系统的“冲击”可导致多达70％的头皮毛发在“冲击”之后约2个月中大量脱落。
化合物
根据本发明的化合物包括具有以下结构式I的化合物：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或其盐。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或-SR10。在一些实施方式中，R1是氢、-CHO或-OR7。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基，且R3是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在一些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R3是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R4是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些实施方式中，R5是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些实施方式中，R6是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。
在式I的化合物的一些实施方式中，R7是氢或C1-20取代的或未取代的烷基。在一些实施方式中，R8是氢或C1-20取代的或未取代的烷基。在一些实施方式中，R9是氢或C1-20取代的或未取代的烷基。
在一些实施方式中，式I的化合物通过以下结构来表示：
或其盐。
包括在式I的化合物中的是“α-KB化合物”也被称为“α-丁酮酸化合物”，其包括α-丁酮酸盐/酯(α-ketobutyrate)(α-KB)、α-丁酮酸和具有以下结构式II的化合物：
其中，
Ra是负电荷、H、-CH3、-CH2-CH3、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C10烷基、-CH2＝CH3、直链或支链C1-C3烯基、直链或支链C1-C4烯基、直链或支链C1-C5烯基或直链或支链C1-C10烯基，
Rb是H、-CH3、-CH2-CH3、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C10烷基、-CH2＝CH3、直链或支链C1-C3烯基、直链或支链C1-C4烯基、直链或支链C1-C5烯基或直链或支链C1-C10烯基，
Rc是任选地存在的，且如果存在，则Rc是H、-CH3、-CH2-CH3、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C10烷基、-CH2＝CH3、直链或支链C1-C3烯基、直链或支链C1-C4烯基、直链或支链C1-C5烯基或直链或支链C1-C10烯基，且如果不存在，则Z是双键，
以及药学上可接受的溶剂化物化物、盐、前药和其代谢物。
在一些实施方式中，Ra是负电荷、H或-CH3。在一些实施方式中，Rb是H、-CH3、-CH2-CH3、直链或支链C1-C3烷基、-CH2＝CH3或者直链或支链C1-C3烯基。在一些实施方式中，Z是双键。在一些实施方式中，Ra是负电荷、H或-CH3，且Rb是H、-CH3、-CH2-CH3、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C10烷基、-CH2＝CH3、直链或支链C1-C3烯基、直链或支链C1-C4烯基、直链或支链C1-C5烯基或直链或支链C1-C10烯基。在一些实施方式中，Ra是负电荷、H或-CH3，且Rb是H、-CH3、-CH2-CH3、直链或支链C1-C3烷基、-CH2＝CH3或者直链或支链C1-C3烯基。在一些实施方式中，Ra是负电荷、H或-CH3，Rb是H、-CH3、-CH2-CH3、直链或支链C1-C3烷基、-CH2＝CH3或者直链或支链C1-C3烯基，且Z是双键。
α-KB化合物还包括各种物种特异性类似物。例如，除非明确指定为是特定的物种，否则“α-KB”包括人α-丁酮酸、猪α-丁酮酸、小鼠α-丁酮酸、牛α-丁酮酸等。如本文所用，缩写“KB”可用于指术语“丁酮酸(盐/酯)(ketobutyrate)”，例如α-丁酮酸(盐/酯)(α-ketobutyrate)缩写为α-KB。
式I的化合物中还包括“戊二酸化合物”，其指α-KG化合物、2-HG化合物和具有以下结构式III的化合物：
其中，
Ra和Rb各自独立地是负电荷、H、Na、直链或支链C1-C10烷基或者直链或支链C1-C10烯烃，以及
Rc是任选地存在的，且如果存在，则Rc是H、直链或支链C1-C10烷基或者直链或支链C1-C10烯烃，且如果不存在，则Z是双键，
以及药学上可接受的溶剂化物、盐、前药和其代谢物。
如本文所用，“C1-Cn烷基”和“C1-n烷基”是指具有1-n个碳原子的烷基，其中“n”为正整数。类似地，“C1-Cn烯基”和“C1-n烯基”是指具有1-n个碳原子的烯基，其中“n”为正整数。如上对式I、式II和式III所述的烷基和烯基可以被一个或多个合适的官能团取代或不取代，这些官能团可增加或减少该化合物抑制或降低NADH脱氢酶活性的能力，但不能完全消除这种能力。
如本文所用，“α-KG化合物”是指α-酮戊二酸(α-酮戊二酸)、α-酮戊二酸的衍生物(例如在MacKenzie,et al.(2007)Mol Cell Biol 27(9):3282-3289)中列出的衍生物)、α-酮戊二酸的类似物(例如，膦酸类似物(例如在Bunik,et al.(2005)Biochemistry44(31):10552-61中列出的那些)、α-酮戊二酸的酯(例如α-酮戊二酸二甲酯和α-酮戊二酸辛酯)，以及各种物种特异性类似物，例如人α-酮戊二酸、猪α-酮戊二酸、小鼠α-酮戊二酸、牛α-酮戊二酸等。如本文所用，缩写“KG”可用于指术语“酮戊二酸(ketoglutarate)”，例如α-酮戊二酸缩写为α-KG。
如本文所用，“2-HG化合物”是指2-羟基戊二酸、2-羟基戊二酸盐/酯和具有2-羟基戊二酸作为其骨架结构的一部分的化合物，包括1-烷基-(S)-2-羟基戊二酸、1-烷基-(R)-2-羟基戊二酸、1-烯基-(S)-2-羟基戊二酸、1-烯基-(R)-2-羟基戊二酸、5-烷基-(S)-2-羟基戊二酸、5-烷基-(R)-2-羟基戊二酸、5-烯基-(S)-2-羟基戊二酸和5-烯烃-(R)-2-羟基戊二酸，其中烷基为直链或支链C1-C10烷基，且烯基为直链或支链C1-C10烯基。在一些实施方式中，2-HG化合物为1-辛基-(S)-2-羟基戊二酸、1-辛基-(R)-2-羟基戊二酸、5-辛基-(S)-2-羟基戊二酸或5-辛基-(R)-2-羟基戊二酸。在一些实施方式中，2-HG化合物是(S)-2-羟基戊二酸二钠(S-2HG，L-α-羟基戊二酸二钠盐)。如本文所用，缩写“HG”可用于指术语“羟基戊二酸”，例如2-羟基戊二酸缩写为2-HG。
示例性治疗方法
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的式I、式II和/或式III的一种或多种化合物。在一些实施方式中，以本文所述的药物组合物或制剂的形式给药一种或多种化合物。在一些实施方式中，将一种或多种化合物、组合物或制剂给药至受试者身上期望新毛发生长的区域。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括治疗有效量的式I的化合物的药物组合物：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；以及R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或其盐；以及赋形剂；其中，将药物组合物给药至受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或-SR10。在一些实施方式中，R1是氢、-CHO或-OR7。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。在一些实施方式中，R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基，且R3是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基。在一些实施方式中，R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R3是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R4是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些实施方式中，R5是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。在一些实施方式中，R6是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9。
在式I的化合物的一些实施方式中，R7是氢或C1-20取代的或未取代的烷基。在一些实施方式中，R8是氢或C1-20取代的或未取代的烷基。在一些实施方式中，R9是氢或C1-20取代的或未取代的烷基。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括治疗有效量的式I的化合物的药物组合物：
其中，
R1是-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或-SR10；R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-SR10或者取代或未取代的烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9或取代或未取代的烷基；以及R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；或其盐；以及赋形剂；其中，将药物组合物给药至受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括治疗有效量的式I的化合物的药物组合物：
其中，
R1是-OR7或-NR8R9；R2和R3各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9或者未取代的烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9或者未取代的烷基；以及R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或者取代或未取代的烷基；或者其盐；以及赋形剂；其中，将药物组合物给药至受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括治疗有效量的式I的化合物的药物组合物：
其中，
R1是-OR7；R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；R4、R5和R6各自独立地是氢或者未取代的烷基；以及R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或未取代的烷基；或者其盐；以及赋形剂；其中，将药物组合物给药至受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括治疗有效量的由以下结构表示的化合物的药物组合物： 或其盐；以及赋形剂；其中，将药物组合物给药至受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
在一些实施方式中，本发明涉及在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，其包括向受试者给药包括治疗有效量的由以下结构表示的化合物的药物组合物： 或其盐；以及赋形剂；其中，将药物组合物给药至受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
“药学上可接受的溶剂化物化物”是指特定化合物的溶剂化物形式，其保留了特定化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮结合的本发明的化合物。有机化学领域的技术人员将会理解，许多有机化合物可以与溶剂形成配合物，它们在其中发生反应或从其中沉淀或结晶。这些配合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的配合物被称为“水合物”。式I、式II和式III的化合物的溶剂化物在本发明的范围内。有机化学领域的技术人员将认识到许多有机化合物可以以多于一种的结晶形式存在。例如，结晶形式可以因溶剂化物的不同而不同。因此，式I、式II和式III的化合物的所有结晶形式或其药学上可接受的溶剂化物都在本发明的范围内。
