CN100398093C - 皮下给药系统、其制备方法及其治疗胆碱能缺乏障碍的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及皮下给药系统，包括生物可降解聚合物基质和至少一种通式(I)的药理活性物质：其中，残基A表示氨基-NH₂或铵基-NH₃ ⁺或通式(II)的残基：其中，X₁至X₅中的每个独立地表示氢原子、直链或支链C₁至C₆烷基、直链或支链C₁至C₆烷氧基、羟基-OH、氨基-NH₂、伯或仲C₁至C₆胺基、卤素原子、硝基-NO₂；所述物质包埋于所述基质中。还涉及其制备方法及其用于药品制备中的用途。

Description

皮下给药系统、其制备方法及其治疗胆碱能缺乏障碍的用途

本发明涉及包括乙酰胆碱酯酶抑制剂的皮下给药系统。它还涉及制备所述皮下给药系统的方法以及该皮下给药系统用于治疗神经元功能障碍，更特别地，用于治疗胆碱能缺乏障碍和/或用于改善胆碱依赖性功能的用途。

神经元功能障碍包括认知衰退，其特征为集中丧失、记忆获取丧失和信息存储或恢复丧失。神经元功能障碍还可能由中枢神经系统损伤如中风、脊髓损伤和末梢神经损伤引起。认知衰退是神经元障碍的症状，如与老化和最小认知损害相关的认知衰退，以及严重的神经变性障碍如阿尔茨海默氏病。神经元功能障碍还与导致运动技巧丧失的障碍如帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化相关。认为中枢胆碱能系统的衰退是造成认知衰退的原因。阿尔茨海默氏病是影响老年人的痴呆的最普遍形式，从临床症状的发作到死亡的平均持续时间约为8.5年。已经证明了阿尔茨海默氏病中，新皮质的胆碱乙酰基转移酶缺少，这种酶负责乙酰胆碱(ACh)的合成，以及胆碱吸收和ACh释放的减少及胆碱能神经元损失。

目前，还不存在阿尔茨海默氏病的有疗效的治疗，症状治疗集中在增加胆碱能的神经传递上。数种乙酰胆碱酯酶抑制剂已经开始销售用于阿尔茨海默氏病的治疗。这些包括可逆性抑制剂，如他克林、多奈哌齐、加兰他敏，和拟可逆性抑制剂，如利凡斯的明。

所有这些活性剂需要每天通过口途径给药。这种给药途径不适合于患记忆丧失的患者的常规治疗。

石杉碱甲(CAS RN：102518-79-6)，一种从中草药蛇足石杉(Huperzia Serrata)中分离出来的石松属生物碱，自从Wang等人在《中国药理学报》1986，7，110-3上首次报道其抗胆碱酯酶活性以来成为一种有希望的药剂。现在认为其是一种可逆的、高度选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，并在老年患者和患有阿尔茨海默氏病患者中显示出记忆增强的作用。此外，体外和体内数据证明，石杉碱甲还具有神经保护的性能。自从报道石杉碱甲的药理特性后，合成了大量石杉碱甲衍生物以便来鉴定出更有效的产品。Zhu等人在专利申请EP0806416中描述了非常有希望的石杉碱甲衍生物，尤其是被认为是希夫氏碱的那些。这样的化合物证明具有比石杉碱甲更好的治疗效果和更低的毒性。尤其是，式(III)

和具有CAS注册号180694-97-7的石杉碱甲衍生物，证明和丁酰胆碱酯酶相比较，对乙酰胆碱酯酶具有高度选择性活性。那些石杉碱甲衍生物的缺点之一是它们对水的敏感性，阻碍了使用与水接触的未受控制条件的任何操作。

一种提议的石杉碱甲治疗的给药途径是口服途径。然而，这类治疗的不方便方面之一是其频繁的给药，每天两至四次或甚至更多，这几乎不可能被患有阿尔茨海默氏病的患者严格严谨地遵循。这种治疗的其它不方便方面之一是在研究各种类型脑损伤时，导致更不显著的神经保护作用的暴露的可变性。特别地，这种可变性依赖于或受到食物吸收和石杉碱甲血浆水平波动的影响。

