ES2826427T3 - Comprimido que comprende 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o sal del mismo - Google Patents

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Abstract

Un comprimido que comprende: (1) 1-(3-(2-(5 1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o una sal del mismo; y (2) etilcelulosa, en donde el contenido de etilcelulosa es de 1 a 30% basándose en la masa del comprimido.

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido que comprende 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o sal del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un comprimido que comprende 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)-azetidin-3-ol o una sal del mismo.
Técnica anterior
El 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol (en lo sucesivo también denominado "Compuesto A") o una sal del mismo es un compuesto que tiene acciones neuroprotectora, promotora de la regeneración nerviosa y de crecimiento de neuritas, y es útil como agente terapéutico para enfermedades neurológicas centrales y periféricas (Documento relacionado con Patentes 1). El compuesto A o una sal del mismo también muestran una acción inductora de neurogénesis y son útiles para tratar enfermedades en las que la inducción de neurogénesis es eficaz para la terapia o prevención (Documento relacionado con Patentes 2). Este compuesto muestra además una acción de potenciación de un efecto de mejora del deterioro funcional mediante la rehabilitación posterior a la lesión nerviosa y, por lo tanto, es útil como agente potenciador del efecto de rehabilitación posterior a la lesión nerviosa (Documento relacionado con Patentes 3). El Documento relacionado con Patentes 6 describe el uso del Compuesto A como potenciador de la actividad de la proteína quinasa C. Se menciona un fármaco oral sólido tal como comprimidos, polvos y gránulos y muchos posibles excipientes, siendo la etilcelulosa uno de los mencionados. El compuesto A o una sal del mismo se administran por vía oral. Por tanto, existe la necesidad de un comprimido que comprenda el Compuesto A o una sal del mismo. Sin embargo, el Compuesto A o una sal del mismo tienen propiedades tales como baja moldeabilidad por compresión, propensión a problemas en la formación de comprimidos (adherencia) y estabilidad de conservación insuficiente a una humedad elevada.
Hasta ahora, se conocen algunos comprimidos que comprenden el Compuesto A o una sal del mismo, lactosa, celulosa microcristalina y un excipiente (Documento relacionado con Patentes 4). Además, también se conocen algunos comprimidos que comprenden el Compuesto A o una sal del mismo, que tienen excelente disolubilidad y moldeabilidad, y adicionalmente estables durante la conservación a largo plazo (Documento relacionado con Patentes 5).
Documentos de la técnica anterior
Documentos relacionados con patentes
Documento relacionado con Patentes 1 Folleto de Publicación Internacional núm. WO 2003/035647 Documento relacionado con Patentes 2 Folleto de Publicación Internacional núm. WO 2007/125913 Documento relacionado con Patentes 3 Folleto de Publicación Internacional núm. WO 2015/115582 Documento relacionado con Patentes 4 Folleto de Publicación Internacional núm. WO 2004/091605 Documento relacionado con Patentes 5 Folleto de Publicación Internacional núm. WO 2013/125617 Documento relacionado con Patentes 6 Folleto de Publicación Internacional núm. WO 2008/016107 Resumen de la invención
Problema técnico
En la producción de comprimidos, es necesario que los polvos de mezcla para la formación de comprimidos sean compactables. También es necesario que los comprimidos no recubiertos obtenidos por formación de comprimidos tengan una resistencia suficiente frente al impacto generado durante el procedimiento de producción y durante el transporte. Cuando la resistencia al impacto, es decir, la resistencia al impacto de los comprimidos no recubiertos es baja, el impacto puede pelar la superficie del comprimido, provocando el fallo del comprimido. Los comprimidos que no tienen una resistencia al impacto suficiente y se desprenden fácilmente dan lugar a la generación de comprimidos deficientes en un procedimiento de producción después de la formación de comprimidos. Como resultado, la proporción de comprimidos retirados en el procedimiento de inspección aumenta y la productividad disminuye. Un objeto de la presente invención es proporcionar un comprimido que comprende el Compuesto A o una sal del mismo, que tiene excelente capacidad de disolución y moldeabilidad, y estable durante la conservación a largo plazo, y adicionalmente tiene una excelente resistencia al impacto.
Solución al problema
En tales circunstancias, como resultado de estudios intensivos, los presentes inventores han descubierto que un comprimido que comprende el Compuesto A o una sal del mismo y etilcelulosa es excelente en disolubilidad y moldeabilidad, y estable durante la conservación a largo plazo, y además excelente en resistencia al impacto, logrando así la presente invención.
La presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un comprimido que comprende: (1) 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o una sal del mismo; y (2) etilcelulosa, en donde el contenido de etilcelulosa es de 1 a 30% basándose en la masa del comprimido.
[2] El comprimido de acuerdo con el apartado [1], que además comprende celulosa microcristalina.
[3] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] o [2], que comprende adicionalmente un azúcar o un alcohol de azúcar.