“药学上可接受的盐”是指在药理学上可接受的且对正在使用本发明的化合物进行治疗的受试者基本上无毒的盐形式。药学上可接受的盐包括由合适的无毒有机或无机酸或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。示例性酸加成盐包括源自无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的盐，以及源自有机酸(诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、羟乙基磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、谷氨酸、水杨酸、磺胺酸和富马酸)的盐。示例性碱加成盐包括源自氢氧化铵(例如，诸如四甲基氢氧化铵的氢氧化季铵)的盐，源自无机碱(诸如碱金属或碱土金属(例如钠、钾、锂、钙或镁)氢氧化物)的盐，以及源自无毒的有机碱(诸如碱性氨基酸)的盐。
“药学上可接受的前体药物”是可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为特定化合物或该化合物的药学上可接受的盐的化合物。“药学上活性代谢物”是指通过特定化合物或其盐在体内的代谢而产生的药理学活性产物。化合物的前体药物和活性代谢物可以用本领域已知的途径技术来确定。参见，例如Bertolini,G.et al.,(1997)J.Med.Chem.40:2011-2016；Shan,D.et al.,J.Pharm.Sci.,86(7):765-767；Bagshawe K.,(1995)DrugDev.Res.34:220-230；Bodor,N.,(1984)Advances in Drug Res.13:224-331；Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)and Larsen,I.K.,Design andApplication of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
如本文所用，“治疗有效量”是指与对照相比可用于在受试者中治疗、预防或抑制给定疾病或病症的量。例如，一种或多种式I、式II和/式III的化合物的治疗有效量是与阴性对照相比刺激毛发生长的量。同样，熟练的技术人员将明白，某些因素可能会影响有效治疗受试者所需的量，包括给定疾病或病症的严重程度、以前的治疗、受试者的总体健康情况和年龄等。然而，治疗有效量可以容易地通过本领域中的方法来确定。应注意的是，用治疗有效量对受试者进行的治疗可以作为单次剂量或一系列多次剂量给药。用于治疗的剂量可在给定治疗的过程中增加或减少。对于给定的一组条件下的最佳剂量，可以由本领域技术人员使用本领域中的剂量测定试验和/或诊断分析来确定。剂量测定试验和/或诊断分析可用于监测和调整治疗过程期间的剂量。
额外的治疗试剂
式I、式II和式III的化合物可以与额外的试剂一起共同给药。额外的试剂可包括一种或多种生长因子。在一些实施方式中，生长因子包括TGF-β2、IGF-1、KGF或HGF。
如本文所用，“共同给药”是指向受试者给药至少两种不同的试剂(第一和第二试剂，例如式I的化合物和额外的试剂；或者式II的化合物和式III的化合物)。在一些实施方式中，共同给药是同时的。在涉及同时共同给药的实施方式中，可以将试剂作为单个组合物(例如掺合剂)或作为两个单独的组合物给药。在一些实施方式中，在给药第二试剂(例如额外的试剂)之前和/或之后给药式I、式II和式III的化合物。当共同给药是连续的(依序的)时，则第一试剂和第二试剂的给药可以间隔一段时间，例如几分钟、几小时或几天。本领域技术人员理解，所使用的各种试剂或疗法的制剂和/或给药途径可能不同。共同给药的适当剂量可由本领域技术人员容易地确定。在一些实施方式中，当两个或多个试剂共同给药时，各自的试剂以相比于其单独给药时的适宜剂量较低的剂量给药。
生长因子是能够刺激细胞生长、增殖、愈合和细胞分化的物质。生长因子的家族和类型很多，且涉及很多过程。生长因子典型地作为细胞间的信号转导分子起作用。包括TGF-β2、IGF-1、KGF和HGF的不同的生长因子家族已被证明对于毛发周期和毛发生长的调节是至关重要的。
转化生长因子-β(TGF-β)是属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，包括三种不同的亚型(TGF-β1至3)。转化生长因子-β2或TGF-β2是一种分泌蛋白，被认为是执行许多细胞功能且在胚胎发育期间有至关重要的作用的细胞因子。已知的是成胶质细胞瘤衍生的T细胞抑制因子、G-TSF、BSC-1细胞生长抑制剂、Polyergin和Cetermin。TGF-β2存在于毛囊周围，暗示它们在毛发形态发生期间的作用。在一些实施方式中，向受试者给药TGF-β2与本文所述的α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物的组合。
胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，又称生长调节素C，是一种分子结构与胰岛素相似的激素。IGF-1刺激间充质细胞和上皮细胞的复制，并影响毛发器官的上皮元素，且以剂量依赖的方式刺激毛囊生长。它还能抑制毛囊进入退行期样状态。在一些实施方式中，向受试者给药IGF-1与本文所述的α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物的组合。
角质形成细胞生长因子(KGF)，又称FGF-7，属于成纤维细胞生长因子(FGF)家族，且由基质成纤维细胞合成。KGF在创面愈合过程中上调，且加速再上皮化和真皮再生。KGF也以剂量依赖的方式增加毛囊和增殖细胞的数量。在一些实施方式中，向受试者给药KGF(FGF-7)与本文所述的α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物的组合。
肝细胞生长因子(HGF)是一种旁分泌细胞生长、运动性和形态发生因子。HGF以剂量依赖的方式促进毛发生长。在一些实施方式中，向受试者给药HGF与本文所述的α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物的组合。
药物组合物和制剂
待向受试者给药的式I、式II和/或式III的一种或多种化合物(例如，式I的两种不同的化合物；式II的化合物和式III的化合物，诸如一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物等)可以作为药物组合物或制剂给药。药物组合物和制剂还可包括如上所述的额外的试剂。
在一些实施方式中，治疗有效量的一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物以每天受试者的每千克体重约0.01-2、约0.25-2、约0.5-2、约1-2或约2克的每日剂量给药。在一些实施方式中，治疗有效量的一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物以每天受试者的每千克体重约0.1-1、约0.25-1、约0.5-1或约1克的每日剂量给药。在一些实施方式中，一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物以每天受试者的每千克体重约0.01-1.0、约0.01-0.5或约0.1-0.2克的每日剂量给药。熟练的技术人员将明白，某些因素可能会影响有效治疗受试者所需的剂量，包括疾病或疾患的严重性、以前的治疗、受试者的总体健康情况和/或年龄，以及现有的其他疾病。
治疗有效量可以在一段时间内作为单次剂量或多次剂量(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次剂量)给药。例如，受试者可接受一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物治疗至少一次。可替代地，受试者可接受一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物治疗在给定的治疗时期内从约每周一次至约每天一次。治疗期的长度将取决于多种因素，诸如疾病或疾患的严重程度、本发明的一种或多种化合物或其组合的浓度和活性。应认识到，在具体治疗过程中，用于治疗的一种或多种化合物的有效剂量可能增加或减少。
待向受试者给药的式I、式II和/或式III的一种或多种化合物(例如，一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物)可以作为药物制剂提供。药物制剂可以以适合给药所需模式的单位剂型制备。本发明的药物制剂可以通过任何合适的途径给药，包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)。应认识到，给药的途径可能会因接受者的病症和年龄、待治疗的病症的性质以及本发明的给定(一种或多种)化合物的不同而变化。在一些实施方式中，给药途径是口服给药。在一些实施方式中，式I、式II和/或式III的一种或多种化合物是以食物的形式提供的。
应认识到，药物制剂中所使用的式I、式II和/或式III的一种或多种化合物(例如，一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物)的实际剂量将根据所使用的(一种或多种)具体化合物、所配制的具体组合物、给药模式和具体部位、受试者以及所治疗的疾病的不同而变化。对于给定的一组条件下的最佳剂量，可以由本领域技术人员基于给定化合物的实验数据使用剂量测定试验来确定。前体药物的给药剂量可以为与全活性形式的重量水平在化学上等同的重量水平。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的式I、式II和/或式III的一种或多种化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括与药物给药(途径)相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂、稳定剂、稀释剂、混悬剂、增稠剂、赋形剂等。药物组合物任选地使用本领域中的方法来制造，例如，通过混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、封装、包埋或压制工艺。
在一些实施方式中，药物组合物还可包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括诸如醋酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸的酸；诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟基甲基氨基甲烷的碱；以及诸如柠檬酸/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵的缓冲剂。可以维持组合物的pH值在可接受范围内所需的量包括这样的酸、碱和缓冲剂。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物还可以包括使组合物的渗透压达到所需范围的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
如本文所用，“药物组合”是指由多种活性成分混合或者组合而成的产品，且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指以单一实体或剂量的形式向患者同时给药活性成分(例如，式I、式II或式III的化合物和额外的试剂)。术语“非固定组合”是指将活性成分作为单独的实体同时、共同或依次地向受试者给药，没有特定的介入时间限制，其中这样的给药在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或更多活性成分。
可将药物组合物配制成任何合适的剂型，包括水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆状剂、混悬剂等，用于由待治疗的个体口服摄入，固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速融制剂、发泡制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂(delayedrelease formulation)、缓释制剂(extended release formulation)、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合的速释和控释制剂。在一些实施方式中，将药物组合物配制成胶囊。在一些实施方式中，将药物组合物配制成溶液(例如，用于IV给药)。