除了口服给药外，还研究了其它不同的给药途径。

例如，专利申请CN1383824中，Wang等人提议，作为老年性痴呆和记忆障碍或改善记忆功能的治疗，通过使用例如鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏、凝胶剂、粉剂和微球体经由鼻腔来给药石杉碱甲。他们提到每次给药可以将80至500微克石杉碱传送入体内。Zhang在专利申请CN1279065中提出了类似的鼻腔给药系统。这种给药途径允许经过黏膜直接渗透到血液中并快速脑靶向。然而，很难监控给药剂量，而且需要整天重复给药。出于与上述非常相似的原因，这种给药途径不适合于患集中和记忆丧失的患者的常规治疗。

专利US 6,352,715中，Kou等人提议对患有阿尔茨海默氏病的患者使用按下列方式设计的透皮给药装置，其提供石杉碱甲在7天的时间段内以不低于0.833至146μg/cm².h的治疗有效速率的控制释放。认为这种设计成每周一次应用的控制释放皮肤贴剂，在完全占有它们的技能下给患者提供了治疗益处。然而，由于它们局部刺激性作用和患记忆丢失和行为问题的患者可能将它们撕掉的事实，从而消极地妨碍了治疗。

国际专利申请WO 03/04024中，Liu等人提议通过每两周注射包载于缓释微球体(包含作为生物可降解聚合物，聚(丙交酯-共-乙交酯)中的石杉碱甲来治疗患阿尔茨海默氏病的患者。根据两种传统方法获得那些微球体，第一种方法被称为“乳浊液蒸发”方法，使用如溶剂，二氯甲烷和水，第二种方法被称为“喷雾干燥”方法。鉴于这些微球体获得的药品释放特征，似乎是石杉碱甲在至少17天的时间段内释放，但是按照两个分开的阶段。几乎40％量的包载于微球体中的石杉碱甲在第1天和第2天中释放，剩余量药品主要在第8天至第15天中释放。这样两个阶段释放的特征，具有显著的注射后立刻释放的药品爆发，可能引起显著的有害副作用，由于在非常短的时间内过度暴露于乙酰胆碱酯抑制剂和鉴于这种药品狭窄的治疗指数。

从现有技术状态的回顾中，似乎是仍然存在给临床医生提供格林制剂的需求，该格林仑制剂允许石杉碱甲和/或一些其药理学活性物质类似物在数周至数月的时间段内逐渐和控制释放，在保健专家的最小控制下和不需要患者任何贡献且避免了自我药疗。

令人惊奇的是，用本发明的给药系统成功达到了那些目标。

因此，本发明的目的之一涉及皮下给药装置，它包括生物可降解聚合物基质和至少一种通式(I)的药理学活性物质：

其中，残基A表示氨基-NH₂或铵基-NH₃ ⁺或通式(II)的残基：

其中，X₁至X₅中的每个独立地表示氢原子、直链或支链C₁至C₆烷基、直链或支链C₁至C₆烷氧基、羟基-OH、氨基-NH₂、伯或仲C₁至C₆烷基氨基、卤素原子、硝基-NO₂；所述物质被包埋在所述基质中。

由于通式(I)定义的药理活性物质具有不对称性，现在的定义包含了任何可能的光学纯异构体和任何所述光学纯异构体的混合物。优选，带有残基A的不对称碳原子基本具有绝对构型R(参照A为氨基-NH₂)。

当通式(I)中残基A表示铵基-NH₃ ⁺时，相应的物质和合适的药理学可接受的相反离子如卤化物优选氯阴离子一起存在于给药系统中。

当通式(I)中残基A表示氨基-NH₂时，这样定义的药理活性物质为石杉碱甲，优选为(-)-石杉碱甲。(-)-石杉碱甲可以通过从植物如蛇足石杉中提取或者通过全合成或半合成而无差异地获得。两种方法都已经从文献中获知。

当通式(I)中残基A表示通式(II)残基时，这样定义的药理活性物质可通过应用如专利申请EP0806416中所述的方法或通过与这种方法类似的方法，或通过缩合石杉碱甲和具有醛官能的合适部分，导致相应的希夫氏碱来获得。