[4] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] o [2], que comprende adicionalmente uno o más seleccionados entre lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, isomaltitol, maltitol, trehalosa y xilitol.
[5] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] o [2], que comprende adicionalmente uno o más seleccionados entre manitol, sorbitol, isomaltitol, maltitol, trehalosa y xilitol.
[6] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] o [2], que comprende adicionalmente manitol.
[7] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [6], que comprende adicionalmente uno o dos seleccionados entre croscarmelosa sódica y crospovidona.
[8] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [7], que comprende adicionalmente estearato de magnesio.
[9] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [8], en donde el comprimido es un comprimido recubierto con película.
[10] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [9], para la terapia de enfermedades del nervio central o del nervio periférico.
[11] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [9], para el tratamiento de enfermedades en las que la inducción de la neurogénesis es eficaz para la terapia o la prevención.
[12] El comprimido de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [9], para mejorar un efecto de rehabilitación posteriora una lesión nerviosa.
Efectos ventajosos de la invención
El comprimido de la presente invención tiene excelente capacidad de disolución y moldeo, y es estable durante la conservación a largo plazo, y adicionalmente tiene excelente resistencia al impacto.
El comprimido de la presente invención es útil como comprimido que comprende el Compuesto A o una sal del mismo.
Descripción de las realizaciones
La presente invención se describirá a continuación en detalle.
Como se emplea en la presente memoria, % significa porcentaje en masa, a menos que se indique lo contrario. <Comprimido>
El comprimido de la presente invención comprende el Compuesto A o una sal del mismo y etilcelulosa.
El comprimido de la presente invención representa un comprimido no recubierto o un comprimido recubierto con película (en lo sucesivo también denominado comprimido FC).
El comprimido FC se refiere a un comprimido proporcionado al recubrir un comprimido no recubierto con un agente de recubrimiento tal como un compuesto polimérico.
El comprimido es preferiblemente un comprimido FC.
El tamaño del comprimido de la presente invención, por ejemplo, en el caso de un comprimido redondo que tiene un contenido de Compuesto A de 160 mg, puede ser de 7,5 a 9,5 mm de diámetro y de 4 a 6 mm de espesor, y es preferiblemente de 8,0 a 9,5 mm de diámetro y de 4,3 a 5,6 mm de espesor.
Cuando se administra el comprimido de la presente invención, la dosis y la frecuencia se pueden seleccionar apropiadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y los síntomas de un paciente, pero su cantidad farmacéuticamente eficaz se puede administrar normalmente en una a varias dosis divididas por día. Se pueden administrar normalmente de 80 a 2000 mg por día de Compuesto A en una a varias dosis divididas.
<Compuesto A o una sal del mismo>
El compuesto A o una sal del mismo utilizados en la presente invención se puedes producir, por ejemplo, mediante un método descrito en la Publicación Internacional Núm. WO 2003/035647.
La tasa de contenido de Compuesto A o una sal del mismo puede ser de 10 a 93%, preferiblemente de 10 a 90%, más preferiblemente de 20 a 90% y aún más preferiblemente de 45 a 90%, respecto a la masa del comprimido. Los ejemplos de la sal del Compuesto A incluyen sales con un ácido que tiene un grupo alcalino convencionalmente conocido en la técnica tal como un grupo amino.
Los ejemplos de la sal con un ácido que tiene un grupo alcalino incluyen una sal con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; una sal con un ácido carboxílico orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y una sal con un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Entre las sales mencionadas anteriormente, las sales preferibles incluyen sales farmacológicamente aceptables y es más preferible el maleato.
El compuesto A o una sal del mismo de la presente invención incluyen solvatos, hidratos y cristales de diversas formas de los mismos.
<Etilcelulosa>
La etilcelulosa utilizada en la presente invención no está particularmente limitada, pero incluye Ethocel 100 FP Premium (The Dow Chemical Company).
El contenido de etilcelulosa es de 1 a 30%, y preferiblemente de 1 a 20%, basándose en la masa del comprimido. Preferiblemente, se añade etilcelulosa en un comprimido sin recubrimiento.
Añadiendo etilcelulosa en un comprimido sin recubrimiento, es posible proporcionar un comprimido sin recubrimiento con una excelente resistencia al impacto.
<Celulosa microcristalina>
El comprimido de la presente invención preferiblemente contiene además celulosa microcristalina.
Los ejemplos de celulosa microcristalina incluyen una o dos seleccionadas entre Ceolus KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) y PROSOLV SMCC 50 (JRS PHARMA).
El contenido de celulosa microcristalina no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 0,5 a 3,0%, y más preferiblemente de 1,0 a 3,0%, basándose en la masa del comprimido.
<Azúcar o alcohol de azúcar>
El comprimido de la presente invención preferiblemente contiene además un azúcar o un alcohol de azúcar.
