DE10107828A1 - Verwendung von Buprenorphin zur Therapie der Harninkontinenz - Google Patents
Verwendung von Buprenorphin zur Therapie der HarninkontinenzInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Buprenorphin zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter
Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz sowie entsprechende
Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang,
erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz.
Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert
auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der
zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen
ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der
Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter
Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der
Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte
mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentlee
rung führt, der Sphinkter der Schließmuskelkomplex der Harnröhre. Es
treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte
Überflußinkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexin
kontinenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet
sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand ver
mehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität
(bzw. bei deren Überschreitung). Dabei umfaßt das Krankheitsbild
Dranginkontinenz 1. vermehrten Harndrang 2. eine erhöhte
Miktionsfrequenz und 3. die unwillkürliche Harninkontinenz als solche.
Ursachen können u. a. Harnblasenentzündungen und neurogene
Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch
nicht alle Ursachen geklärt. Ein weiteres hier passendes Krankheitsbild ist
die überaktive Blase (overactive bladder).
Vermehrter Harndrang, erhöhte Miktionsfrequenz wie auch Harninkontinenz
werden als extrem unangenehm empfunden und es besteht ein deutlicher
Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst
langfristige Verbesserung zu erreichen.
Üblicherweise werden vermehrter Harndrang, erhöhte Miktionsfrequenz
und insbesondere Harninkontinenz medikamentös mit Substanzen
behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt sind
(Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Meistens sind dies
Medikamente, die eine hemmende Wirkung auf den Detrusormuskel, der
für den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. Diese Medikamente
sind z. B. Parasympatholytika wie Oxybutynin, Propiverin oder Tolterodin,
trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien wie
Flavoxat. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand der
Harnröhre oder des Blasenhalses erhöhen, zeigen Affinitäten zu
α-Adrenorezeptoren wie Ephedrin, zu β-Adrenorezeptoren wie Clenbutarol
oder sind Hormone wie Östradiol. Auch bestimmte Diarylmethylpiperazine
und -piperidine sind für diese Indikation in der WO 93/15062 beschrieben.
Ebenso wurde für Tramadol ein positiver Effekt auf die Blasenfunktion in
einem Rattenmodell rhythmischer Blasenkontraktionen nachgewiesen
(Nippon-Shinyaku, WO 98/46216).
Weiterhin gibt es Literatur, in der eine bekannte Nebenwirkung der Opiode,
die Harnretention (Cousins und Mather, 1984, Anesthesiol. 61, 276-310),
klinisch untersucht wird. Beispiele sind schwache Opioide wie Diphenoxylat
(Fowler et al., 1987 J. Urol 138: 735-738), starke Opioide wie Morphin
(Malinovsky et al., 1998 a. a. O; Kontani und Kawabata, (1988); Jpn J
Pharmacol. Sep; 48(1): 31) und Meperidin (Doyle and Briscoe, 1976 Br J
Urol 48: 329-335; Mohan et al., 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33,
34-37) und sehr starke Opioide wie Fentanyl (Malinovsky et al., 1998 a. a. O;
Drenger und Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353) oder auch gemischte
Opioidagonisten/-antagonisten wie Pentazocin (Shimizu et al. (2000) Br. J.
Pharmacol. 131 (3): 610-616; Mohan et al., 1995, Int. J. Clin. Pharmacol.
Therap. 33, 34-37) und Nalbuphin (Malinovsky et al., 1998, a. a. O).
Allerdings erfolgten diese Untersuchungen, da es sich ja zumeist um
humane Studien handelte, in analgetisch wirksamen Konzentrationen und
in keinem dieser Fälle ist jemals ein positiver Effekt in der Behandlung von
vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz berichtet worden. Vielmehr
wird hier Harnretention festgestellt, was aber generell eine durchaus
unerwünschte Wirkung ist und damit diese Verbindungen unattraktiv
erscheinen läßt.
Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist weiter zu beachten, daß
es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen
handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in
denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht
unaushaltbaren Situation gegenüber sehen. Daher ist hier - noch mehr als
bei Analgetika - darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der
Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Auch sind bei einer
dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analgetische Wirkungen
weitgehend unerwünscht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe aufzufinden, die
zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz
bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und bei den wirksamen Dosen
bevorzugt gleichzeitig geringere Nebenwirkungen und/oder analgetische
Wirkungen zeigen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Buprenorphin bereits bei
geringen Konzentrationen eine günstige Wirkung auf die Blasenfunktion
besitzt und gut zur Behandlung entsprechender Erkrankungsbilder geeignet
ist.
Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand die Verwendung von
Buprenorphin auch in Form seiner Razemate, Enantiomere,
Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen seiner Enantiomere
oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers, seiner Base und/oder Salze physiologisch verträglicher
Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ver
mehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz.
Überraschenderweise hatte sich herausgestellt, daß Buprenorphin in einem
Modelt, mit dem sich die beanspruchten Indikationen, insbesondere die
Dranginkontinenz, abbilden lassen, hoch wirksam ist. Buprenorphine hebt
im Modell die durch Oxy-Hämoglobin ausgelöste Detrusor-Überaktivität auf
und beeinflußt die Blasenparameter entsprechend positiv.
Diese Wirkung ist auch insofern überraschend, da es auch zu Buprenorphin
Untersuchungen in Bezug auf Harnretention und die Wirkung auf Blasen-
und Urethra-Aktivität gibt (Murray K., 1983, Brit. Med. J. 286, 765-766;
Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348-353; Batra et al., 1996,
Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 34, 309-311; Malinovsky et al., 1998 Anesth
Analg 87: 456-461), wobei aber die zum Teil etwas widersprüchlichen
Ergebnisse gerade einem Einsatz von Buprenorphin in der Harninkontinenz
widersprechen. So berichten Drenger wie auch Batra, daß eine epidurale
Gabe von Buprenorphin im analgetisch wirksamen Bereich von 4 µg/kg
(Batra) bzw. bei 2 µg/kg (Drenger [an Hunden]) keinen signifikanten Einfluß
auf die Blasen- oder Urethrafunktion hat und empfehlen letztlich daher
beide mangels Effekt gerade den Einsatz von Buprenorphin zur
Schmerzbehandlung bei Patienten, bei denen Komplikationen im
Harnbereich vermieden werden sollen. Umso erstaunlicher ist es, daß
gerade Buprenorphin hier eine ausgesprochen günstige Wirkung in der
Behandlung der Harninkontinenz zeigt.
Im anderen Extrem berichtet Malinovsky (Tabelle 4, S. 460), daß bei einer
Gabe von 0,3 mg i. v. bei Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht
(4,3 µg/kg) in 5 von 10 Fällen Harnretention auftritt und auch im von Murray
vorgestellten Fall Harnretention nach sublingualer Einnahme von 400 µg
Buprenorphin (~5,7 µg/kg) eintritt. Abgesehen davon, daß Harnretention
eine klar unerwünschte Wirkung ist, widersprechen sich hier die Daten und
es decken bzw. überschneiden sich auch die berichteten Dosen, in denen
sich im Ergebnis negative Wirkungen auf die Blase zeigen, mit solchen, in
denen sich gar keine zeigen. Dabei ist es besonders irritierend, daß eine i. t.
gegebene Menge von 4 µg/kg (Batra et al.) trotz des erheblich geringeren
Verteilungsraumes und damit höherer Konzentration am Wirkort keinen
Einfluß auf die Blasenfunktion hat, obwohl gerade IT-Gabe von Opioiden zu
deutlicher Harninretention führen soll (Cousins und Mather 1984; Drenger
und Magora 1989), während 4,3 µg/kg i. v. zu 50% Harnretention führen
sollen (Malinovsky et al.). Umso erstaunlicher war es, daß Buprenorphin
trotz der von beiden Seiten negativen Literartur-Vorzeichen bei
Harninkontinenz wirksam ist.