优选地，残基A表示氨基-NH₂或铵基-NH₃ ⁺或通式(II)的残基：

其中，X₁至X₅中的每个独立地表示氢原子、甲基或乙基、甲氧基、羟基-OH、氨基-NH₂、甲氨基或二甲氨基、氯或溴原子、硝基-NO₂。

更优选地，该药理活性物质具有下式(III)：

上述限定的药理活性物质特别是式(III)的物质的主要药理学效应为它们抑制胆碱酯酶的能力。此外，式(III)的物质似乎为不同物种(大鼠、牛和人)中乙酰胆碱酯酶(AChE)的强效和选择性抑制剂。相反，它对丁酰胆碱酯酶(BuChE)表现出更弱得多的抑制活性。这些酶是造成神经递质乙酰胆碱(ACh)降解的原因。因此，胆碱酯酶的抑制导致ACh随着脑中以及在更小程度上在外周靶器官(例如，肌肉、传导自主神经系统、胃肠系统)中胆碱能活性的提高而增加。

这种抑制性特征特别给予了式(III)物质在胆碱缺乏障碍(如阿尔茨海默氏病、重症肌无力、其它来源如血管的痴呆)中有益的潜能，或改善胆碱依赖性功能(如注意力、记忆、集中、知觉、学习)中的认知及因此给予了在发病前状态(如最小认知损害)中或在认知持续改善是有益的状况(例如，飞行员等)中有益的潜能。此外，优选中枢抑制的胆碱酯酶的可逆预防性选择抑制可能保护受例如有机磷酸酯中毒的人。

体外和体内数据证明，石杉碱甲还具有神经保护性能。这种双重药理学作用机理给予通式(I)的药理活性物质在多种脑障碍中神经保护的潜能。这些效果可能通过调节N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和其它机理介导。NMDA受体广泛分布在脑中，并在脑发育、记忆形成和学习中起重要作用。此外，NMDA受体活性可能通过被描述为兴奋性毒性的机理而贡献于许多神经变性疾病的病原学。兴奋性毒性存在于导致兴奋性神经递质增加释放的不受控制突触的过度活跃。谷氨酸是皮层和海马神经元中主要的兴奋性神经递质。它通过激活突触后的NMDA受体来触发信号级联。一旦激活，它们相关离子通道孔的开口导致Ca²⁺流入细胞中。然后过量胞内Ca²⁺离子激活可导致神经元细胞死亡的Ca²⁺-依赖性途径。

许多研究显示，不同神经病理学状况可以通过阻断NMDA受体而得到改善。在阿尔茨海默氏病脑中增加的谷氨酸水平导致NMDA受体的部分去极化，导致增加的Ca²⁺内流。这种Ca²⁺内流持续而恒定的阻止在AD和其它涉及兴奋性毒性的疾病中可带来更好的临床结果。此外石杉碱甲拯救治疗的有益神经保护作用被显示于脑缺氧-局部缺血的大鼠模型中。神经元细胞死亡的减少显著地与降低的认知损伤有关。

在本发明的给药系统中，基质由生物可降解聚合物材料制成，该材料选自：聚缩醛和聚(羟基羧酸酯)、聚原酸酯、聚酐、聚内酯或其混合物。优选地，聚(羟基-羧酸酯)选自D-乳酸和/或L-乳酸和/或羟基乙酸的均聚物和共聚物；及带有聚乙二醇的其嵌段聚合物；并且聚内酯，选自聚己酸内酯、聚(3-羟基-丁内酯)，和羟基丁内酯-羟基戊内酯共聚物。