Los ejemplos del azúcar utilizado en la presente invención incluyen uno o más seleccionados entre lactosa, sacarosa, maltosa, fructosa, galactosa y glucosa.
Los ejemplos de los alcoholes de azúcar utilizados en la presente invención incluyen uno o más seleccionados entre manitol, sorbitol, eritritol, maltitol, trehalosa, xilitol, isomaltitol y lactitol.
El azúcar o alcohol de azúcar son preferiblemente uno o más seleccionados entre los azúcares o alcoholes de azúcar, más preferiblemente uno o más seleccionados entre lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, isomaltitol, maltitol, trehalosa y xilitol, aún más preferiblemente uno o más seleccionados entre manitol, sorbitol, isomaltitol, maltitol, trehalosa y xilitol, y de manera particularmente preferida manitol.
El contenido de azúcar o alcohol de azúcar puede ser de 1 a 70%, y preferiblemente de 1 a 50%, basándose en la masa del comprimido.
<Disgregante>
El comprimido de la presente invención preferiblemente contiene además un disgregante.
Los ejemplos del disgregante utilizado en la presente invención incluyen uno o más seleccionados entre derivados de celulosa tales como carmelosa, carmelosa cálcica, croscarmelosa sódica e hidroxipropilcelulosa poco sustituida; un derivado de almidón tal como sal de sodio de carboximetil almidón y almidón parcialmente pregelatinizado; y un derivado de polipirrolidona tal como crospovidona.
El disgregante es preferiblemente uno o más seleccionados entre los derivados de celulosa y derivados de polipirrolidona, y más preferiblemente uno o dos seleccionados entre croscarmelosa sódica y crospovidona.
El contenido del disgregante puede ser de 0,1 a 10%, preferiblemente de 0,1 a 7% y más preferiblemente de 0,5 a 5%, basándose en la masa del comprimido.
<Lubricante>
El comprimido de la presente invención preferiblemente contiene además un lubricante.
Los ejemplos del lubricante utilizado en la presente invención incluyen uno o más seleccionados entre estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y ésteres de ácidos grasos de sacarosa.
El lubricante es preferiblemente uno o dos seleccionados entre estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, y más preferiblemente estearato de magnesio.
El contenido de lubricante puede ser de 0,1 a 3%, y preferiblemente de 0,5 a 2%, basándose en la masa del comprimido.
<Aditivo>
El comprimido de la presente invención puede contener un aditivo utilizado convencionalmente para medicamentos en una cantidad en un intervalo que no perjudique el efecto de la presente invención.
Los ejemplos del aditivo incluyen un excipiente, un aglutinante, un agente enmascarador del sabor, un colorante, un agente aromatizante, un tensioactivo, un agente fluidificante, un plastificante, un agente para conferir brillo y un agente de recubrimiento.
Los ejemplos del excipiente incluyen uno o más seleccionados entre una ciclodextrina tal como a-ciclodextrina, pciclodextrina, Y-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutil éter-p-ciclodextrina sódica; un almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata y almidón parcialmente pregelatinizado; un fosfato tal como hidrogenofosfato de calcio e hidrogenofosfato de calcio anhidro; y un carbonato tal como carbonato cálcico precipitado.
Los ejemplos del aglutinante incluyen uno o más seleccionados entre hidroxipropilcelulosa, carmelosa sódica, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hipromelosa y metilcelulosa.
Los ejemplos del agente enmascarador del sabor incluyen uno o más seleccionados entre aspartamo, sacarina, estevia, taumatina y acesulfamo de potasio.
Los ejemplos del colorante incluyen uno o más seleccionados entre óxido de titanio, óxido férrico, óxido férrico amarillo, óxido férrico negro, Rojo Alimentario Núm. 102, Amarillo Alimentario Núm. 4 y Amarillo Alimentario Núm. 5. Los ejemplos del agente aromatizante incluyen uno o más seleccionados entre un aceite esencial tal como aceite de naranja, aceite de limón, aceite de menta y aceite de pino; una esencia tal como esencia de naranja y esencia de menta; un aroma tal como aroma de cereza, aroma de vainilla y aroma de fruta; un aroma en polvo tal como micronizado de manzana, micronizado de plátano, micronizado de melocotón, micronizado de fresa y micronizado de naranja; vainillina; y etil vainillina.
Los ejemplos del tensioactivo incluyen uno o más seleccionados entre laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, un polisorbato, un éster de ácido graso y sorbitán y un aceite de ricino endurecido con polioxietileno.
Los ejemplos del agente fluidificante incluyen uno o dos seleccionados entre un dióxido de silicio tal como ácido silícico anhidro ligero y dióxido de silicio hidratado.
Los ejemplos del plastificante incluyen uno o más seleccionados entre citrato de trietilo, macrogol, triacetina y propilenglicol.
Los ejemplos del agente para conferir brillo incluyen uno o más seleccionados entre cera de carnauba, cera blanca de abejas y cera amarilla de abejas.