在一些实施方式中，使用本领域已知的包衣过程，诸如在Remington的Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)中所描述的过程，在药物组合物周围提供薄膜包衣。在一些实施方式中，将药物组合物配制成颗粒(例如，用于通过胶囊给药)，并且一些或全部颗粒是有包衣的。在一些实施方式中，将药物组合物配制成颗粒(例如，用于通过胶囊给药)，并且一些或全部颗粒是微胶囊化的。在一些实施方式中，将组合物配制成颗粒(例如，用于通过胶囊给药)，并且一些或全部颗粒是未微胶囊化的且是未包衣的。
药物固体剂型包括式I、式II和/或式III的一种或多种化合物，且可任选地包括一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如药学上可接受的载体、粘结剂、填充剂、混悬剂、风味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、染色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、抗起泡剂、抗氧化剂和防腐剂。
在一些实施方式中，药物组合物还可包括用于抑制微生物活性的一种或多种防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵盐化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
“抗起泡剂(消泡剂)”可减少工艺期间的泡沫，泡沫可导致水分散体的凝固、在成品膜中产生气泡或通常损害工艺。示例性抗起泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”的实例包括丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在一些实施方式中，抗氧化剂增强了化学稳定性。
药物制剂可包括一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和/或稳定剂。这样的稳定剂的实例包括：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v蛋氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酸酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨酸酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸盐和其他类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
“粘结剂”赋予粘合性质且包括海藻酸及其盐；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；镁铝硅酸盐；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶凝淀粉；黄蓍胶，糊精，糖，诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)和乳糖；天然或合成胶，诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替(ghatti)胶、异沙酚(isapol)壳粘液、聚乙烯吡咯烷酮(例如 CL、 CL、 XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
如本文所述，“药学上可接受的载体”包括药物中使用的载体和赋形剂，且应根据与活性成分(例如式I、式II和/或式III的一种或多种化合物)的相容性以及所需剂型的释放曲线特性来选择。示例性载体包括粘结剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。示例性载体材料包括阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶凝淀粉等。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
如本文所用，“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括控制药物在液体介质或造粒方法或混合方法中的扩散和均匀性的材料。在一些情况下，这些试剂也有助于包衣或溶蚀性骨架的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，诸如羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMCK15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素硬脂酸醋酸酯(HPMCAS)、非晶纤维素、镁铝硅酸盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamers)(例如Pluronics 和其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamines)(例如，Tetronic也称为Poloxamine其为四官能团嵌段共聚物，由环氧丙烷和环氧乙烷依次加入到乙二胺(BASF Corporation，Parsippany,N.J.)中得到)、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有的分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、胶(诸如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶类包括黄原胶)、糖、纤维素制品(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆(carbomers)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖及其组合物。诸如纤维素或三乙基纤维素的增塑剂也可用作分散剂。在脂质体分散剂和自乳化分散剂中特别有用的分散剂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
药物组合物还可包括一种或多种溶蚀促进剂和/或一种或多种扩散促进剂。
“稀释剂”是用于稀释组合物中给定化合物的浓度的化学化合物。稀释剂也可用于通过提供更稳定的环境来稳定化合物。溶解于缓冲溶液中的盐(其也可提供pH控制或维持)，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液，可以用作稀释剂。在一些情况下，稀释剂增加了组合物的体积，以有助于压缩或为胶囊充填的均匀的混合创造足够的体积。这样的体积增加稀释剂包括乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素(诸如)；二碱式磷酸钙、二水合磷酸二钙；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖，喷雾干燥乳糖；预胶凝淀粉，可压缩糖，诸如(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素硬脂酸醋酸酯、基于蔗糖的稀释剂、糖果用糖；一水合单碱式硫酸钙、二水合硫酸钙；三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂；水解谷物固体、直链淀粉；粉末状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土等。
“崩解剂”，也称为“崩散剂”，促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶凝淀粉，诸如National1551或或羟基乙酸淀粉钠，诸如或纤维素，诸如木产品，甲基结晶纤维素，例如 PH101、 PH102、 PH105、 P100、Ming 和甲基纤维素，交联羧甲纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联交联羧甲纤维素，交联淀粉，诸如羧基乙酸淀粉钠，交联聚合物，诸如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸(盐)，诸如海藻酸或海藻酸的盐，诸如海藻酸钠，粘土，诸如 Hv(镁铝硅酸盐)，胶，诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐角豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶，羧基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂，诸如阳离子交换树脂，柑橘浆，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉组合等。
如本文所用，“药物吸收”或“吸收”是指药物从给药药物的部位穿过屏障移动到作用部位中的过程，例如，药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴系统中，或者药物从皮肤的表面进入例如毛囊。
“肠溶包衣”是在胃中基本上保持完整，但在小肠或结肠中溶解并释放药物的物质。通常，肠溶包衣包括聚合物材料，该聚合物材料防止在胃的低pH环境中释放，但在较高的pH下(典型地6至7的pH下)离子化，并从而在小肠或结肠中充分溶解以释放其中的活性物质。
如本文所用，“溶蚀促进剂”包括控制特定材料在胃肠道流体中的溶蚀的物质。溶蚀促进剂是本领域普通技术人员通常已知的。示例性溶蚀促进剂包括亲水性聚合物、电解质、蛋白质、多肽和氨基酸。
如本文所用，“填充剂”包括诸如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等的化合物。
如本文所用，可用于本文所述的制剂的“风味剂”和/或“甜味剂”包括阿拉伯胶糖浆、安赛蜜K、阿力糖(alitame)、大茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果(butterscotch)、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、凉爽樱桃、凉爽柑橘、甜蜜素、甜蜜素、右旋糖、桉树、丁子香酚、果糖、水果宾治、姜、甘草次酸、甘草(甘草)糖浆、葡萄、柚子、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽糖醇、甘露醇、枫木、棉花糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橘子、梨、桃、薄荷、薄荷奶油、粉末、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖甙、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、踝蛋白、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、柑橘、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些风味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橘子-奶油、香草-薄荷及其混合物。
“润滑剂”也称为“助滑剂”，是防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、烃类(诸如矿物油或氢化植物油(诸如氢化大豆油)、较高的脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐(诸如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(诸如CarbowaxTM)、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅(诸如SyloidTM、)、淀粉(诸如玉米淀粉)、硅油、表面活性剂等。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述了血清或血浆浓度，通常地以给药后吸收到血流中的每mL、dL或L的血清的mg、μg或ng的治疗剂来量度。如本文所用，可测量的血浆浓度典型地以ng/ml或μg/ml来量度。