更优选地，生物可降解聚合物材料选自聚乳酸以及D-乳酸和/或L-乳酸，和/或D，L-乳酸，和/或羟基乙酸的共聚物。更优选地，生物可降解聚合物材料选自聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和聚交酯。构成生物可降解聚合物材料的D，L-丙交酯和乙交酯之间的比例被包括于25∶75至100∶0mol％，优选50∶50至75∶25mol％的范围内。生物可降解聚合物材料的特性粘度被包含在0.10至0.9dL/g，优选0.15至0.6dL/g的范围内。根据讨论中的聚合物NMR光谱记录给出比值，给出的值必须被认为在误差的正常限度内。在25℃测量特性粘度，聚合物以浓度为0.5g/dL存在于氯仿溶液中，给出的值必须被认为在误差的正常限度内。通过上述范围内，一方面是聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物中D，L-丙交酯和乙交酯的比例，和另一方面是特性粘度之间的适当妥协，本领域技术人员可以容易地选择出用作本发明给药系统基质的合适聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，且该聚合物允许通式(I)的药理活性物质在至少一个月的时间段内逐渐并控制释放。通常，所选取的聚合物是可商业上获得的。例如，德国的BoehringerIngelheim提供了商品名为Resomer

的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，其D，L-丙交酯/乙交酯的摩尔比为75∶25，特性粘度为0.14至0.22dL/g，和日本的Mitsui Chemicals提供了商品名为PLGA 5-50的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物，其D，L-丙交酯/乙交酯的摩尔比为50∶50，特性粘度为0.47至0.53dL/g。

优选地，本发明的给药系统具有固体植入物形式。可设想该固体植入物的任何形状。优选地，该固体植入物为圆柱形。

本发明的其它目的之一是制备本发明给药系统的方法。该方法包括以下步骤：

a)制备适量的所述至少一种通式(I)药理活性物质的干粉和适量的所述生物可降解聚合物材料干粉的均质混合物；

b)以控制的速率挤压步骤a)中获得的混合物，穿过放置于60℃至120℃温度下的具有合适环形截面的冲模；

c)基本上穿过所述压出物的截面和以合适的长度切割步骤b)中获得的压出物，从而获得固体植入物；和

d)将步骤c)中获得的植入物灭菌。

关于式(III)的药理活性物质和当聚合物材料为聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物时，活性物质相对于所获得的植入物总重量的相对重量百分比为20至60％，优选为25至35％。技术人员可以容易地选择各自粉末的适当大小。优选，在本方法的步骤b)中，温度为60℃至100℃，更优选为60℃至90℃。优选，冲模的内径小于1.6mm，所获得的压出物穿过其截面以2至6mm的长度进行切割。

该方法对于制备根据本发明的给药系统特别方便，本发明的给药系统包括通式(I)的药理活性物质，其中A表示式(II)的残基，由于该方法避免在任何步骤中使用或存在水，因此排除了在处理过程中或一旦获得该给药装置时所述物质的任何或几乎任何的降解。获得的给药系统看上去符合药典稳定性标准，可以在室温(约25℃)保存数月。

本发明的其它目的之一是上述限定的给药系统的用途，用于制备治疗患有胆碱能缺乏障碍的人的和/或改善人胆碱能依赖性功能的药物。那些障碍包括阿尔茨海默氏病症、轻度认知损害、重症肌无力、痴呆、血管起源的痴呆；并且那些认知功能涉及人类过程，该过程选自知觉、注意力、学习、记忆、思考、概念形成、阅读、解决问题和语言。

本发明的用途中，药物也用来预防和/或治疗遭受和/或由具有胆碱酯酶抑制剂活性的物质中毒的人。那些物质的大多数选自有机磷酸酯。

本发明的给药系统是就在腹部或其它通常用作药品皮下给药的部位(如臂、大腿)的皮下进行注射。健康专家将折叠腹部皮肤并将针插入皮下并注入植入物。在注射之前可使用局部麻醉剂以减少可能的不适。

想到本发明的给药系统以数周到数月的定期间隔注射，优选间隔为至少一个月，可能的话为三个月或甚至更长，并对于式(III)物质，覆盖3mg至50mg的剂量范围。剂量可以根据患者的反应，合适的注射装置，如市场上可以获得的任何套针装置的需要进行调节。该装置将通过以及穿过一个注射部位提供数个植入物来允许个体化剂量的简单、可调整的注射。