Los ejemplos del agente de recubrimiento incluyen uno o más seleccionados entre un compuesto polimérico, un plastificante, un colorante, un lubricante y un agente para conferir brillo.
Los ejemplos del compuesto polimérico utilizado para el agente de recubrimiento incluyen hipromelosa, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico y copolímero S de ácido metacrílico.
Los ejemplos del lubricante utilizado para el agente de recubrimiento incluyen talco.
La cantidad utilizada del compuesto polimérico, el plastificante, el colorante, el lubricante y el agente para conferir brillo no está particularmente limitada, y se puede añadir apropiadamente la cantidad que se requiera de acuerdo con el propósito.
Estos aditivos se pueden utilizar solos o en combinaciones de dos o más. La cantidad añadida de aditivo no está particularmente limitada, y el aditivo se puede añadir de forma apropiada para que muestre un efecto suficiente dependiendo del propósito particular.
<Uso>
El comprimido de la presente invención se puede utilizar para la terapia de enfermedades del nervio central o del nervio periférico; para el tratamiento de enfermedades en las que la inducción de la neurogénesis es eficaz para la terapia o la prevención; o para mejorar el efecto de la rehabilitación posterior a una lesión nerviosa.
Los ejemplos de enfermedades del nervio central o del nervio periférico incluyen la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos de enfermedades en las que la inducción de la neurogénesis es eficaz para la terapia o la prevención incluyen trastorno psiquiátrico y lesión de la médula espinal, y preferiblemente trastorno psiquiátrico.
Los ejemplos del trastorno psiquiátrico incluyen esquizofrenia y una enfermedad relacionada con el mismo tal como esquizofrenia, trastorno esquizotípico, trastorno esquizoafectivo y otro trastorno psicótico no orgánico; un trastorno del estado de ánimo tal como episodio maníaco, trastorno afectivo bipolar (psicosis maníaco-depresiva), episodio de depresión, trastorno depresivo recurrente y trastorno del estado de ánimo persistente; y un trastorno neurótico tal como trastorno de ansiedad fóbica, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de adaptación, y preferiblemente esquizofrenia, trastorno afectivo bipolar (psicosis maniaco-depresiva), episodio de depresión y trastorno depresivo recurrente.
Los ejemplos del tratamiento incluyen terapia y prevención.
La rehabilitación posterior a la lesión nerviosa se refiere a un procedimiento de entrenamiento que tiene como objetivo acortar el período de hospitalización después de una lesión nerviosa, el autocuidado autónomo más temprano y la mejora de la calidad de vida (QOL), y se realiza para una mejoría más temprana del deterioro funcional debido a la lesión nerviosa y/o para aliviar el deterioro funcional (por ejemplo, para recuperar funciones hasta niveles cercanos a los niveles de función previos a la lesión nerviosa).
La rehabilitación posterior a la lesión del nervio se realiza, por ejemplo, en la fase aguda, la fase de recuperación y/o la fase de mantenimiento, dependiendo del momento después de la lesión del nervio y del estado del paciente. Entre los ejemplos de rehabilitación posterior a una lesión nerviosa se incluyen un entrenamiento de mejora de la disfunción motora, tal como el fortalecimiento muscular, el entrenamiento del rango de movimiento de una articulación, tal como la articulación de un dedo y la articulación de una rodilla, y el entrenamiento del movimiento, tal como caminar; entrenamiento para mejorar una disfunción del lenguaje; y/o un entrenamiento de mejora de la disfunción cognitiva, y preferiblemente un entrenamiento de mejora de la disfunción motora.
El efecto de rehabilitación se refiere a la mejora y/o alivio del deterioro funcional mediante la realización de rehabilitación.
Los ejemplos de deterioro funcional mejorado y/o aliviado por rehabilitación incluyen deterioro funcional causado por lesión nerviosa, específicamente disfunción motora, disfunción sensorial y disfunción del lenguaje, y preferiblemente disfunción motora y disfunción del lenguaje, más preferiblemente disfunción motora, y aún más preferiblemente disfunción motora de las extremidades. Sin embargo, no incluye disfunción mental tal como síntomas depresivos ni disfunción cognitiva tal como demencia.
La mejora del efecto de rehabilitación se refiere a la recuperación de funciones y/o al alivio del deterioro funcional en un período de tiempo más corto que en el caso de la rehabilitación sola.
Los ejemplos de la enfermedad para la que es eficaz un agente potenciador del efecto de rehabilitación posterior a una lesión nerviosa incluyen accidente cerebrovascular, lesión cerebral, lesión de la médula espinal, una enfermedad neurodegenerativa y una enfermedad desmielinizante, y preferiblemente accidente cerebrovascular, lesión cerebral y lesión de la médula espinal.
<Método de producción>
Los ejemplos del método para producir el comprimido de la presente invención incluyen un método de formación de comprimidos a partir de gránulos obtenidos por granulación en húmedo o granulación en seco, o un método de formación de comprimidos directo.