术语“药效动力学”是指决定在作用部位相对于药物浓度所观察到的生物响应的因素。
术语“药代动力学”是指决定在作用部位药物的合适浓度的实现和维持的因素。
“增塑剂”是用于软化微胶囊材料或薄膜包衣以使其不那么脆的一种化合物。合适的增塑剂包括聚乙二醇，诸如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350和PEG800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋酸甘油酯。在一些实施方式中，增塑剂还可作为分散剂或润湿剂起作用。
示例性“增溶剂”包括诸如三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆盐、聚乙二醇200-600、糖原质、还氧二元醇、丙二醇和异山梨醇二甲醚等的化合物。
如本文所用，“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等的化合物。
如本文所用，“稳态”是指在一个给药间隔内给药的药物量与消除的药物量相等从而导致平稳或恒定的血药浓度的状态。
示例性“混悬剂”包括聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有的分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素硬脂酸醋酸酯、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、胶(诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶包括黄原胶)、糖、纤维素诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧基山梨醇酯、聚维酮等。
示例性“表面活性剂”包括十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS、脱水山梨醇单油酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，例如(BASF)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些实施方式中，可包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
示例性“粘性增强剂”包括甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素硬脂酸醋酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合物。
示例性“润湿剂”包括油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三乙酸甘油酯、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
剂型
本发明的药物制剂可以通过任何合适的途径给药，包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)。此外，可将根据本发明的药物组合物配制成任何合适的剂型，包括水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆状剂、混悬剂等，用于由待治疗的患者口服摄入，固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速融制剂、发泡制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合的速释和控释制剂。
局部制剂
在一些实施方式中，本文所述的化合物可局部给药且可配制成各种可局部给药的组合物，诸如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、药物棒、香脂、乳剂或膏剂。这样的药物化合物可包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在一些实施方式中，局部制剂以液体剂型存在，方便地包装在单个或多个单位中，其可包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，液体剂型为水基、醇基或水醇基组合物，其中所述醇是指较低级醇类。在一些实施方式中，局部制剂包括合适的赋形剂，这些赋形剂可增加制剂的粘度，以向基于半固体稠度的制剂提供粘性液体的范围。
在一些实施方式中，局部制剂是水基的，含有最小量的醇(例如，低级醇)或完全不含醇(例如，低级醇)。在一些实施方式中，局部制剂是醇基或水醇基的组合物，其包括范围为从0％至10％的药学上合适的量的醇，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，局部制剂是水基的组合物，其包括本文所述的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物i)完全不含赋形剂，如丙二醇和/或低级醇，或者ii)包括少于10％的赋形剂，如丙二醇和/或低级醇。
根据本发明使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂来配制局部制剂。
合适的载体和赋形剂包括表面活性剂/润湿剂、酸化剂、增溶剂、渗透增强剂、防腐剂、保湿剂、滋润剂、抗氧化剂、防粘剂、调节剂、蛋白质、芳香剂及其混合物中的一种或多种。
表面活性剂/润湿剂包括阴离子、阳离子、非离子、两性离子、兼性和两性表面活性剂以及其混合物。合适的表面活性剂和润湿剂的实例包括聚氧乙烯化脂肪酸、脂肪酸二酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交换产物、聚甘油脂肪酸、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯/聚山梨醇酯；聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和低级醇脂肪酸酯；聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯，诸如聚氧乙烯烷基醚，诸如聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯棕榈基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚乙二醇鲸蜡基醚、Brij；十二烷基硫酸钠(月桂酸硫酸钠)、月桂基二甲基胺氧化物、多库酯钠、鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB)；辛苯聚醇；N,N-二甲基十二胺-N-氧化物；十六烷基三甲基溴化铵；聚乙二醇10月桂基醚；胆盐(脱氧胆酸钠、胆酸钠)；聚甲基硅氧烷；聚乙二醇蓖麻油；壬基酚乙氧基环糊精；卵磷脂；甲基苄索氯铵；脂肪酸的乙二醇酯、羧基酰胺、单烷醇胺缩合物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、季铵盐、聚氧乙烯烷基和脂环胺或其混合物。在一些实施方式中，局部制剂包括一种或多种表面活性剂/润湿剂，其量的范围为从约1％w/v至约10％w/v。
合适的增溶剂包括甘油；乙二醇诸如各种等级的聚乙二醇；脂肪醇/芳香族醇；聚氧n蓖麻油(同义-乙氧基蓖麻油，聚乙二醇蓖麻油，且其中“n”为化合物中氧乙烯单位的数量)；聚氧n氢化蓖麻油或其混合物中的一种或多种。在一些实施方式中，局部制剂包括一种或多种增溶剂，其量的范围为从约1％w/v至约50％w/v。
合适的渗透增强剂包括乙二醇醚溶剂，诸如乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单苯基醚、乙二醇单苄基醚、二甘醇单甲基醚、二甘醇单乙基醚、二甘醇单正丁基醚；二烷基醚和二烷基醚酯，诸如乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇二丁基醚和乙二醇甲基醚醋酸酯、乙二醇单乙基醚醋酸酯、乙二醇单丁基醚醋酸酯或其混合物中的一种或多种。在一些实施方式中，局部制剂包括一种或多种渗透增强剂，其量的范围为从约1％w/v至约20％w/v。合适的酸化剂包括乙酸、盐酸、水杨酸、硼酸、硫酸、乳酸和柠檬酸或其混合物中的一种或多种。在一些实施方式中，局部制剂包括一种或多种酸化剂，其量的范围为从约0.5％w/v至约10％w/v。
合适的防腐剂包括脂肪族或芳香族醇；二醇；对羟基苯甲酸衍生物(例如对羟基苯甲酸酯)；维生素E或其衍生物，可包括乙醇、苄醇、丙二醇、甘油、苯甲酸/苯甲酸钠、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵或其混合物中的一种或多种。在一些实施方式中，局部制剂包括一种或多种防腐剂，其量的范围为从约0.1％w/v至约10％w/v。
合适的防粘剂包括一种或多种硅烷；聚甲基硅氧烷；烷基/芳基乳酸盐或其混合物。在一些实施方式中，局部制剂包括一种或多种防粘剂，其量的范围为从0.1％w/v至约15％w/v。
在一些实施方式中，局部制剂包括一种或多种表面活性剂、一种或多种增溶剂、一种或多种渗透增强剂、一种或多种酸化剂、一种或多种防腐剂和一种或多种防粘剂。
在一些实施方式中，局部制剂包括至少一种额外的成分，诸如非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、酮康唑(ketoconazole)，且如果是女性雄激素性脱发的情况，则所使用的其他药物包括螺内酯、阿法他醇(alfatradiol)或氟他胺(flutamide)、维生素(水溶性或脂溶性或两者兼有)、生物素、D-泛醇、烟酰胺；植物提取物和膳食补充剂，例如，锯棕榈(Serenoa repens)、荨麻(Urtica dioica)、姜黄(Curcubitapepo)和非洲臀果木(Pygeum africanum)。其他植物包括黑升麻(Actaea racemosa)、当归(dong quai)、黄地百合(Chamaelirium luteum)、圣洁莓(Vitex agnus-castus)、红三叶草(Trifolium pratense)、左旋精氨酸、齿叶乳香树(Boswellia serrata)、左旋肉碱、姜黄素、姜、葡萄籽提取物、椭圆蜈蚣藻(Grateloupia elliptica)、绿茶、番茄红素、南瓜籽油(Curcurbitae pepo)和白藜芦醇。
在一些实施方式中，存在的一种或多种额外的成分可与局部制剂组合作为固定且单个的呈现或作为单独的试剂盒呈现，或仅以局部途径的形式，或以局部途径和其他途径(其可包括口服途径)的组合的形式呈现。
在一些实施方式中，局部制剂是使用没有化学推进剂的喷雾装置、滴管或以其他方式在不使用推进剂的情况下机械地散布在头皮或皮肤上来给药的液体组合物。这样的液体组合物包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、铝淀粉辛烯基琥珀酸酯和药学上可接受的溶剂。溶剂是本领域技术人员显而易见的溶剂，且包括在气雾剂组合物(非起泡)下讨论的一种或多种载体材料和溶剂。在一些实施方式中，配制本文所述的组合物用于作为溶液喷雾的应用。通过使用装有泵的容器来分散液体组合物(例如雾化器)，或通过使用压缩空气作为推进剂的泵气雾剂容器，从而将本文所述的组合物直接施用于毛发或头皮。
在一些实施方式中，液体组合物包含按关于气雾剂组合物(非起泡)所讨论的重量百分比的铝淀粉辛烯基琥珀酸酯。根据本文公开的合适的佐剂，可在制剂中使用额外的佐剂。合适的溶剂是调整至允许所有组合物组分溶解的pH的水。
口服制剂
通过将一种或多种固体赋形剂与式I、式II和/或式III的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得到的混合物，并在有需要时加入合适的助剂之后加工颗粒混合物以得到片剂或糖丸核，从而获得配制成用于口服用途的药物组合物。合适的赋形剂的实例包括填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如有需要，可加入崩解剂，诸如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