皮下注射的另一个优势在于以下的事实：其通常比例如和现有技术中那些相似的微球体所用的肌肉内注射途径具有更好的耐药性。此外，如果治疗需要中断，药理活性物质的作用可能会逆向。穿过皮肤的植入物的定位可以比照肌肉内注射的微球体来完成。这种皮下途径还允许局部耐药性的容易监控。在局部或全身不耐受的情况下，可以通过简单且最小化侵入性外科方法取出植入物。

本发明的给药系统、它们的制备及它们的性能被描述于以下的实施例中。

在实施例中，

图1表示实施例1中缓释制剂的单次皮下给药后，式(III)物质在大鼠中的药物动力学特征图；

图2表示实施例2中缓释制剂的单次皮下给药后，式(III)的衍生物在大鼠中的药物动力学特征图。

实施例1：

使用以下被称为干燥-挤压法的方法生产由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)衍生物组成的植入物。

首先，通过在球磨机(400rpm，4分钟)中混合14.0g磨碎的(500μm)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(D，L-丙交酯/乙交酯的摩尔比为54/51至46/49摩尔％；在25℃氯仿(0.5g/dl CHCl₃中)中的特性粘度为0.47-0.53dL/g；已知在Mitsui Chemicals Inc.名为PLGA 5-50)和6.0g式(III)的衍生物来制备混合物。接着，将获得的混合物使用螺纹型压出机压出，经过70、80、90、90℃温度的连续区域穿过直径为1.3mm的冲模。将含有式(III)衍生物(理论堆芯装料为30％w/w)的所得到的压出物切割成植入物(平均直径1.5mm)并用γ辐射(25kGy)灭菌。

根据下面的方法在大鼠体内测试植入物。一组六个10-11周大的Sprague-Dawley雄性大鼠使用套针在颈部皮肤下给予单次皮下给药植入物(剂量：约15mg/kg即37μmol/kg的式(III)衍生物)。

给药前一天，采集参照血浆样品。然后在给药后的2h、6h、8h、10h以及其后从给药后第2天到第35天每周两次采集用于药物测量的血浆样品。

通过LC/MS/MS方法同时定量大鼠血浆样品中的式(III)衍生物和体内产生的石杉碱甲两者的血浆水平，使用还原剂如NaBH₄作为希夫氏碱水解的抑制剂。为每只大鼠建立时间-浓度曲线，记录于图1中。计算出平均药物动力学曲线图(±SEM，n＝6)。同时，整个研究过程中，观察动物的临床征象。在研究结束时，牺牲动物并重新找到植入部位，用来评价局部炎症和植入物降解。

可以得出以下的结论。在第7天至第35天观察到血浆中石杉碱甲(体内水解式(III)衍生物产生的)的渐进释放，第0天为给药当天。在一个月的时间段内获得持续的石杉碱甲的血浆水平，而式(III)衍生物的水平可以忽略不计。个体之间的变异性低。在整个研究过程中没有观察到临床征象，也没有报道局部不耐受的征象。给药后的35天之内植入物几乎完全被降解了。

实施例2：

使用以下和实施例1中所述的相似的方法生产植入物，但是使用了不同的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。

首先，通过在球磨机(400rpm，4分钟)中混合14.0g磨碎的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(D，L-丙交酯/乙交酯摩尔比为76/74至24/26；特性粘度为0.16-0.20dL/g(25℃，0.1％氯仿中)，已知在Boehringer Ingelheim名为Resomer RG 75：25H)和6.0g式(III)的衍生物来制得混合物。接着，将获得的混合物使用螺纹型压出机压出，经过60、70、80、75℃温度的连续区域穿过直径为1.3mm的冲模。将含有式(III)衍生物(理论堆芯装料为30％w/w)的所得到的压出物切割成植入物(平均直径1.5mm)并用γ辐射(25kGy)灭菌。