Los ejemplos de granulación en húmedo incluyen granulación en lecho fluidificado, granulación por trituración en húmedo, granulación por extrusión y granulación por agitación.
Entre los ejemplos de granulación en seco se incluyen el método de compactación, el método de doble compresión y el método de briqueteado.
Los ejemplos del método de producción preferido incluyen un método de formación de comprimidos directo y un método de formación de comprimidos que utiliza granulación en seco.
Los ejemplos de la granulación en seco preferida incluyen el método de compactación y el método de doble compresión, y el método de compactación es más preferido. Los ejemplos del método de compactación incluyen un método en el que se produce un producto comprimido utilizando un compactador de rodillos y se tritura para obtener partículas granuladas. La presión del rodillo del compactador de rodillos varía según el tipo de máquina utilizada, pero es preferiblemente de 3 a 9 MPa cuando se utiliza TF-LABO o TF-MINI (ambos fabricados por Freund Corporation).
El método de producción por granulación en seco es preferiblemente un método que comprende (1) añadir una porción de un lubricante al Compuesto A o una sal del mismo y mezclarlos; (2) granular por medio de granulación en seco; (3) hacer pasar el polvo granulado obtenido a través de un tamiz; (4) añadir una porción restante del lubricante, un disgregante, un excipiente y un aditivo y mezclarlos; y (5) formar comprimidos con el polvo de mezcla. Un método de evaluación de la resistencia al impacto incluye un método para medir una dureza que se utiliza convencionalmente como indicador de moldeabilidad. Sin embargo, como se muestra en los Ejemplos de Prueba descritos a continuación, incluso si la dureza del comprimido es suficiente, la resistencia al impacto por caída puede no ser suficiente. Es difícil medir, utilizando una máquina de producción, el impacto que reciben los comprimidos durante el procedimiento de producción real. Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de un método para medir, por un medio conveniente, el impacto similar al impacto causado por la máquina de producción.
Los autores de la presente invención han descubierto que un método para medir convenientemente la resistencia al impacto que comprende permitir que un comprimido caiga libremente desde una cierta altura sobre un tamiz de acero inoxidable y determinar el grado de fallo (en lo sucesivo también denominado prueba de caída) es adecuado como método de prueba.
Los criterios de evaluación para la prueba de caída se establecieron basándose en los resultados de los comprimidos ya disponibles comercialmente. El nivel más preferible en el que apenas se observan comprimidos defectuosos en la prueba de caída es ++, y el nivel en el que se observan comprimidos defectuosos es , y el nivel intermedio entre ellos es +. Al nivel de en el que se observan comprimidos defectuosos, se produce un fallo durante el procedimiento de producción, por lo que aumenta la proporción de comprimidos retirados durante el procedimiento de inspección, lo que da como resultado una disminución de la productividad.
Ejemplos
A continuación, se describirá la utilidad del comprimido de la presente invención con referencia a los Ejemplos de Prueba, los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos, pero la presente invención no se limita a ellos.
Cada uno de los comprimidos producidos es un comprimido redondo de aproximadamente 8,5 mm de diámetro y aproximadamente de 4,3 a 5,6 mm de grosor.
La sal del Compuesto A utilizada fue maleato del Compuesto A pasado a través de un tamiz de 500 pm de tamaño de malla.
A menos que se especifique lo contrario, cada uno de los componentes utilizados fue el siguiente:
Manitol: Parteck M200 (Merck KGaA), pasado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm; Etilcelulosa: Ethocel 100 FP Premium (The Dow Chemical Company), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Sorbitol: D-(-)-Sorbitol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pasado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Isomaltitol: galenlQ™ 801 (empresa BENEO-Palatinit GmbH), pasado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Maltitol: Amalty MR-50 (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), pasado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Trehalosa: Trehalosa P (Asahi Kasei Chemicals Corporation), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Xilitol: Xilitol (NACALAI TESQUE, INC.), pasado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm; Lactosa: Pharmatose 200M (DFE pharma), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm; Sacarosa: Azúcar helado (Nissin Sugar Co., Ltd.), pasado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Glucosa: Glucosa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Fructosa: D-(-)-fructosa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Metilcelulosa: m Et OLOSA SM-4 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Hidroxipropilmetilcelulosa: TC-5 M (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución: L-HPC LH-22 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Crospovidona: Kollidon CL-SF (BASF), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm; Celulosa microcristalina: CEOLUS KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Croscarmelosa de sodio: Primelosa (DMV Japón), pasada a través de un tamiz con un tamaño de malla de 850 pm;
Estearato de magnesio (Merck KGaA), pasado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 300 pm; Agente de recubrimiento: Opadry 03F44057, 00F440000 (hipromelosa 2910: 71,5%, Macrogol 6000: 14,166%, talco: 7,167%, óxido de titanio: 7,067%, óxido férrico: 0,1%) (Colorcon Japón); y
Cera de carnauba: Polishing Wax-105 (Nippon Wax Co., Ltd., Freund Corporation).