Geeignete Salze im Sinne dieser Erfindung und in jeder der beanspruchten
Verwendungen sind Salze des Buprenorphins mit anorganischen bzw.
organischen Säuren und/oder einem Zuckeraustauschstoff wie Saccharin,
Cyclamat oder Acesulfam. Besonders bevorzugt ist hier die freie Base, das
Hydrochlorid, Stearat, Citrat oder Lactat, insbesondere die freie Base oder
das Hydrochlorid.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Behandlung von vermehrtem
Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz mit den
unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellten
Arzneimitteln mit einer Buprenorphin-Dosis unterhalb der Untergrenze der
für die Schmerzbehandlung üblichen Dosis erfolgt.
Dabei ist es ganz besonders bevorzugt, wenn die Behandlung mit einer
Buprenorphin-Menge < 300 µg oder < 4,3 µg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise zwischen 300 µg und 1 µg oder 4,3 µg/kg und 0,014 µg/kg,
insbesondere zwischen 250 µg und 5 µg oder 3,6 µg/kg und 0,07 µg/kg,
besonders bevorzugt zwischen 200 µg und 10 µg oder 2,8 µg/kg und 0,14 µg/kg
erfolgt. Weiter gilt dabei bevorzugtermaßen, daß die angegebenen
Buprenorphin-Mengen die maximalen bzw. minimalen Mengen einer
Einzeldosis und/oder die pro Tag verabreichten maximalen oder minimalen
Mengen sind.
Als in der Schmerztherapie üblich sind Dosierungen (i. m. oder i. v.) von 0,3-
0,6 mg angegeben (Martindale (Ed. C. Parfitt), The complete drug
reference, 32. Aufl., 1999, S. 22f.). Entsprechend kann hier von ca. 300 µg
als der Untergrenze der analgetischen Wirksamkeit ausgegangen werden.
Die relative Dosierung in µ/kg wurde entsprechend auf einen Patienten mit
einem durchschnittlichen Körpergewicht von 70 kg berechnet.
Angesichts der Daten beispielsweise von Batra et al. 1996, der mit einer
Dosierung von 4 µg/kg keine signifikanten Effekte an der Blase mit
Buprenorphin im Menschen gesehen hatte, war es sehr überrraschend
festzustellen, daß trotzdem bereits bei diesen und außerdem auch bei
deutlich unter dieser unteren analgetischen Dosierung liegenden
Buprenorphin-Mengen eine die Dranginkontinenz lindernde Wirkung des
Buprenorphins im Tiermodell auftritt.
Es ist weiter besonders bevorzugt, wenn das unter erfindungsgemäßer
Verwendung von Buprenorphin hergestellte Arzneimittel zur Behandlung
von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder
Harninkontinenz eine verzögerte Freisetzung zeigt, vorzugsweise in Form
einer Retard-Formulierung vorliegt.
Dies ist eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung,
da die Behandlung der Harninkontinenz eine sehr langfristige Therapierung
voraussetzt. Daher ist es sehr günstig, wenn das Arzneimittel eine
verzögerte Freisetzung zeigt und der Wirkstoff entsprechend über einen
längeren Zeitraum kontinuierlich abgegeben wird.
Dabei ist es zum einen eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung,
wenn das Arzneimittel in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels
oder Implantats, insbesondere eines Kunststoff-Implantats oder -Partikels,
vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid,
Polyglykolid oder einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer.
In dieser Ausführungsform wird das Buprenorphin vorzugsweise nicht
kovalent an und in den Partikel oder das Implantat gebunden, der oder das
nach Verabreichung meist unter Abbau der Trägermatrix des Partikels oder
Implantats den Wirkstoff langsam, z. T. im Falle von Implantaten über
Monate hinweg, und kontinuierlich in kleinen Mengen freisetzt. Gerade weil
aber bei der Behandlung von Dranginkontinenz-Symptomen wie der
Harninkontinenz mit Buprenorphin nur so überraschend niedrige Dosen
notwendig sind und eine kontinuierlich langsame Freisetzung der Therapie
nach vorliegenden Erkenntnissen entgegenkommt, hat sich herausgestellt,
daß diese Form der Erfindung sehr günstig ist.