依据实施例1中所述的方法，在大鼠内测试植入物，为每只老鼠建立各自的时间-浓度曲线，记录于图2中。可以得出与实施例1非常相似的结论。

根据以下的方法制备的缓释制剂看来能实现本发明的所有目的。

实施例3

根据以下的方法通过薄膜挤压生产了由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，通过将无水硫酸镁悬浮于溶剂中随后通过过滤除去该干燥剂，从乙酸乙酯中除去水。将600mg式(III)的衍生物溶解于10.0g乙酸乙酯中。通过将1.40g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物悬浮于80.0g乙酸乙酯中制得聚合物悬浊液。将该悬浊液接受超声处理15分钟。将式(III)衍生物的溶液和聚合物悬浊液放置于圆形烧瓶中。将该圆形烧瓶加热至37℃并以75rpm旋转，因此通过蒸发来除去约90％的溶剂。将粘性悬浊液倾泻在特氟隆薄板上，在通风橱下干燥，然后在干燥炉中室温真空下干燥以形成薄膜。所得到薄膜的重量为1.64g。

将薄膜切成片，并使用压力挤压机于54℃穿过0.8mm的冲模压出。将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。植入物平均直径为1.30mm，包括24.80wt.％的式(III)的衍生物。掺入的活性成分为95.06％的纯。

实施例4

使用被称为干燥-挤压法的方法生产由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，将聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物研磨来获得微粒。接着，通过使用研钵和研杵混合1400mg磨碎的聚合物和600mg式(III)的衍生物来制得物理混合物。将该物理混合物使用压式挤压机在71-77℃的温度下穿过0.8mm的冲模来压出。所得到的压出物的重量为1.3g。

将压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。植入物平均直径为1.3mm且包括30(w/w)的式(III)的衍生物。掺入的活性成分为97.56％的纯。将该植入物皮下施用至大鼠体内。

实施例5

使用被称为干燥-挤压法的方法生产由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，通过使用研钵和研杵混合1400mg聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物，被称为Resomer

RG 503H(D，L-丙交酯：48-52mol％；乙交酯：48-52mol％；特性粘度：25℃0.1％CHCl₃中：0.32-0.44dL/g))和600mg式(III)的衍生物以制得物理混合物。将该物理混合物使用压式挤压机在74℃的温度下穿过0.8mm的冲模压出。所得到的压出物的重量为1.320g。将压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。植入物平均直径为1.40mm且包括27.65wt.％的式(III)衍生物。掺入的活性成分为97.37％的纯。将该植入物皮下施用至大鼠体内。

实施例6

根据以下的方法通过薄膜挤压生产由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，将无水硫酸镁悬浮于溶剂中，随后通过过滤除去该干燥剂，从乙酸乙酯中除去水。将900mg式(III)的衍生物溶解于20.0g乙酸乙酯中。通过将2.10g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50月桂基酯封端聚合物溶解于20.0g乙酸乙酯中制得聚合物溶液。将该两种溶液放置于75rpm旋转的圆形烧瓶中。将溶液加热至37℃。通过蒸发溶剂将溶液的重量减轻33g。将粘性溶液倾泻在特氟隆薄板上。将粘性溶液在通风橱下进行干燥，然后在干燥炉中真空室温下干燥形成薄膜。所得到的薄膜的重量为2.77g。

将薄膜切成片，并使用压力挤压机在38-49℃的温度下穿过0.8mm的冲模压出。所得到的压出物的重量为1.18g。将压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。植入物的平均直径为1.2mm，包括26.50％(w/w)的式(III)的衍生物。掺入的活性成分为94.74％的纯。将植入物皮下施用至大鼠体内。

实施例7

使用被称为干燥-挤压的方法生产由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，将聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50月桂基酯封端聚合物研磨以获得微粒。通过使用研钵和研杵将1.400g磨碎聚合物和600mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用压式挤压机将该物理混合物在65℃的温度下穿过0.8mm的冲模压出。所得到的压出物的重1.170g。

将压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。植入物平均直径为1.3mm且包括27.59wt.％的式(III)衍生物。掺入的活性成分为97.43％的纯。将该植入物皮下施用至大鼠体内。

实施例8

根据如下方法通过薄膜挤压生产由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，将无水硫酸镁悬浮于溶剂中，随后通过过滤除去该干燥剂，从乙酸乙酯中除去水。接着，将600mg式(III)的衍生物溶解于14.8g乙酸乙酯中。接着，通过将1.4g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25聚合物(被称为Resomer