A menos que se especifique lo contrario, cada uno de los aparatos utilizados fue el siguiente:
Granuladoren seco: TF-LABO (presión de rodillo: 3 MPa; Freund Corporation);
Máquina para preparar comprimidos: HT-P18A (HATA TEKKOSHO CO., LTD.); y
Recubridor de película: DRC-200 (Powrex Corporation).
Ejemplo de Prueba 1
Se utilizaron como muestras los comprimidos sin recubrir de los Ejemplos 1 a 4, Ejemplos Comparativos 1 y 2, y sus comprimidos FC.
El comprimido no recubierto del Ejemplo Comparativo 1 se produjo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 15 del Documento relacionado con Patentes 3.
La dureza de los comprimidos no recubiertos se midió mediante el método mencionado a continuación. Los comprimidos sin recubrir también se sometieron a una prueba de caída para evaluar la resistencia al impacto de los comprimidos sin recubrir. Además, se midió la velocidad de disolución de los comprimidos FC.
<Dureza>
Se utilizó un aparato de precisión para pruebas de dureza de comprimidos (aparato de precisión para pruebas de dureza de comprimidos 8M, fabricado por el Dr. Schleuniger Pharmatron AG) para medir la dureza de comprimidos no recubiertos. La medición se realizó seis veces. Se calculó el valor medio y se utilizó como dureza.
<Prueba de caída>
La resistencia al impacto de los comprimidos no recubiertos se evaluó mediante una prueba de caída. La prueba de caída se realizó mediante el siguiente procedimiento.
(1) Se permitió que quince comprimidos cayeran libremente diez veces desde una altura de 80 cm sobre un tamiz Núm. 6,5 para la Farmacopea Japonesa (fabricado de acero inoxidable; tamaño de malla: 2,80 mm). El desportillado generado sobre la superficie de cada uno de los comprimidos se observó visualmente y se puntuó de acuerdo con los siguientes criterios. Se sometieron otros quince comprimidos al procedimiento anterior y se calculó el valor total de la puntuación para 30 comprimidos.
(2) La prueba del apartado (1) se realizó tres veces y el valor promedio de los valores totales se calculó y evaluó de acuerdo con los siguientes criterios.
Puntuaciones
2: Un comprimido que tiene una porción desconchada de 2 mm o más de diámetro longitudinal (desportillado grande)
1: Un comprimido que tiene una porción desconchada de 1 mm o más y menos de 2 mm de diámetro longitudinal (pequeños desportillados)
0: Un comprimido que tiene una porción desconchada de menos de 1 mm de diámetro longitudinal o sin desportillado (leve o sin desportillado)
Evaluación
++: Menos de 5,0
+: 5,0 o más y menos de 10,0
: 10,0 o más
<Prueba de disolución>
Los comprimidos FC se sometieron a la prueba de disolución de acuerdo con la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa (método de paleta). El índice de rotación de la paleta fue de 50 rpm. Cada una de las muestras se cargó en 900 mL de solución de prueba de disolución USP (pH 6,8), la solución de muestra se recogió después de 15 minutos y se determinó la velocidad de disolución (%) del Compuesto A mediante espectrofotometría. La solución de prueba de disolución de pH 6,8 se preparó disolviendo 272,2 g de dihidrogenofosfato de potasio en agua, añadiendo 179,2 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio de 5 moles/L, añadiendo a continuación agua hasta 2000 mL, tomando 300 mL de la solución, y mezclándolos con 5700 mL de agua.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
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La fórmula utilizada en el Ejemplo Comparativo 1 es la fórmula descrita en la Publicación Internacional Núm. WO 2013/125617.
La fórmula utilizada en el Ejemplo Comparativo 2 es la misma fórmula que en el Ejemplo Comparativo 1 excepto que el disgregante, croscarmelosa sódica, se reemplazó parcialmente por crospovidona y se incrementó el manitol. Los comprimidos del Ejemplo Comparativo 1 tenían un nivel de .
Los comprimidos del Ejemplo Comparativo 2 tenían una mayor dureza de comprimido, pero no se observó una mejora significativa en el ensayo de caída.
Por otro lado, los comprimidos del Ejemplo 1 que contenían etilcelulosa tenían una mayor dureza de comprimido y mostraban propiedades mucho más sobresalientes en el ensayo de caída. Los comprimidos FC del Ejemplo 1 mostraron excelentes propiedades de disolución.
Los comprimidos de los Ejemplos 2 a 4 que tenían mayor contenido de etilcelulosa mostraron excelentes propiedades en el ensayo de caída y excelentes propiedades de disolución.
Ejemplo de Prueba 2
Los comprimidos no recubiertos de los Ejemplos 5 a 9 y el Ejemplo Comparativo 3 y sus comprimidos FC se utilizaron como muestras.