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist es
zum anderen daher auch, wenn das hergestellte Arzneimittel ein
transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters zur
Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist. Auch oder gerade diese
Form des unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin
hergestellten Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang,
erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz zeigt nach den
vorliegenden Erkenntnissen besonders günstige Eigenschaften in dieser
Indikation bzw. diesen Indikationen. Günstigerweise setzen derartige
Pflaster über einen Zeitraum von 3 oder auch 5 oder mehr Tagen
kontinuierlich bestimmte leicht einstellbare Mengen an Buprenorphin frei,
die auch sehr gering sein können (was überraschenderweise in dieser
Indikation ausreicht), die dann über die Haut aufgenommen werden.
Entsprechend geeignete Pflaster sind u. a. aus der EP 0 430 019 B1, der
WO 98/36728 oder der WO 96/19975 bekannt
Bevorzugt ist es, wenn das transdermale therapeutische System aus einer
wirkstoffdurchlässigen Rückschicht, einer haftklebenden Reservoirschicht
und einer wiederablösbaren Schutzschicht besteht. Dabei ist es weiter
bevorzugt, wenn die Reservoirschicht 20-90 Gew.-% Polymermaterial, 0,1-
30 Gew.-% Weichmacher, 0,1-20 Gew.-% Buprenorphin auch in Form
seiner Razemate, Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der
Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines
einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Base und/oder Salze
physiologisch verträglicher Säuren, vorzugsweise in Form der
Buprenorphinbase, und 0,1-30 Gew.-% Lösungsmittel für Buprenorphin
enthält, wobei das im System verbleibende Lösungsmittel für Buprenorphin
in der Reservoirschicht vorzugsweise eine Verbindung mit mindestens
einer sauren Gruppe ist.
Eine besonders bevorzugte Form des unter erfindungsgemäßer
Verwendung von Buprenorphin hergestellten Arzneimittels zur Behandlung
von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder
Harninkontinenz zeigt eine Freisetzungsrate des Buprenorphins zwischen 1 µg/h
und 40 µg/h, vorzugsweise zwischen 2 µg/h und 35 µg/h,
insbesondere zwischen 5 µg/h und 20 µg/h, bevorzugt zwischen 5 µg/h und
10 µg/h. Dies sind - wie sich herausgestellt hat - besonders günstige
Freisetzungsraten für diese Indikationen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des unter erfindungsgemäßer
Verwendung von Buprenorphin hergestellten Arzneimittels zur Behandlung
von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder
Harninkontinenz in Form eines transdermalen therapeutischen Systems in
Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist
es, wenn das transdermale therapeutische System eine Freisetzungsrate
des Buprenorphins erster Ordnung über ein Dosierungsintervall von 72 h
zeigt, so daß eine maximale Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und
1052 pg/ml erreicht wird, und wenn bei der Behandlung das transdermale
therapeutische System für ein weiteres Dosierungsinterval von mindestens
2 Tagen auf der Haut des Patienten gelassen wird, während dessen das
transdermale therapeutische System eine Freisetzungskinetik des
Buprenorphins nullter Ordnung zeigt, so daß die Patienten während des
zusätzlichen Dosierungsintervalls von mindestens 2 Tagen Analgesie
erfahren.
Dabei ist es weiter bevorzugt, daß während des zusätzlichen
Dosierungsintervalls von mindestens 2 Tagen eine relative
durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 0,3 µg/h und 21 µg/h,
vorzugsweise zwischen 0,3 µg/h und 9 µg/h oder zwischen 13 µg/h und 21 µg/h,
insbesondere zwischen 0,3 µg/h und 0,6 µg/h, zwischen 0,7 µg/h und
1 µg/h, zwischen 2 µg/h und 4 µg/h, zwischen 4 µg/h und 7 µg/h oder
zwischen 5 µg/h und 9 µg/h aufrechterhalten wird.
Ebenfalls bevorzugt ist diese Form dann, wenn das entsprechende
transdermales therapeutische System eine Freisetzungsrate des
Buprenorphins erster Ordnung über ein Dosierungsintervall von 72 h zeigt,
so daß ca. 72 h nach Anwendung dieses transdermalen therapeutischen
Systems eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml
und 1052 pg/ml, vorzugsweise zwischen 85 pg/ml und 263 pg/ml,
insbesondere zwischen 20 pg/ml und 66 pg/ml, zwischen 42 pg/ml und 132 pg/ml,
zwischen 169 pg/ml und 526 pg/ml, zwischen 254 pg/ml und 789 pg/ml
oder zwischen 339 pg/ml und 1052 pg/ml erreicht wird.