RG 75：25H；D，L-丙交酯/乙交酯摩尔比为76/74至24/26；特性粘度为0.16-0.20dL/g(25℃0.1％氯仿中))溶解于15.2g乙酸乙酯中制得聚合物溶液。将式(III)衍生物溶液和聚合物溶液放置于圆形烧瓶中。将该圆形烧瓶加热至37℃并以75rpm旋转，借此通过蒸发除去约90％的溶剂。将粘性悬浮液倾泻于特氟隆薄板上，在通风橱下进行干燥，然后在干燥炉中真空室温下干燥以形成薄膜。所得到薄膜的重量为1.56g。

将薄膜切成片，并使用压力挤压机在59℃的温度下穿过0.8mm的冲模压出。将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。植入物直径大约为1.3mm。该植入物包括24.8wt.％的式(III)衍生物。掺入的活性成分为92.59％的纯。将植入物皮下施用至大鼠体内。

实施例9

使用被称为干燥-挤压法的方法生产由聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，通过使用研钵和研杵将1400mg聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25聚合物(被称为Resomer

RG 75：25H；D，L-丙交酯/乙交酯摩尔比为76/74至24/26；特性粘度为0.16-0.20dL/g(25℃，0.1％氯仿中))和600mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用压式挤压机将该物理混合物在65℃的温度下穿过0.8mm的冲模压出。所得到压出物重1.283g。

将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。植入物的平均直径为1.5mm且包括27.2wt.％的式(III)衍生物。掺入的活性成分为97.3％的纯。

实施例10

通过微球体挤压生产植入物。

将3.5g聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50聚合物，被称为ResomerRG 503H(D，L-丙交酯：48-52mol％；乙交酯：48-52mol％；特性粘度：25℃，0.1％CHCl₃中：0.32-0.44dL/g)，溶解于60g二氯甲烷中。将1.5g式(III)的衍生物溶解于35g二氯甲烷中，然后倒入聚合物溶液中。使用小型喷雾干燥设备将所获得的混合物在45℃的温度下进行喷雾，导致微球体形成。

通过在60-95℃之间的温度下穿过直径为1.0至2.0mm的冲模挤压这些微球体而形成不同直径的植入物。

将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射线灭菌。皮下施用这些植入物。

实施例11

通过微球体挤压生产植入物。

将3.0g聚(D，L-丙交酯)酯封端聚合物(从Absorbable PolymerTechnologies获得，30℃0.5g/dL的CHCl₃中测量的特性粘度为0.09-0.10dL/g)溶解于60g二氯甲烷中。将2.0g式(III)的衍生物溶解于35g二氯甲烷中，然后倒入聚合物溶液中。使用小型喷雾干燥设备将所获得的混合物在40℃进行喷雾，导致微球体形成。

通过在60-95℃之间的温度下穿过直径为1.0至2.0mm的冲模挤压这些微球体而形成不同直径的植入物。

将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。皮下施用这些植入物。

实施例12

通过微球体挤压生产植入物。

将3.0g聚(D，L-丙交酯)聚合物(游离羧基，从Absorbable PolymerTechnologies获得，30℃0.5g/dL的CHCl₃中测量的特性粘度为0.09-0.10dL/g)溶解于60g二氯甲烷中。将2.0g式(III)的衍生物溶解于35g二氯甲烷中，然后倒入聚合物溶液中。使用小型喷雾干燥设备将所获得的混合物在40℃的温度下进行喷雾，导致微球体形成。

通过在60-95℃之间的温度下穿过直径为1.0至2.0mm的冲模挤压这些微球体而形成不同直径的植入物。

将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。

实施例13

使用被称为干燥-挤压法的方法生产由聚D，L-(丙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先通过使用研钵和研杵将2.1g磨碎的聚(D，L-丙交酯)酯封端聚合物(从Absorbable Polymer Technologies获得，30℃0.5g/dL的CHCl₃中测量的特性粘度为0.09-0.10dL/g)和900mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用压式挤压机将该物理混合物在30-50℃的温度下穿过1.0-2.0mm的冲模压出。