La dureza de los comprimidos sin recubrir se midió de la misma manera que en el Ejemplo 1. Los comprimidos sin recubrir también se sometieron a una prueba de caída para evaluar la resistencia al impacto de los comprimidos sin recubrir. Además, se midió la velocidad de disolución de los comprimidos FC.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
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La fórmula del Ejemplo comparativo 3 contiene celulosa microcristalina, pero no etilcelulosa.
Los comprimidos del Ejemplo Comparativo 3 tenían un nivel de .
Por otro lado, los comprimidos de los Ejemplos 5 a 9 a los que se añadió celulosa microcristalina además de etilcelulosa mostraron excelentes propiedades en el ensayo de caída.
Cuando se utiliza etilcelulosa combinada con celulosa microcristalina, los comprimidos de los Ejemplos 5 y 6 que tienen un contenido más bajo de etilcelulosa también muestran excelentes propiedades en el ensayo de caída. Ejemplo de Prueba 3
Los comprimidos no recubiertos de los Ejemplos 7 y 10 a 18 y sus comprimidos FC se utilizaron como muestras. La dureza de los comprimidos no recubiertos se midió de la misma manera que en el Ejemplo 1. Los comprimidos no recubiertos también se sometieron a una prueba de caída para evaluar la resistencia al impacto de los comprimidos no recubiertos. Además, se midió la velocidad de disolución de los comprimidos FC.
Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3
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Tabla 4
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La fórmula de cada uno de los comprimidos de los Ejemplos 10 a 18 es la misma fórmula que la del Ejemplo 7 excepto que el manitol se reemplaza por sorbitol, isomaltitol, maltitol, trehalosa, xilitol, lactosa, sacarosa, glucosa o fructosa, respectivamente.
Los comprimidos de los Ejemplos 10 a 18 mostraron excelentes propiedades en el ensayo de caída y excelentes propiedades de disolución.
Ejemplo de Prueba 4
Los comprimidos no recubiertos del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos 4 a 6 y sus comprimidos FC se utilizaron como muestras.
Los comprimidos sin recubrir también se sometieron a una prueba de caída con el mismo método que en el Ejemplo de Prueba 1 para evaluar la resistencia al impacto de los comprimidos sin recubrir. Además, se midió la velocidad de disolución de los comprimidos FC.
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
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La fórmula de cada uno de los comprimidos de los Ejemplos 4 a 6 es la misma fórmula que la del Ejemplo 2 excepto que la etilcelulosa se reemplaza por un material celulósico diferente.
Los comprimidos de los Ejemplos Comparativos 4 a 6 mostraron excelentes propiedades de disolución, pero no mostraron propiedades excelentes en el ensayo de caída.
Ejemplo 1
A 895,06 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 5,00 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,09 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 29,95 g de manitol, 7,53 g de etilcelulosa, 3,75 g de crospovidona y 0,76 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,92 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 2
A 895,06 g del malato del Compuesto A, se añadieron 5,00 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,16 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 29,45 g de manitol, 15,03 g de etilcelulosa, 3,76 g de crospovidona y 0,75 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 9 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrimiento de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 3
A 895,06 g del malato del Compuesto A, se añadieron 5,00 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,16 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 14,94 g de manitol, 22,49 g de etilcelulosa, 3,75 g de crospovidona y 0,75 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,92 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 9 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrimiento de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 4
A 895,06 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 5,00 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. La mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,15 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 7,46 g de manitol, 30,00 g de etilcelulosa, 3,75 g de crospovidona y 0,74 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 8 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 5
A 467,39 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 2,61 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,14 g del polvo clasificado por tamaño obtenido se le añadieron 30,71 g de manitol, 3,00 g de etilcelulosa, 3,74 g de celulosa microcristalina, 3,76 g de crospovidona y 0,76 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 9 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrimiento de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 6
A 467,39 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 2,61 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,13 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 29,23 g de manitol, 4,50 g de etilcelulosa, 3,75 g de celulosa microcristalina, 3,75 g de crospovidona y 0,77 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,91 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 9 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrimiento de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 7
A 1988,89 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 11,11 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,13 g del polvo clasificado por tamaño obtenido se le añadieron 26,21 g de manitol, 7,50 g de etilcelulosa, 3,75 g de celulosa microcristalina, 3,75 g de crospovidona y 0,75 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 7 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 8
A 1988,89 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 11,11 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,13 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 18,71 g de manitol, 15,00 g de etilcelulosa, 3,75 g de celulosa microcristalina, 3,75 g de crospovidona y 0,75 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 7 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 9
A 1988,89 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 11,11 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,13 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 11,21 g de manitol, 22,50 g de etilcelulosa, 3,75 g de celulosa microcristalina, 3,75 g de crospovidona y 0,76 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 7 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 10
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,14 g del polvo clasificado por tamaño obtenido se le añadieron 24,50 g de sorbitol, 7,03 g de etilcelulosa, 3,50 g de celulosa microcristalina, 3,51 g de crospovidona y 0,71 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 11
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,03 g del polvo clasificado por tamaño obtenido se le añadieron 24,53 g de isomaltitol, 7,00 g de etilcelulosa, 3,50 g de celulosa microcristalina, 3,50 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 12