糖丸核可涂有合适的包衣。为此目的，使用浓缩的糖溶液，其任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入到片剂或糖丸核包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方式中，根据本发明的口服制剂包括的固体剂型有片剂(包括混悬片剂、速溶片剂、咬崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌包装粉末、可分散粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软或硬胶囊两者，例如，由动物源明胶或植物源HPMC或“喷洒胶囊”制成的胶囊)、固体分散剂、固溶体、生物溶蚀性剂型、控释剂型、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、弹丸剂、颗粒或气雾剂的形式。在一些实施方式中，药物制剂为粉剂的形式。在一些实施方式中，药物制剂为片剂的形式，包括速溶片剂。在一些实施方式中，本文所述的口服制剂以单个胶囊或多个胶囊剂型进行给药。在一些实施方式中，药物制剂以二、三或四个胶囊或片剂进行给药。
在一些实施方式中，药物固体剂型包括本文所述的组合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容的载体、粘结剂、填充剂、混悬剂、风味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、抗起泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在一些实施方式中，固体剂型包括包衣，诸如在Remington的Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)中所描述的包衣。
用于固体剂型的合适的载体包括阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素硬脂酸醋酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于固体剂型的合适的填充剂包括乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素硬脂酸醋酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等的化合物。
粘结剂赋予固体口服剂型制剂粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于填充进软或硬壳胶囊的栓塞形成，且对于片剂制剂，它们确保了压制之后的片剂保持完整并帮助确保在压制或填充步骤之前混合均匀。适合在本文所述的固体剂型中用作粘结剂的材料包括羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603、羟丙基甲基纤维素硬脂酸醋酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、直链淀粉、镁铝硅酸盐、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶凝淀粉、黄蓍胶，糊精，糖，诸如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖、天然或合成胶，诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶、异沙酚壳粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如 CL、 CL、 XL-10和 K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
用于固体剂型的合适的润滑剂或助滑剂包括硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(诸如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚(诸如CarbowaxTM、PEG4000、PEG5000、PEG6000)、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂酸镁或月桂酸钠等。
用于固体剂型的合适的稀释剂包括糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括糊精和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
用于固体剂型的合适的润湿剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS等。
用于固体剂型的合适的表面活性剂包括例如十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，例如(BASF)等。
用于固体剂型的合适的混悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有的分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、胶(诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶包括黄原胶)、糖、纤维素诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧基山梨醇酯、聚维酮等。
用于固体剂型的合适的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
用于口服给药的液体制剂剂型包括选自包括药学上可接受的水性口服分散剂、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组的水性混悬剂。参见例如Singh et al.,Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.754-757(2002)。此外，液体剂型包括添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘性增强剂，(f)至少一种甜味剂，以及(g)至少一种风味剂。在一些实施方式中，水性分散剂还包括结晶抑制剂。
在一些实施方式中，本文所述的水性混悬剂和分散剂保持均相状态(如在The USPPharmacists’Pharmacopeia(2005edition,chapter905)中所定义的)至少4小时。均匀性应通过与确定整个组合物的均匀性相一致的抽样方法来确定。在一些实施方式中，通过持续少于1分钟的物理搅拌将水性混悬剂重新悬浮于均匀的混悬剂中。在另一方面，通过持续少于45秒的物理搅拌将水性混悬剂重新悬浮于均匀的混悬剂中。在一些实施方式中，通过持续少于30秒的物理搅拌将水性混悬剂重新悬浮于均匀的混悬剂中。在一些实施方式中，不需要搅拌即可维持均匀的水性分散剂。
在一些实施方式中，剂型包括微胶囊制剂。在一些实施方式中，微胶囊材料中存在一种或多种其他相容的材料。示例性材料包括pH改性剂、溶蚀促进剂、抗起泡剂、抗氧化剂、风味剂和载体材料，诸如粘结剂、混悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
可用于延迟包括本文所述的化合物的制剂的释放的示例性微胶囊材料包括羟丙基纤维素醚(HPC)(诸如或Nisso HPC)、低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)(诸如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843)、甲基纤维素聚合物(诸如-A)、羟丙基甲基纤维素硬脂酸醋酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物(诸如 -EC、)、聚乙烯醇(PVA)(诸如Opadry AMB)、羟乙基纤维素(诸如)、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素的盐(CMC)(诸如-CMC)、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物(诸如Kollicoat )、甘油单酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食品淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物(诸如 EPO, L30D-55, FS30D L100-55, L100, S100, RD100, E100, L12.5, S12.5, NE30D,and NE40D)、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、sepifilms(诸如HPMC和硬脂酸的混合物)、环糊精以及这些物质的混合物。
增塑剂包括聚乙二醇，例如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350和PEG800、硬脂酸、丙二醇、油酸和三乙酸甘油酯，被掺入微胶囊材料中。在一些实施方式中，可用于延迟药物组合物的释放的微胶囊材料来自USP或国家处方集(NF)。在一些实施方式中，微胶囊材料是Klucel(羟丙基纤维素)。在一些实施方式中，微胶囊材料是甲基纤维素。
微胶囊组合物是通过本领域普通技术人员已知的方法来配制的。这样的已知方法包括喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺、热熔工艺、喷淋冷却方法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液气或固气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些之外，还可以使用例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容法、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和液体介质中的去溶剂化的许多化学技术。此外，可以使用诸如辊压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣的其他方法。
气雾剂、非起泡组合物
在一些实施方式中，药物制剂是包括干洗香波和推进剂的气雾剂组合物，其中组合物未被配制成作为泡沫或摩丝的应用。“干洗香波”意为包括为挥发性液体的载体材料的制剂，并因此载体材料会蒸发并留下粉末，例如淀粉或改性淀粉，诸如淀粉辛烯基琥珀酸铝。在一些实施方式中，干洗香波包括式I、式II和/或式III的一种或多种化合物、载体材料。合适的为挥发性液体的载体物质的实例有较低级醇，包括但不限于乙醇或异丙醇，挥发性有机硅化合物，诸如聚二甲基硅氧烷(例如，在25℃下具有的粘度小于5cSt)、环甲基硅氧烷、环己烷硅氧烷、十甲基四硅氧烷、八甲三硅氧烷、十甲基五硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、三甲基甲硅烷基氨端聚二甲基硅氧烷、苯基三甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷和二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷及其组合。也可以使用本领域技术人员已知的其他载体材料。气雾剂组合物中载体物质的总重量百分比可以在气雾剂干洗香波组合物(干洗香波组合物和推进剂的组合)的总重量的约0.1％和约50％之间、约0.1％和约40％之间、约1％和约35％之间、约5％和约50％之间、约10％和约40％之间、约15％和约40％之间。在一些实施方式中，组合物基本上不含水。
在一些实施方式中，干洗香波包括溶剂，溶剂可以是挥发性的或不挥发性的。溶剂可以是醇，诸如多元醇。多元醇的实例包括1,3-丁二醇、丙二醇、乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇1400(PEG400)、己二醇和二丙二醇以及甘油。多元醇可具有的浓度为按重量计10％或更低，或按重量计5％或更低，或按重量计10％至1％之间。在一些实施方式中，溶剂可包括苄醇。在一些实施方式中，溶剂包括丙二醇和/或水。在本发明的非起泡气雾剂组合物中，低水平的水(诸如1-5％或少于10％)是优选的。如果溶剂是不挥发性的，则气雾剂干洗香波组合物(干洗香波组合物和推进剂的组合)的总重量的少于20％、少于10％、少于5％或少于1％的低水平是优选的。
