DE10025947A1 - Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit - Google Patents
Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider WirksamkeitInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination, enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit und/oder jeweils deren physiologisch verträglichen Salze, Arzneimittel, enthaltend diese Wirkstoffkombination, Arzneimittelformulierungen, enthaltend diese Wirkstoffkombination sowie die Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin
und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit und/oder jeweils deren physiologisch
verträgliche Salze, Arzneimittel enthaltend diese Wirkstoffkombination,
Arzneimittelformulierungen enthaltend diese Wirkstoffkombination sowie die
Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels.
Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik. Es besteht ein weltweiter
Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine
patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer
Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende
Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der
großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der
angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit
erschienen sind.
Klassische Opioide, wie z. B. das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr
starker Schmerzen wirksam, weisen jedoch unerwünschte Begleiterscheinungen, wie
z. B. Atemdepression, Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation
oder Toleranzentwicklung auf.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, analgetisch
wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die sich zur Behandlung von starken
bis sehr starken Schmerzen eignen. Darüber hinaus sollten diese Arzneimittel
möglichst wenig Begleiterscheinungen der bekannten Opioid-Analgetika, wie z. B.
Atemdepression, Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation oder
Toleranzentwicklung aufweisen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer neuen
Wirkstoffkombination gelöst, die
- a) Montirelin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salze
und
- a) eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze
enthält.
Diese erfindungsgemäße Wirkstoffkombination weist überraschenderweise eine
ausgeprägte analgetische Wirksamkeit auf, wobei die unerwünschten
Begleiterscheinungen, die bei der alleinigen Gabe von Opioiden auftreten, nicht mehr
oder nur sehr schwach auftreten.
Die Herstellung von Montirelin der nachstehenden Formel I
sowie die Herstellung seiner physiologisch verträglichen Salze ist in der DE-PS-
24 49 167 offenbart. Die Verbindungen mit opioider Wirksamkeit sowie deren
physiologisch verträgliche Salze sind ebenfalls aus der Literatur bekannt, z. B. aus E.
Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's
Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition on CD-ROM, Wiley-VCH,
Weinheim, 2000. Die entsprechenden Offenbarungen werden hiermit als Referenz
eingeführt.
Als physiologisch verträgliches Salz des Montirelins kann bevorzugt das
Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat,
Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat,
Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens
zwei dieser Salze eingesetzt werden.
Als Verbindung mit opioider Wirksamkeit können Verbindungen mit schwacher,
starker oder sehr starker opioider Wirksamkeit, d. h. entsprechender analgetischer
Wirksamkeit, eingesetzt werden.
Als Verbindungen mit schwacher opioider Wirksamkeit werden vorzugsweise Codein,
Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol,
Nalbuphin, Pethidin (Meperidin), Tilidin, Tramadol oder Viminol eingesetzt, als
Verbindungen mit starker opioider Wirksamkeit werden bevorzugt Butorphanol,
Dextromoramid, Dezocin, Diacetylmorphin (Heroin), Hydrocodon, Hydromorphon,
Ketobemidon, Levomethadon, Levomethadyl-Acetat, Levorphanol, Morphin,
Nalorphin, Oxycodon, Pentazocin oder Piritramid und als Verbindungen mit sehr
starker opioider Wirksamkeit werden vorzugsweise Alfentanil, Buprenorphin,
Etorphin, Fentanyl, Remifentanil oder Sufentanil eingesetzt.
Als physiologisch verträgliches Salz der Verbindung mit opioder Wirksamkeit kann
bevorzugt das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat,
Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat,
Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein
Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält
die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Verbindung mit opioider Wirksamkeit
Morphin oder Fentanyl und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch
verträgliches Salz.
Enthält die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Komponente b) eine
Verbindung mit schwach opioider Wirksamkeit, so sollte das Gewichtsverhältnis der
Komponenten a) : b) vorzugsweise im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 2000, besonders
bevorzugt im Bereich von 1 : 50 bis 1 : 1500 und ganz besonders bevorzugt im
Bereich von 1 : 100 bis 1 : 1000 liegen.