Günstig sind auch entsprechende Transdermale therapeutische Syteme,
bei denen ca. 72 h nach Anwendung dieses transdermalen therapeutischen
Systems eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml
und 1052 pg/ml und während des zusätzlichen Dosierungsintervalls von
mindestens 2 Tagen eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von
zwischen 0,3 µg/h und 9 µg/h vorliegt oder eine durchschnittliche
Plasmakonzentration zwischen 85 pg/ml und 263 pg/ml und eine relative
durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 13 µg/h und 21 µg/h oder
eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und 66 pg/ml
und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 0,3 µg/h
und 0,6 µg/h oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration
zwischen 42 pg/ml und 132 pg/ml und eine relative durchschnittliche
Freisetzungsrate von zwischen 0,7 µg/h und 1 µg/h oder eine
durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 169 pg/ml und 526 pg/ml
und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 2 µg/h
und 4 µg/h oder eine durchschnittliche Plasmakonzentration zwischen 254 pg/ml
und 789 pg/ml und eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate
von zwischen 4 µg/h und 7 µg/h oder eine durchschnittliche
Plasmakonzentration zwischen 339 pg/ml und 1052 pg/ml und eine relative
durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 5 µg/h und 9 µg/h.
Weiter bevorzugt ist diese Ausführungsform dann, wenn das transdermale
therapeutische System mindestens 5 Tagen auf der Haut des Patienten
gelassen wird.
Auch wenn Buprenorphin in der erfindungsgemässen Verwendung lediglich
geringe bis gar keine Nebenwirkungen zeigt, kann es beispielsweise zur
Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit auch von Vorteil
sein, neben diesen Verbindungen auch Morphinantagonisten, insbesondere
Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls Arzneimittel zur Behandlung von ver
mehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz,
die als Wirkstoff wenigstens Buprenorphin auch in Form seiner Razemate,
Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen seiner
Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze
physiologisch verträglicher Säuren sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder
Hilfsstoffe enthalten.
Generell können diese erfindungsgemäßen Arzneimittel wie auch die oben
beschriebenen unter erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin
hergestellten Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang,
erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz zum einen Zusatz-
und/oder Hilfsstoffe enthalten, zum anderen in den verschiedensten
bekannten Arzneimittelformen vorliegen.
Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle
dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Er
reichung galenischer Formulierungen. Hilfsstoffe können beispielsweise
sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol,
Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose,
Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine,
Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol,
Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische
Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte
Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat,
Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl,
Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylenfettsäureester,
Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure,
Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid,
Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat,
Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat,
Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und
Bentonit.
Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben
hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal,
intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden
soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von
Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften
oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation
Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen
sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die
Anwendung im Rektum.
Aus bestimmten Zubereitungsformen kann Buprenorphin verzögert
freigesetzt werden. Beispiele sind retardierende Tablettenformen aber
insbesondere auch die Anwendung von Buprenorphin in einem Depot in
gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter
Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln als geeignete Beispiele
für geeignete perkutane Applikationsformen wie auch verzögert
freisetzende Partikel oder Implantate.
Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind
Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls
Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel,
Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien kön
nen u. a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel
Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet
werden.
Eine besonders bevorzugte Form des erfindungsgemäßen Arzneimittels
liegt vor, wenn das Arzneimittel eine verzögerte Freisetzung zeigt,
vorzugsweise in Form einer Retard-Formulierung vorliegt, insbesondere
in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder Implantats, vorzugsweise Kunststoff-Implantats oder -Partikels, vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid bzw. einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer
oder
ein transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist.
in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder Implantats, vorzugsweise Kunststoff-Implantats oder -Partikels, vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid bzw. einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer
oder
ein transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist.