在一些实施方式中，干洗香波包括淀粉或改性淀粉。在一些实施方式中，淀粉或改性淀粉起皮脂吸收剂的作用。合适的淀粉物质的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、树薯淀粉、大米淀粉、小麦淀粉和木薯淀粉。淀粉物质可以是改性的或未改性的。改性淀粉物质是已经通过本领域普通技术人员已知的工艺(诸如酯化、醚化、氧化、酸水解、交联或酶转换)衍生化或改变的淀粉。合适的改性淀粉物质的实例包括辛烯基琥珀酸淀粉铝、辛烯基琥珀酸淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钙、二淀粉磷酸酯、羟乙基淀粉磷酸酯、羟丙基淀粉磷酸酯、羧甲基淀粉钠和羧基乙酸淀粉钠。在一些实施方式中，干洗香波包括辛烯基琥珀酸淀粉铝和树薯淀粉。
在一些实施方式中，淀粉物质可存在于干洗香波中的浓度为基于干洗香波的总重量测量的按重量计1％至70％、按重量计1％至60％、按重量计1％至50％、按重量计1％至40％、按重量计1％至30％、按重量计1％至20％、按重量计1％至15％、按重量计1％至10％、按重量计5％至50％、按重量计5％至40％、按重量计5％至30％、按重量计5％至20％、按重量计5％至10％、按重量计5％至15％、按重量计10％至60％、按重量计10％至50％、按重量计10％至40％、按重量计10％至30％、按重量计10％至20％、按重量计10％至15％、按重量计20％至60％。
在一些实施方式中，气雾剂组合物包括的干洗香波具有的淀粉或改性淀粉辛烯基琥珀酸淀粉铝在干洗香波中的浓度为按重量计2％至20％、按重量计2％至10％、按重量计10％至20％、按重量计11％至20％、按重量计10％至15％、按重量计14％至16％、按重量计2％至10％、按重量计2％至3％、按重量计3％至4％、按重量计5％至6％、按重量计7％至8％、按重量计9％至10％、按重量计11％至12％、按重量计13％至14％、按重量计13％至15％、按重量计15％至16％、按重量计17％至18％、按重量计13％至16％、按重量计14％至16％、按重量计19％至20％、按重量计2至8％、按重量计2至5％、按重量计4至8％或按重量计5至10％、或以按重量计约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％的浓度。
在一些实施方式中，干洗香波还包括可除淀粉或改性淀粉之外的吸油粉。吸油粉的实例包括纤维素、白垩、滑石粉、漂白土等。在一些实施方式中，干洗香波包括皮脂吸收剂，诸如粘土材料，例如司拉氯铵水辉石(stearalkonium hectorite)。在一些实施方式中，皮脂吸收剂为选自由司拉氯铵水辉石、司拉氯铵膨润土、季铵盐-18(quaternium-18)膨润土和季铵盐-18水辉石组成的组的至少一种改性粘土材料。在一些实施方式中，干洗香波包括二氧化硅，它可起吸油化合物和/或混悬剂的作用。在一些实施方式中，干洗香波基本上不含二氧化硅和包含二氧化硅的成分。
在一些实施方式中，气雾剂组合物包括推进剂。合适的推进剂的实例包括丁烷、异丁烷、丙烷、A-46(异丁烷和丙烷)、液化石油气(例如丙烷)、二甲醚、甲乙醚、三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟烷、一氯二氟甲烷、三氯三氟乙烷丙烷、二氧化碳、一氧化二氮、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,2,3,3,3-七氟丙烷或其组合。在一些实施方式中，推进剂是异丁烷。在环境温度下推进剂可在气雾剂容器中凝结成液态。在一些实施方式中，与组合物的其余部分相比推进剂可能具有较低的比重，因此与不含推进剂相比有助于从容器中(例如通过汲取管)推动组合物。
在一些实施方式中，存在的推进剂的浓度为按总组合物(干洗香波和推进剂)的重量计25％至90％、按重量计25％至80％、按重量计25％至70％、按重量计25％至60％、按重量计25％至50％、按重量计25％至40％、按重量计25％至30％、按重量计30％至90％、按重量计30％至80％、按重量计30％至70％、按重量计30％至60％、按重量计30％至50％、按重量计30％至40％、按重量计40％至90％、按重量计40％至80％、按重量计40％至70％、按重量计40％至60％、按重量计40％至50％、按重量计50％至90％、按重量计50％至80％、按重量计50％至70％、按重量计50％至60％。
在一些实施方式中，将药物组合物配制成泡沫组合物。在一些实施方式中，泡沫组合物包括式I、式II和/或式III的一种或多种化合物、淀粉或改性淀粉(诸如辛烯基琥珀酸淀粉铝)、胶凝剂和推进剂。在一些实施方式中，泡沫组合物是在施加剪切压力后可破碎的易碎泡沫。在一些实施方式中，推进剂是关于气雾剂组合物(非起泡)所讨论的任何推进剂。在一些实施方式中，胶凝剂是本领域普通技术人员已知的任何胶凝剂，诸如甲基纤维素、泊洛沙姆、膨润土、明胶、羧甲基纤维素钠、卡波姆、黄蓍胶和海藻酸。
在一些实施方式中，将药物组合物配制成凝胶组合物。在一些实施方式中，凝胶组合物包括式I、式II和/或式III的一种或多种化合物、淀粉或改性淀粉(诸如辛烯基琥珀酸淀粉铝)、胶凝剂和溶剂。在一些实施方式中，胶凝剂是本领域中已知的任何胶凝剂，包括本文关于泡沫组合物所讨论的胶凝剂。在一些实施方式中，溶剂是适合于溶解或悬浮本文公开的化合物和胶凝剂的任何溶剂。
本发明的药物制剂包括治疗有效量的本发明的一种或多种化合物和惰性的、药学上可接受的载体或稀释剂。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。所使用的药物载体可以是固体或液体。示例性固体载体为乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的时滞或延时释放材料，诸如单独的或含蜡的单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。
一种或多种α-KB化合物和/或一种或多种戊二酸化合物的毒性和治疗效能可以通过在细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，例如，测定LD50(对总体的50％致死的剂量)和ED50(对总体的50％治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为比率LD50/ED50。具有高治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用具有毒副作用的化合物，但应谨慎设计将这样的化合物靶向到受影响组织部位的递送系统，以便最小化对未受感染细胞的潜在损害，并从而减少副作用。
从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人类使用的剂量范围。这样的化合物的剂量优选地在包括毒性很小或没有毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可以根据所使用的剂型和所使用的给药途径的不同而在这个范围内变化。对于本发明方法中使用的任何化合物，均可以从细胞培养试验初步估计治疗有效的剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到包括如细胞培养中所确定的IC50(即达到对症状的最大半数抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这样的信息可用于更准确地确定对人类有用的剂量。血浆中的水平(浓度)可以例如通过高效液相色谱法来测定。
试剂盒和制品
在一些实施方式中，本发明涉及用于与本文所述的一种或多种方法一起使用的试剂盒和制品。这样的试剂盒包括载体、包装或容器，其被分区以容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器(一个或多个)包括待在本文所述的方法中使用的单独的元件中的一种。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一些实施方式中，容器由各种材料(诸如玻璃或塑料)形成。
在一些实施方式中，制品包含包装材料。药物包装材料的实例包括泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及适合用于选定的制剂和预期的给药模式和治疗的任何包装材料。
例如，容器(一个或多个)包括式I、式II和/或式III的一种或多种化合物，诸如α-KG、α-KB和/或2-HB，任选地在组合物中或与本文公开的一种或多种生长因子组合。这样的试剂盒任选地包括与其在本文所述的方法中的用途相关的标识说明或标签或说明书。
在一些实施方式中，试剂盒包括标签清单内容和/或使用说明书，以及带有使用说明的包装插页。在一些实施方式中，试剂盒包括一套说明书。
在一些实施方式中，标签位于至少一个容器上或与至少一个容器相关联。在一些实施方式中，当构成标签的字母、数字或其他字符被附加、模压或蚀刻到容器本身上时，标签位于容器上；当标签存在于也持有容器的接受器或载体中例如作为包装插页时，标签与容器相关联。在一些实施方式中，使用标签来表示内容物将用于特定的治疗应用。在一些实施方式中，标签可包括使用内容物(诸如在本文所述的方法中)的说明。
在一些实施方式中，药物组合物存在于包含如本文所述的一种或多种单位剂型的包装或分配装置中。例如，包装包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一些实施方式中，包装或分配装置附有用于给药的说明。在一些实施方式中，包装或分配器也附有与容器以规范药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式有关的告知，该告知反映了用于人类或兽用给药的药物的形式通过机构批准。例如，这样的告知是通过美国食品和药物管理局批准用于处方药物或批准的产品插入的标签。在一些实施方式中，还制备了配制在相容的药物载体中的包含本文提供的化合物的组合物，置于适当的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
实施例
以下实施例旨在说明而不是限制本发明。
实施例1
为了研究α-KB、2-HB和α-KG在刺激毛发生长上具有的作用，对被剃毛的年轻(6周龄)C57/B6小鼠进行局部治疗并在3周的过程中监测色素沉着以及毛发变化。将化合物以16mM溶解于经皮凝胶中，并每隔一日施用于小鼠背侧皮肤。为了显示色素沉着进展，基于皮肤变黑赋予标志生长期开始的皮肤色素沉着的出现一个任意值。无毛发生长(且无色素沉着)被赋值为0，且深色皮肤/可见的毛发生长被赋值为更高的数字。每周拍照记录色素沉着/毛发变化。
此外，将α-KG于饮用水中向6周龄C57/B6小鼠给药10周。以16mM溶解α-KG，并每隔一日进行换水以确保化合物的完整性。在101周龄C57/B6小鼠中测试口服给药α-KB并持续30周。α-KB的浓度为8mM，并每周进行换水。还通过指定任意值和照片监测色素沉着/毛发变化。
α-KB的治疗维持年老小鼠中的毛发色素沉着和密度
基于α-KB在秀丽隐杆线虫(C.elegans)中的寿命延长作用(图2)，对其在小鼠中的抗衰老性质进行检验。用溶解于饮用水中的8mMα-KB酸治疗老年101周龄年老的C57BL/6J小鼠长达30周。给药α-KB预防了年老小鼠中的衰老特征(诸如白内障)并显著增加了在雄性动物中超过131周龄的存活者(*P＝0.0476)(图3)。值得注意的是，衰老期间背侧皮肤上的毛发在对照组中变成灰色且变得稀薄(秃)，而α-KB治疗的小鼠表现出黑色和浓密的毛发(图4)。
脱发在人群中是常见的问题，且可以由多种压力造成。我们的发现表明，α-KB可以延缓皮肤衰老，特别是衰老相关的脱发。在一些情况下，发现α-KB治疗刺激了年轻小鼠中的毛发生长，无论年龄。
给药α-KB和两种其它抗衰老化合物2-HB和α-KG，每种均加速年轻小鼠中的毛发生长
检验了α-KB在刺激6周龄小鼠中毛发生长上具有的作用。在第7周时用修剪器剃掉背侧毛发，并将α-KB酸以16mM溶解于经皮凝胶中，并每隔一日施用于小鼠背侧皮肤上。一周之后，治疗后的皮肤开始显示出色素沉着块(图5)，且与对照相比α-KB治疗加速了它们的毛发生长(图6)。
除了α-KB之外，来自乳酸脱氢酶、2-HB的产品不仅可以延长秀丽隐杆线虫的寿命(图7)，还可以加快年轻小鼠中的毛发生长(尚未在年老小鼠中测试)。在第7周剃毛之后，每隔一日用16mM2-HB局部治疗小鼠。类似地，2-HB治疗的背侧皮肤较早显示出色素沉着(图8)且使得毛发生长回来更快(图9)。因此，2-HB作为抗衰老化合物，也可以用作毛发生长的激活剂。
之前已经证明，α-KG可以通过抑制线粒体复合物V来延长秀丽隐杆线虫的寿命(图10，和Chin et al.,Nature2014)。在一些情况下，该抗衰老化合物还可加速年轻小鼠中的毛发生长。用16mMα-KG治疗剃毛后的背侧皮肤，并在一周后观察到色素沉着突发(图11)。施用两周的情况下，治疗后的皮肤具有比对照更长且更厚的毛发(图12)。还用饮用水中的α-KG治疗小鼠并确认其对毛发生长的影响(图13)。