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,47 g del polvo clasificado por tamaño obtenido se le añadieron 24,52 g de maltitol, 7,02 g de etilcelulosa, 3,50 g de celulosa microcristalina, 3,50 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 13
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,98 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 24,57 g de trehalosa, 7,01 g de etilcelulosa, 3,53 g de celulosa microcristalina, 3,52 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,85 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 14
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,40 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 24,52 g de xilitol, 7,03 g de etilcelulosa, 3,50 g de celulosa microcristalina, 3,53 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 15
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,03 g del polvo aprestado obtenido, se le añadieron 24,51 g de lactosa, 7,04 g de etilcelulosa, 3,51 g de celulosa microcristalina, 3,50 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 16
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,13 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 24,51 g de sacarosa, 7,03 g de etilcelulosa, 3,52 g de celulosa microcristalina, 3,50 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 17
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,14 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 24,51 g de glucosa, 7,03 g de etilcelulosa, 3,50 g de celulosa microcristalina, 3,51 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo 18
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,01 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 24,51 g de fructosa, 7,04 g de etilcelulosa, 3,52 g de celulosa microcristalina, 3,52 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica, y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo Comparativo 1
A 895,06 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 5,00 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 135,17 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 9,00 g de manitol y 4,49 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 1,51 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 250 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 8 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo Comparativo 2
A 895,06 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 5,00 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,12 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 37,43 g de manitol, 3,76 g de crospovidona y 0,75 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 10 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo Comparativo 3
A 1988,89 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 11,11 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 107,13 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 33,71 g de manitol, 3,75 g de celulosa microcristalina, 3,75 g de crospovidona y 0,75 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,90 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 8 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo Comparativo 4
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,27 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 21,08 g de manitol, 14,03 g de metilcelulosa, 3,51 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 2 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrimiento de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo Comparativo 5
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,46 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se añadieron 21,06 g de manitol, 14,04 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 3,52 g de crospovidona y 0,70 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Esta mezcla de polvo obtenida se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 2 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrimiento de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Ejemplo Comparativo 6
A 1790,07 g del malato del Compuesto A, se le añadieron 10,07 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. Esta mezcla de polvo se moldeó por compresión utilizando una máquina de granulación en seco y el producto sólido moldeado se clasificó por tamaño. A 100,54 g del polvo clasificado por tamaño obtenido, se le añadieron 21,09 g de manitol, 14,02 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida, 3,50 g de crospovidona y 0,71 g de croscarmelosa sódica y el producto resultante se mezcló durante 30 minutos. A esta mezcla en polvo se le añadieron 0,84 g de estearato de magnesio y el producto resultante se mezcló durante 5 minutos. Este polvo de mezcla obtenido se sometió a la formación de comprimidos a una presión de formación de comprimidos de aproximadamente 6 kN utilizando un mortero que tenía una superficie doblemente redondeada con un diámetro de comprimido de 8,5 mm para obtener comprimidos redondos sin recubrir de 315 mg por comprimido. Los comprimidos no recubiertos se recubrieron con 9 mg de un agente de recubrimiento por comprimido, seguido de la adición de una pequeña cantidad de cera de carnauba a los mismos para obtener comprimidos FC.
Aplicabilidad industrial
El comprimido de la presente invención es útil como comprimido que tiene una excelente solubilidad y moldeabilidad, y es estable durante la conservación a largo plazo, y además tener una excelente en resistencia al impacto.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido que comprende:
(1) 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil)azetidin-3-ol o una sal del mismo; y
(2) etilcelulosa,
en donde el contenido de etilcelulosa es de 1 a 30% basándose en la masa del comprimido.
2. El comprimido según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente celulosa microcristalina.
3. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende adicionalmente un azúcar o un alcohol de azúcar.
4. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende adicionalmente uno o más seleccionados entre lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, isomaltitol, maltitol, trehalosa y xilitol.
5. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende adicionalmente uno o más seleccionados entre manitol, sorbitol, isomaltitol, maltitol, trehalosa y xilitol.
6. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende adicionalmente manitol.
7. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente uno o dos seleccionados entre croscarmelosa sódica y crospovidona.
8. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente estearato de magnesio.
9. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el comprimido es un comprimido recubierto con película.
10. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la terapia de enfermedades del nervio central o del nervio periférico.
11. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento de enfermedades en las que la inducción de la neurogénesis es eficaz para la terapia o la prevención.
12. El comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para mejorar el efecto de la rehabilitación posterior a una lesión nerviosa.
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