Ist die Komponente b) eine Verbindung mit stark opioider Wirksamkeit, so sollte das
Gewichtsverhältnis der Komponenten a) : b) bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 :
200, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 150 und ganz besonders
bevorzugt im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 100 liegen.
Für Verbindungen mit sehr starker opioider Wirksamkeit als Komponente b) sollte
das Gewichtsverhältnis der Komponenten a) : b) in der Wirkstoffkombination
vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 20, besonders bevorzugt im Bereich von
1 : 0,5 bis 1 : 15, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 liegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel enthaltend die
erfindungsgemäße Wirkstoffkombination und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe
und/oder Hilfsstoffe.
Vorzugsweise werden diese erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von
Schmerzen, insbesondere zur Bekämpfung von chronischen und/oder akuten
Schmerzen eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittelformulierungen in
unterschiedlichen Darreichungsformen, die die erfindungsgemäße
Wirkstoffkombination und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe
enthalten.
Bevorzugte Arzneimittelformulierungen sind Tabletten, Kautabletten, Kaugummis,
Dragees, Kapseln, Tropfen, Säfte, Sirupe, Suppositorien, transmucale
therapeutische Systeme, transdermale therapeutische Systeme, leicht
rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen,
Pulver oder Sprays. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen in Form
von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Lösungen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen
Arzneimittelformulierungen in multipartikulärer Form, besonders bevorzugt als
Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikrospheroide, Ionenaustauscherresinate, Granulate,
Wirkstoffkristalle oder Pellets, ganz besonders bevorzugt als Mikrotabletten,
Granulate oder Pellets vor. Pellets im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen
auch durch Extrusion und/oder Spheronisation hergestellte Pellets oder
Aufbaupellets.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur
oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen,
bukkalen, sublingualen, pulmonalen, rektalen, transdermalen, nasalen oder
intracerebroventrikularen Applikation, wobei Arzneimittelformulierungen zur oralen
oder intravenösen Applikation besonders bevorzugt sind.
Für die orale Applikation eignen sich vorzugsweise Zubereitungen in Form von
Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen,
Säften, und Sirupen. Zur buccalen Applikation eignet sich bevorzugt ein
transmucales therapeutisches System. Für die parenterale, topische und inhalative
Applikation eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, leicht
rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Microspheroide, Sprays, Suppositorien oder
Pflaster (z. B. transdermale therapeutische Systeme). Besonders bevorzugt werden
zur parenteralen Applikation Suppositorien oder Lösungen, zur topischen Applikation
transdermale therapeutische Systeme und zur inhalativen Applikation Pulver oder
Lösungen zur eingesetzt.
Zur Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können neben
einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination weitere Trägermaterialien, Füllstoffe,
Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Bindemittel oder
Gemische aus wenigstens zwei dieser Materialien eingesetzt werden. Die Auswahl
dieser Hilfsstoffe sowie deren Mengen hängt davon ab, auf welche Art und Weise
das Arzneimittel appliziert werden soll. Dem Fachmann sind die für die jeweilige
Applikationsform geeigneten Hilfsstoffe sowie deren Mengen bekannt. Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen kann nach den
üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können auch wenigstens eine
Wirkstoff-Komponente a) oder b) in retardierter Form enthalten.
Die Retardierung des jeweiligen Wirkstoffes erfolgt vorzugsweise durch einen
retardierenden Überzug, durch Fixierung an einem Ionenaustauscherharz, durch
Einbettung in eine retardierende Matrix oder durch eine Kombination aus diesen
Retardierungen.
Geeignete, retardierende Überzüge umfassen wasserunlösliche Wachse oder
Polymere, wie z. B. Acrylharze, vorzugsweise Poly(meth)acrylate, oder
wasserunlösliche Cellulosen, vorzugsweise Ethylcellulose. Diese Materialien sind
aus dem Stande der Technik, z. B. Bauer, Letimann, Osterwald, Rothgang
"Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
1988, Seite 69 ff., bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten
somit als Teil der Offenbarung.