将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。皮下施用这些植入物。

实施例14

使用被称为干燥-挤压法的方法生产由聚D，L-(丙交酯)聚合物和式(III)的衍生物组成的植入物。

首先，通过使用研钵和研杵将2.1g磨碎的聚(D，L-丙交酯)聚合物(游离羧基，从Absorbable Polymer Technologies获得，30℃0.5g/dL的CHCl₃中测量的特性粘度为0.09-0.10dL/g)和900mg式(III)的衍生物混合以制得物理混合物。使用压式挤压机将该物理混合物在30-50℃的温度下穿过1.0-2.0mm的冲模压出。

将所得到的压出物切割成植入物并用γ辐射灭菌。皮下施用这些植入物。

Claims (12)

1.呈固体植入物形式的皮下给药系统，它包含生物可降解聚合物基质和至少一种通式(I)的药理活性物质：

其中，残基A表示氨基-NH₂或铵基-NH₃ ⁺或通式(II)的残基：

其中，X₁至X₅中的每个独立地表示氢原子、直链或支链C₁至C₆烷基、直链或支链C₁至C₆烷氧基、羟基-OH、氨基-NH₂、伯或仲C₁至C₆烷基氨基、卤素原子、硝基-NO₂；所述物质被包埋在所述基质中，所述生物可降解聚合物选自聚乳酸以及D-乳酸和/或L-乳酸和/或D，L-乳酸和/或羟基乙酸的共聚物。

2.根据权利要求1的给药系统，其特征在于，在通式(I)限定的所述药理活性物质中，残基A表示氨基-NH₂或铵基-NH₃ ⁺或通式(II)的残基：

其中，X₁至X₅中的每个独立地表示氢原子、甲基或乙基、甲氧基、羟基-OH、氨基-NH₂、甲氨基或二甲氨基、氯或溴原子、硝基-NO₂。

3.根据权利要求1的给药系统，其特征在于所述的药理活性物质具有下式(III)：

4.根据权利要求1的给药系统，其特征在于所述生物可降解聚合物为聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物或聚D，L-(丙交酯)聚合物。

5.根据权利要求1的给药系统，其特征在于所述生物可降解聚合物材料选自聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和聚交酯，并且构成该生物可降解聚合物材料的D，L-丙交酯和乙交酯之间的比例被包含在25∶75至100∶0mol％的范围内；所述生物可降解聚合物材料的特性粘度被包含在0.10至0.9dL/g的范围内。

6.根据权利要求5的给药系统，其特征在于所述生物可降解聚合物材料选自聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和聚交酯，并且构成该生物可降解聚合物材料的D，L-丙交酯和乙交酯之间的比例被包含在50∶50至75∶25mol％的范围内；所述生物可降解聚合物材料的特性粘度被包含在0.15至0.6dL/g的范围内。

7.根据权利要求1的给药系统，其特征在于所述固体植入物具有圆柱形。

8.制备如权利要求7中所限定的给药系统的方法，它包括以下步骤：

a)制备适量的所述至少一种通式(I)药理活性物质的干粉和适量的所述生物可降解聚合物材料干粉的均质混合物；

b)以控制的速率挤压步骤a)中获得的混合物，穿过放置于70℃至100℃温度下的具有合适环形截面的冲模；

c)基本上穿过所述压出物的截面和以合适的长度将步骤b)中获得的压出物进行切割，和

d)将步骤c)中获得的植入物灭菌。

9.如权利要求1所限定的给药系统在制备用于治疗患有胆碱能缺乏障碍的人和/或用于改善人胆碱能依赖性功能的药物中的用途。

10.根据权利要求9的用途，其特征在于所述障碍包括阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、重症肌无力、痴呆、血管起因的痴呆；并且所述认知功能涉及人类过程，该过程选自知觉、注意力、学习、记忆、思考、概念形成、阅读、解决问题和语言。

11.根据权利要求9的用途，其特征在于所述药物用于预防和/或用于治疗遭受和/或由具有胆碱酯酶抑制亲和力的物质致中毒的人。

12.根据权利要求11的用途，其特征在于所述物质选自有机磷酸酯类。

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