在一些情况下，证明了α-KB、α-KG和2-HG在受试者中刺激毛发生长并改善色素沉着。
具体实施方式
实施方式1：用于在受试者中治疗、抑制或减少脱发的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。
实施方式2：用于在受试者中改善或刺激毛发生长的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。
实施方式3：用于在受试者中治疗、抑制或减少色素流失的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。
实施方式4：用于在受试者中改善或刺激色素产生的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。
实施方式5：根据实施方式1的方法，其中脱发是受试者衰老的结果。
实施方式6：根据实施方式3的方法，其中色素流失是受试者衰老的结果。
实施方式7：根据实施方式1至实施方式6中任意一种实施方式的方法，其中受试者是衰老的和/或受试者是老年受试者。
实施方式8：根据实施方式1至实施方式7中任意一种实施方式的方法，其中将治疗有效量作为在给定的时间段内的几次剂量给药，例如，一周或更长时间内的每日剂量。
实施方式9：根据实施方式1至实施方式7中任意一种实施方式的方法，其中将治疗有效量作为每日每千克体重约0.01-1.0、优选地约0.01-0.5、更优选地约0.1-0.2克的每日剂量给药。
实施方式10：根据实施方式1至实施方式7中任意一种实施方式的方法，其中每日向受试者给药受试者的每千克体重约0.05至约2克的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物至少一个星期。
实施方式11：根据实施方式1至实施方式10中任意一种实施方式的方法，其中一种或多种α-丁酮酸化合物是α-丁酮酸(α-KB)，一种或多种戊二酸化合物是α-酮戊二酸(α-KG)，和/或一种或多种戊二酸化合物是2-羟基戊二酸(2-HG)。
实施方式12：α-丁酮酸化合物和/或戊二酸化合物用于在受试者中治疗、抑制或减少脱发，治疗、抑制或减少色素流失，改善或刺激毛发生长，和/或改善或刺激色素产生的用途。
实施方式13：在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，包括：向受试者给药包括治疗有效量的式I的化合物的药物组合物：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；以及
赋形剂；且
其中，将药物组合物给药至受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
实施方式14：根据实施方式13的方法，其中R1是氢、-CHO或-OR7。
实施方式15：根据实施方式14的方法，其中R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。
实施方式16：根据实施方式15的方法，其中R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式17：根据实施方式13的方法，其中R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。
实施方式18：根据实施方式13的方法，其中R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。
实施方式19：根据实施方式13的方法，其中R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式20：根据实施方式19的方法，其中R4是-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式21：根据实施方式13的方法，其中由于减少或抑制毛发生长的疾病或病症导致该区域不存在毛发。
实施方式22：根据实施方式13或实施方式21的方法，其中由于损伤导致该区域不存在毛发。
实施方式23：根据实施方式13或实施方式21的方法，其中由于化疗和/或放疗导致该区域不存在毛发。
实施方式24：根据实施方式13或实施方式21的方法，其中由于外科手术导致该区域不存在毛发。
实施方式25：根据实施方式13的方法，其中受试者患有甲状腺疾病。
实施方式26：根据实施方式13的方法，其中受试者患有脑下垂体疾病。
实施方式27：根据实施方式13的方法，其中受试者患有斑秃。
实施方式28：根据实施方式13的方法，其中受试者患有生长期脱发和/或休止期脱发。
实施方式29：根据实施方式13的方法，其中式I的化合物是α-酮戊二酸(α-KG)。
实施方式30：根据实施方式13的方法，其中式I的化合物是2-HB。
实施方式31：根据实施方式13的方法，其中式I的化合物是α-丁酮酸(α-KB)。
实施方式32：根据实施方式13或实施方式29的方法，其中α-KG的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式33：根据实施方式23的方法，其中α-KG的浓度为约16mM。
实施方式34：根据实施方式13或实施方式31的方法，其中α-KB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式35：根据实施方式34的方法，其中α-KB的浓度为约8mM。
实施方式36：根据实施方式1或实施方式30的方法，其中2-HB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式37：根据实施方式13至实施方式36中任意一种实施方式的方法，其中式I的化合物被配制为用于口服、肠胃外或局部给药。
实施方式38：根据实施方式13至实施方式37中任意一种实施方式的方法，其中式I的化合物被配制为用于局部给药。
实施方式39：根据实施方式38的方法，其中式I的化合物被配制为凝胶。
实施方式40：根据实施方式38的方法，其中式I的化合物被配制为乳剂。
实施方式41：根据实施方式38的方法，其中式I的化合物被配制为膏剂。
实施方式42：根据实施方式38的方法，其中式I的化合物被配制为糊剂。
实施方式43：根据实施方式38的方法，其中式I的化合物被配制为洗剂。
实施方式44：根据实施方式13至实施方式43中任意一种实施方式的方法，其中治疗有效量作为单次剂量给药。
实施方式45：根据实施方式13至实施方式43中任意一种实施方式的方法，其中将治疗有效量以至少两次剂量、至少三次剂量、至少四次剂量、至少五次剂量或更多次剂量给药。
实施方式46：根据实施方式13至实施方式45中任意一种实施方式的方法，其中每日给药治疗有效量。
实施方式47：根据实施方式13至实施方式45中任意一种实施方式的方法，其中每隔一日给药治疗有效量。
实施方式48：根据实施方式13至实施方式47中任意一种实施方式的方法，其中该方法还包括向受试者给药额外的试剂。
实施方式49：根据实施方式48的方法，其中额外的试剂包括一种或多种生长因子。
实施方式50：根据实施方式49的方法，其中生长因子包括TGF-β2、IGF-1、KGF或HGF。
实施方式51：根据实施方式48至实施方式50中任意一种实施方式的方法，其中将额外的试剂与药物组合物联合给药。
实施方式52：根据实施方式48至实施方式50中任意一种实施方式的方法，其中将额外的试剂与药物组合物依次给药。
实施方式53：根据实施方式48至实施方式51中任意一种实施方式的方法，其中将额外的试剂和药物组合物作为统一的剂型给药。
实施方式54：根据实施方式48至实施方式50中任意一种实施方式或实施方式52的方法，其中将额外的试剂和药物组合物作为单独的剂型给药。
实施方式55：根据实施方式13至实施方式54中任意一种实施方式的方法，其中相对于给药药物组合物之前受试者中的毛囊数量，在给药药物组合物之后受试者中的毛囊数量更高。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗1周之后观察毛囊数量的增加。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗2周之后观察毛囊数量的增加。
实施方式56：根据实施方式13至实施方式55中任意一种实施方式的方法，其中相对于给药药物组合物之前受试者中的毛发重量，在给药药物组合物之后受试者中的毛发重量更大。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗1周之后观察毛发重量的增加。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗2周之后观察毛发重量的增加。
实施方式57：根据实施方式13至实施方式56中任意一种实施方式的方法，其中相对于给药药物组合物之前受试者中毛发的毛干长度，在给药药物组合物之后受试者中毛发的毛干长度增长更快。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗1周之后观察毛干长度的增加。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗2周之后观察毛干长度的增加。
实施方式58：根据实施方式13至实施方式57中任意一种实施方式的方法，其中相对于给药药物组合物之前受试者中毛发的生长速率，在给药药物组合物之后受试者中毛发的生长速率提高了。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗1周之后观察生长速率的增加。在一些实施方式中，在至少每隔一日治疗2周之后观察生长速率的增加。
实施方式59：根据实施方式1的方法，其中受试者是人类。
实施方式60：包括式I的化合物的剂型：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；
和赋形剂。
实施方式61：根据实施方式60的剂型，其中R1是氢、-CHO或-OR7。
实施方式62：根据实施方式61的剂型，其中R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。
实施方式63：根据实施方式62的剂型，其中R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式64：根据实施方式60的剂型，其中R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。
实施方式65：根据实施方式60的剂型，其中R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。
实施方式66：根据实施方式60的剂型，其中R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式67：根据实施方式66的剂型，其中R4是-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式68：根据实施方式60的剂型，其中将剂型配制为用于刺激细胞进入生长期。
实施方式69：根据实施方式60的剂型，其中式I的化合物是α-酮戊二酸(α-KG)。
实施方式70：根据实施方式60的剂型，其中式I的化合物是2-HB。
实施方式71：根据实施方式60的剂型，其中式I的化合物是α-丁酮酸(α-KB)。
实施方式72：根据实施方式60或实施方式69的剂型，其中α-KG的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式73：根据实施方式72的剂型，其中α-KG的浓度为约16mM。
实施方式74：根据实施方式60或实施方式71的剂型，其中α-KB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式75：根据实施方式74的剂型，其中α-KB的浓度为约8mM。
实施方式76：根据实施方式60或实施方式70的剂型，其中2-HB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式77：根据实施方式60至实施方式76中任意一种实施方式的剂型，其中剂型被配制为用于口服、肠胃外或局部给药。
实施方式78：根据实施方式60至实施方式77中任意一种实施方式的剂型，其中剂型被配制为用于局部给药。
实施方式79：根据实施方式78的剂型，其中剂型被配制为凝胶。
实施方式80：根据实施方式78的剂型，其中剂型被配制为乳剂。
实施方式81：根据实施方式78的剂型，其中剂型被配制为膏剂。
实施方式82：根据实施方式78的剂型，其中剂型被配制为糊剂。
实施方式83：根据实施方式78的剂型，其中剂型被配制为洗剂。
实施方式84：根据实施方式60至实施方式83中任意一种实施方式的剂型，其中剂型作为单次剂量给药。