Im übrigen gelten für das erfindungsgemäße Arzneimittel die gleichen
bevorzugten Ausführungsformen wie sie oben bereits für unter
erfindungsgemäßer Verwendung von Buprenorphin hergestellte
Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter
Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz beschrieben wurden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharma
zeutischen Zusammensetzungen kann mit Hilfe von im Stand der Technik
der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen,
Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's
Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing
Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93,
beschrieben sind. Aber auch andere Herstellungsarten insbesondere für
moderne Arzneimittelformen sind denkbar und bekannt.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von ver
mehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz bzw. Harninkontinenz, bei
dem Buprenorphin in Form seiner Razemate, Enantiomere, Diastereomere,
insbesondere in Form der Mischungen seiner Enantiomere oder
Diastereomere oder in Form eines einzelnen Enantiomers oder
Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher
Säuren, verwendet wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der
Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre.
Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-
Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-
Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 87-793) durchgeführt. Drei Tage
nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im
wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an
einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die
Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des
Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die
entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und
Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisie
rungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch nor
male, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden
unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
- - Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
- - Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
- - Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige
therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an.
Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur
Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung
der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für
eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die
Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter
positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser
Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der
Harninkontinenz, erhöhter Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang
einsetzbar zu sein.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als
Vorwert wurden 10 µg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9% NaCl i. v.
appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120
Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3
Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem
Vorwert dargestellt (Tabelle 1).
Die eingesetzte Konzentration entspricht dem ED50 in einem bekannten
Analgesiemodell für Ratten, dem Tail Flick.
Buprenorphin zeigt gerade beim TP eine positive Wirkung auf die
Blasenregulation und ist damit prinzipiell geeignet zur Behandlung der
Harninkontinenz. Allerdings war die eingesetzte Konzentration, die
analgetisch wirksam ist, offenbar zu hoch, da bei 2 der 6 Tiere bereits
Tropf-Inkontinenz auftrat.
Dieses Modell simuliert die Dranginkontinenz im Tiermodell; das
eingesetzte Oxyhemoglobin (OxyHb) induziert eine Blasenüberaktivität.
Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-
Dawley-Ratten nach der Methode von Pandita et al. (J. Urol. 2000,
164: 545-550) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und
venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich
untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine
Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige
gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische
Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und
Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer
Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die
durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es
wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
- - Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
- - Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
- - Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
- - Miktionsdruck (micturition pressure MP, maximaler Blasendruck während einer Miktion).
Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige
therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an.
Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur
Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung
der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für
eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die
Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle Parameter positiv zu
beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter
eine positive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz, erhöhter
Miktionsfrequenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als
Vorwert wurden 2.5 × 10-4M Oxyhämoglobin im Vehikel = 0,9% NaCl in die
Blase infundiert. Die Wirkung auf die cystometrischen Parameter wurden
etwa 20 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von
3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber
dem Vorwert dargestellt (Tabelle 2). Die Behandlung mit Oxyhämoglobin
induziert eine charakteristische Veränderung der cystometrischen
Parameter mit einer Erhöhung des Miktionsdrucks, einer Erniedrigung der
Blasenkapazität und einer Verringerung des Interkontraktionsintervals.
Diese Veränderungen ähneln den Veränderungen, die bei Patienten mit
Dranginkontinenz gefunden werden.
Die Applikation von . . . µg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9% NaCl i. v.
vor der Applikation von Oxyhämoglobin ist in der Lage die Veränderungen,
die durch Oxyhämoglobin induziert werden zu unterdrücken und darüber
hinaus noch einen Anstieg des Schwellendrucks zu induzieren (Tabelle 2).
Man kann sehen, daß OxyHb die Blasenparameter deutlich im Sinne einer
Dranginkontinenz negativ beeinflußt. Diese negative Beeinflußung wird
durch Buprenorphin aufgehoben und sogar verbessert.
Es wird ein transdermales Apllikationsystem gemäß Beispiel 1 der WO 98/36728
formuliert.
1,139 g einer Polyacrylat-Lösung von 47,83 Gew.-% mit
selbstvernetzenden Acrylat-Copolymeren enthaltend 2-Ethylhexylacrylat,
Vinyl-Acetat, Acrylsäure (Lösungsmittel: Ethylacetat : Heptan : Isopropanol : Toluol : Acetylacetonat
im Verhältnis 37 : 26 : 26 : 4 : 1), 100 g Laevulininsäure,
150 g Oleyloleat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g
Ethylacetat und 100 g Buprenorphinbase wurden homogenisiert. Die
Mischung wurde für ca. 2 Std. gerührt und dann visuell untersucht um
festzustellen, ob alle festen Substanzen aufgelöst wurden. Man muß die
Verdampfungsverluste durch erneutes Wiegen kontrollieren und falls nötig
das Lösungsmittel mit Hilfe von Ethylacetat ausgleichen. Danach wird die
Mischung auf eine 420 mm breite transparente Polyester-Folie gebracht, so
daß das Oberflächengewicht der getrockneten Schicht 80 g/m2 beträgt. Die
Polyesterfolie dient als Schutzschicht und kann durch die Behandlung mit
Silicon wieder aufgelöst werden. Das Lösungsmittel wird durch erhitzte Luft,
die über eine feuchte Strecke geführt wird, entfernt. Durch diese
Wärmebehandlung verdampfen nicht nur die Lösungsmittel sondern es
schmilzt auch die Laevulininsäure. Danach wird der Siegelfilm mit einer
Polyesterfolie von 15 µ Dicke abgedeckt. Eine Fläche von 16 cm2 wird mit
Hilfe eines geeigneten Schneidwerkzeuges ausgeschnitten und die Ränder,
die zwischen den einzelnen Gegenständen stehengeblieben sind, werden
entfernt.
Um die nominelle Freisetzungsgeschwindigkeit von ca. 25 µg/h zu
erreichen, ist die Gesamtmenge an Buprenorphin im Transdermal-Pflaster
ca. 10 mg, die aktive Oberfläche sind ca. 12,5 cm2 und die Größe des
Pflasters beispielsweise ca. 30,6 cm2.
Claims (18)
1. Verwendung von Buprenorphin auch in Form seiner Razemate,
Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen
seiner Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers; seiner Base und/oder Salze
physiologisch verträglicher Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz
und/oder Harninkontinenz.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Behandlung mit einer Buprenorphin-Dosis unterhalb der Untergrenze
der für die Schmerzbehandlung üblichen Dosis erfolgt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Behandlung mit einer Buprenorphin-Menge < 300 µg oder < 4,3 µg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 300 µg und 1 µg oder 4,3 µg/kg
und 0,014 µg/kg, insbesondere zwischen 250 µg und 5 µg oder 3,6 µg/kg
und 0,07 µg/kg, besonders bevorzugt zwischen 200 µg und 10 µg
oder 2,8 µg/kg und 0,14 µg/kg erfolgt.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Buprenorphin-Menge die maximale bzw. minimale Menge einer
Einzeldosis und/oder die pro Tag verabreichte maximale oder minimale
Menge ist.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine verzögerte Freisetzung zeigt,
vorzugsweise in Form einer Retard-Formulierung vorliegt.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Arzneimittel in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder
Implantats, insbesondere Kunststoff-Implantats oder - Partikels, vorliegt,
wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid,
Polyglykolid oder einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
hergestellte Arzneimittel ein transdermales therapeutisches System in
Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut
ist.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das
transdermale therapeutische System aus einer wirkstoffdurchlässigen
Rückschicht, einer haftklebenden Reservoirschicht und einer
wiederablösbaren Schutzschicht besteht.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reservoirschicht 20-90 Gew.-% Polymermaterial, 0,1-30 Gew.-%
Weichmacher, 0,1-20 Gew.-% Buprenorphin auch in Form seiner
Razemate, Enantiomere, Diastereomere, insbesondere in Form der
Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder in Form
eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Base und/oder
Salze physiologisch verträglicher Säuren, vorzugsweise in Form der
Buprenorphinbase, und 0,1-30 Gew.-% Lösungsmittel für Buprenorphin
enthält, wobei das im System verbleibende Lösungsmittel für