实施方式85：根据实施方式60至实施方式83中任意一种实施方式的剂型，其中将剂型以至少两次剂量、至少三次剂量、至少四次剂量、至少五次剂量或更多次剂量给药。
实施方式86：根据实施方式60至实施方式85中任意一种实施方式的剂型，其中每日给药剂型。
实施方式87：根据实施方式60至实施方式85中任意一种实施方式的剂型，其中每隔一日给药剂型。
实施方式88：根据实施方式60至实施方式87中任意一种实施方式的剂型，还包括额外的试剂。
实施方式89：根据实施方式88的剂型，其中额外的试剂包括一种或多种生长因子。
实施方式90：根据实施方式89的剂型，其中生长因子包括TGF-β2、IGF-1、KGF或HGF。
实施方式91：根据实施方式88至实施方式90中任意一种实施方式的剂型，其中将额外的试剂与剂型联合给药。
实施方式92：根据实施方式88至实施方式90中任意一种实施方式的剂型，其中将额外的试剂与剂型依次给药。
实施方式93：包括式I的化合物的局部药物组合物：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；以及
组织渗透增强剂。
实施方式94：根据实施方式93的局部药物组合物，其中R1是氢、-CHO或-OR7。
实施方式95：根据实施方式94的局部药物组合物，其中R1是-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。
实施方式96：根据实施方式95的局部药物组合物，其中R1是-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式97：根据实施方式93的局部药物组合物，其中R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基。
实施方式98：根据实施方式93的局部药物组合物，其中R2和R3，与它们所键合的原子一起，形成羰基。
实施方式99：根据实施方式93的局部药物组合物，其中R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式100：根据实施方式99的局部药物组合物，其中R4是-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
实施方式101：根据实施方式93的局部药物组合物，其中式I的化合物是α-酮戊二酸(α-KG)。
实施方式102：根据实施方式93的局部药物组合物，其中式I的化合物是2-HB。
实施方式103：根据实施方式93的局部药物组合物，其中式I的化合物是α-丁酮酸(α-KB)。
实施方式104：根据实施方式93或实施方式101的局部药物组合物，其中α-KG的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式105：根据实施方式104的局部药物组合物，其中α-KG的浓度为约16mM。
实施方式106：根据实施方式93或实施方式103的局部药物组合物，其中α-KB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式107：根据实施方式106的局部药物组合物，其中α-KB的浓度为约8mM。
实施方式108：根据实施方式93或实施方式102的局部药物组合物，其中2-HB的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
实施方式109：根据实施方式93至实施方式108中任意一种实施方式的局部药物组合物，其中局部药物组合物被配制为凝胶。
实施方式110：根据实施方式93至实施方式108中任意一种实施方式的局部药物组合物，其中局部药物组合物被配制为乳剂。
实施方式111：根据实施方式93至实施方式108中任意一种实施方式的局部药物组合物，其中局部药物组合物被配制为膏剂。
实施方式112：根据实施方式93至实施方式108中任意一种实施方式的局部药物组合物，其中局部药物组合物被配制为糊剂。
实施方式113：根据实施方式93至实施方式108中任意一种实施方式的局部药物组合物，其中局部药物组合物被配制为洗剂。
除非另外指明，否则本申请中使用的所有科学和技术术语具有本领域中常规使用的含义。
本文所用的章节标题是为了组织目的，且不应被解释为限制所描述的主题。
如本文所用，术语“受试者”包括人类和非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类、马、羊、狗、牛、猪、鸡以及其他兽医学受试者和试验动物。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，受试者是人类。
除非另有明确说明，否则单数形式的使用可以包括复数形式。除非上下文另有明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”及“所述/该”可以包括复数指示物。除非另有说明，否则使用“或”可意为“和/或”。如本文所用，“和/或”意为“和”或“或”。例如，“A和/或B”意为“A、B或A和B两者”，以及“A、B、C和/或D”意为“A、B、C、D或其组合”，且所述“其组合”意为A、B、C和D的任何子集，例如，单成员子集(例如，A或B或C或D)、二成员子集(例如，A和B；A和C；等等)或三成员子集(例如，A、B和C；或A、B和D；等等)或所有四个成员(例如，A、B、C和D)。
本文所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用明确并入至理解或完成本发明的公开所必需的程度，与好像每个都是单独并入的程度相同。
虽然本文已经示出并描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域的技术人员来说，显然这些实施方式只是用来举例说明。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员可以设想出各种变型、更改和替代形式。应该理解，对本文描述的发明的实施方式的各种替代方案可以被用于实现本发明。所附权利要求旨在限定本发明的范围，且涵盖在这些权利要求及其等价内容的范围内的方法和结构。
如此描述了本发明的示例性实施方式之后，本领域技术人员应注意到，公开的内容仅是示例性的，且可以在本发明的范围内进行各种其他替代、调整和修改。因此，本发明不限于本文所述的具体实施方式，而仅受所附权利要求的限制。

Claims (20)

1.一种用于在受试者中治疗、抑制或减少脱发，改善或刺激毛发生长，治疗、抑制或减少色素流失，和/或改善或刺激色素产生的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的一种或多种α-丁酮酸化合物和/或一种或多种戊二酸化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种α-丁酮酸化合物是α-丁酮酸盐/酯(α-KB)，所述一种或多种戊二酸化合物是α-酮戊二酸(α-KG)，和/或所述一种或多种戊二酸化合物是2-羟基戊二酸(2-HG)。
3.一种在有需要的受试者中刺激新毛发生长的方法，包括：向所述受试者给药包括治疗有效量的式I的化合物的组合物：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所键合的原子一起形成羰基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；以及
赋形剂；且
其中，将所述组合物给药至所述受试者身上无毛发的区域，以刺激新的毛发生长。
4.一种组合物，包括式I的化合物：
其中，
R1是氢、卤素、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-SR10、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的杂烷基；
R2和R3各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的杂烷基；或者R2和R3与它们所键合的原子一起形成羰基；
R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、-CN、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7、-CONR8R9、-NO2、-SR10、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的杂烷基；以及
R7、R8、R9和R10各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；或其盐；
以及药学上可接受的赋形剂和/或组织渗透增强剂。
5.根据权利要求3所述的方法或根据权利要求4所述的组合物，其中，R1是
(a)氢、-CHO或-OR7；
(b)-OR7，其中R7是氢、取代或未取代的烷基，或者取代或未取代的芳基；或
(c)-OR7，其中R7是C1-20取代或未取代的烷基。
6.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5所述的方法或组合物，其中，
(a)R2是氢、卤素、-CN、-CHO或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地是氢或取代或未取代的烷基；或
(b)R2和R3与它们所键合的原子一起形成羰基。
7.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5或权利要求6所述的方法或组合物，其中，R4、R5和R6各自独立地是氢、-CHO、-OR7、-NR8R9、-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
8.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5至7中任一项所述的方法或组合物，其中，R4是-COOR7或-CONR8R9，其中R7、R8和R9各自独立地是氢或C1-20取代或未取代的烷基。
9.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5至8中任一项所述的方法或组合物，其中，式I的化合物是α-酮戊二酸(α-KG)、2-HB或α-丁酮酸盐/酯(α-KB)。
10.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5至9中任一项所述的方法或组合物，其中，所述组合物中的式I的化合物的浓度为至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM或50mM。
11.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5至10中任一项所述的方法或组合物，其中，将所述组合物配制为用于口服、肠胃外或局部给药。
12.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5至10中任一项所述的方法或组合物，其中，将所述组合物配制为凝胶、乳剂、膏剂、糊剂或洗剂。
13.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5至12中任一项所述的方法或组合物，其中，所述组合物还包括一种或多种生长因子，诸如TGF-β2、IGF-1、KGF和HGF。
14.根据权利要求3所述的方法、根据权利要求4所述的组合物或根据权利要求5至13中任一项所述的方法或组合物，所述组合物当与细胞接触时能够刺激细胞进入生长期阶段。
15.根据权利要求3和5至14中任一项所述的方法，其中，所述区域由于减少或抑制毛发生长的疾病或病症、损伤、化疗和/或放疗，或外科手术而不存在毛发。
16.根据权利要求3和5至15中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有甲状腺疾病、脑下垂体疾病、斑秃、生长期脱发和/或休止期脱发。
17.根据权利要求3和5至15中任一项所述的方法，其中，相对于给药所述组合物之前受试者中的毛囊数量，在给药所述组合物之后受试者中的所述毛囊数量更高。
18.根据权利要求3和5至15中任一项所述的方法，其中，相对于给药所述组合物之前受试者中的毛发重量，在给药所述组合物之后受试者中的所述毛发重量更大。
19.根据权利要求3和5至15中任一项所述的方法，其中，相对于给药所述组合物之前受试者中毛发的毛干长度，在给药所述组合物之后受试者中毛发的所述毛干长度增长更快。
20.根据权利要求3和5至15中任一项所述的方法，其中，相对于给药所述组合物之前受试者中毛发的生长速率，在给药所述组合物之后受试者中毛发的所述生长速率提高了。
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