Buprenorphin in der Reservoirschicht vorzugsweise eine Verbindung mit
mindestens einer sauren Gruppe ist.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine Freisetzungsrate des
Buprenorphins zwischen 1 µg/h und 40 µg/h, vorzugsweise zwischen 2 µg/h
und 35 µg/h, insbesondere zwischen 5 µg/h und 20 µg/h,
bevorzugt zwischen 5 µg/h und 10 µg/h zeigt.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System eine
Freisetzungsrate des Buprenorphins erster Ordnung über ein
Dosierungsintervall von 72 h zeigt, so daß eine maximale
Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und 1052 pg/ml erreicht wird,
und daß bei der Behandlung das transdermale therapeutische System
für ein weiteres Dosierungsinterval von mindestens 2 Tagen auf der
Haut des Patienten gelassen wird, während dessen das transdermale
therapeutische System eine Freisetzungskinetik des Buprenorphins
nullter Ordnung zeigt, so daß die Patienten während des zusätzlichen
Dosierungsintervalls von mindestens 2 Tagen Analgesie erfahren.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
während des zusätzlichen Dosierungsintervalls von mindestens 2 Tagen
eine relative durchschnittliche Freisetzungsrate von zwischen 0,3 µg/h
und 21 µg/h, vorzugsweise zwischen 0,3 µg/h und 9 µg/h oder zwischen
13 µg/h und 21 µg/h, insbesondere zwischen 0,3 µg/h und 0,6 µg/h,
zwischen 0,7 µg/h und 1 µg/h, zwischen 2 µg/h und 4 µg/h, zwischen 4 µg/h
und 7 µg/h oder zwischen 5 µg/h und 9 µg/h aufrechterhalten wird.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch
gekennzeichnet, daß das transdermales therapeutische System eine
Freisetzungsrate des Buprenorphins erster Ordnung über ein
Dosierungsintervall von 72 h zeigt, so daß ca. 72 h nach Anwendung
dieses transdermalen therapeutischen Systems eine durchschnittliche
Plasmakonzentration zwischen 20 pg/ml und 1052 pg/ml, vorzugsweise
zwischen 85 pg/ml und 263 pg/ml, insbesondere zwischen 20 pg/ml und
66 pg/ml, zwischen 42 pg/ml und 132 pg/ml, zwischen 169 pg/ml und
526 pg/ml, zwischen 254 pg/ml und 789 pg/ml oder zwischen 339 pg/ml
und 1052 pg/ml erreicht wird.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System
mindestens 5 Tagen auf der Haut des Patienten gelassen wird.
15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß das Arzneimittel neben Buprenorphin einen
Morphinantagonisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder
Levallorphan, enthält.
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Buprenorphin in Form der freien
Base, des Hydrochlorids, des Stearats, des Citrats oder Lactats,
insbesondere der freien Base oder des Hydrochlorids, enthält.
17. Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang, erhöhter
Miktionsfrequenz und/oder Harninkontinenz enthaltend als Wirkstoff
wenigstens Buprenorphin auch in Form seiner Razemate, Enantiomere,
Diastereomere, insbesondere in Form der Mischungen seiner
Enantiomere oder Diastereomere oder in Form eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze
physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls Zusatz-
und/oder Hilfsstoffe.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das
Arzneimittel eine verzögerte Freisetzung zeigt, vorzugsweise in Form
einer Retard-Formulierung vorliegt, insbesondere
in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder Implantats, vorzugsweise Kunststoff-Implantats oder -Partikels, vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid bzw. einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer oder
ein transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist.
in der Form eines verzögert freisetzenden Partikels oder Implantats, vorzugsweise Kunststoff-Implantats oder -Partikels, vorliegt, wobei der Kunststoff vorzugsweise ausgewählt ist aus Polylactid bzw. einem Polylactid/Polyglykolid-Copolymer oder
ein transdermales therapeutisches System in Form eines Pflasters zur Verabreichung von Buprenorphin an die Haut ist.
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DE102009022915A1 (de) * | 2009-05-27 | 2010-12-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit gesteuertem Wirkstofffluss |
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