Neben den wasserunlöslichen Polymeren können gegebenenfalls zur Einstellung der
Freisetzungsgeschwindigkeit des jeweiligen Wirkstoffes die retardierenden Überzüge
auch nicht retardierende, vorzugsweise wasserlösliche Polymere in Mengen bis 30
Gew.-%, wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweise
Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder hydrophile
Porenbildner, wie Saccharose, Natriumchlorid oder Mannitol und/oder die bekannten
Weichmacher enthalten.
Außerdem kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination noch weitere Überzüge
aufweisen. Als Überzüge können auch solche vorhanden sein, die sich pH-abhängig
auflösen. So kann erreicht werden, daß die Arzneimittelformulierung den Magentrakt
unaufgelöst passiert und die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination erst im
Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Es können auch Überzüge verwendet werden,
die der Verbesserung des Geschmackes dienen.
Eine weitere übliche Verfahrensweise der Retardierung ist die Fixierung der
Wirkstoffe an Ionenaustauscherharzen. Zur Retardierung sowohl der Komponente a)
als auch der Komponente b) werden Kationenaustauscherharze, vorzugsweise
Polystyrolsulfonate eingesetzt.
Zur Retardierung kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination auch in einer
retardierenden Matrix, vorzugsweise gleichmäßig verteilt, vorliegen. Als
Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien
verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als
hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether,
Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden
als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder
deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt.
Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie
hydrophobe Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder
entsprechenden Ester oder Ether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt
werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Diglyceride von C12-C30-Fettsäuren
und/oder C12-C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.
Es ist auch möglich, Mischungen der genannten hydrophilen und hydrophoben
Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße
Arzneimittelformulierung wenigstens eine der Wirkstoff-Komponenten a) oder b)
neben ihrer retardierten Form auch in ihrer unretardierten Form. Durch Kombination
mit dem sofort freigesetzten Wirkstoff läßt sich eine hohe Initialdosis zur schnellen
Schmerzlinderung erzielen. Die langsame Freisetzung aus der retardierten Form
verhindert dann ein Abklingen der analgetischen Wirkung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der erfindungsgemäßen
Wirkstoffkombination variiert z. B. in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von
der Art der Applikation, der Indikation sowie dem Schweregrad der Erkrankung.
Vorzugsweise werden die zu verabreichende Menge sowie die Freisetzung der
erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination so eingestellt, daß eine Applikation
höchstens zweimal, vorzugsweise nur einmal täglich erfolgen muß.
Bei einer einmaligen Applikation pro Tag enthalten die erfindungsgemäßen
Wirkstoffkombinationen vorzugsweise 0,1 bis 50 mg, besonders bevorzugt 1 bis 5
mg Montirelin und 0,1 bis 2000 mg, vorzugsweise 0,5 mg bis 1000 mg einer
Verbindung mit opioider Wirksamkeit.
Bei einer zweimaligen Applikation pro Tag enthalten die erfindungsgemäßen
Wirkstoffkombinationen bevorzugt 0,05 bis 25 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 mg
Montirelin und 0,05 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,25 bis 500 mg einer Verbindung mit
opioider Wirksamkeit.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer
erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels,
vorzugsweise zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen,
besonders bevorzugt zur Bekämpfung von chronischen und/oder akuten Schmerzen,
da die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eine sehr gute Wirkung bei der
Bekämpfung von starken bis sehr starken Schmerzen, insbesondere bei der
Bekämpfung von chronischen und/oder akuten Schmerzen zeigen.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination zeigt dabei überraschenderweise eine
gegenüber dem opioiden Wirkstoff allein verbesserte analgetische Wirksamkeit.
Außerdem treten unerwünschte Nebenwirkungen im geringeren Umfang auf.
Die erhöhte antinociceptive Wirkung hat den Vorteil, daß die für eine effektive
Schmerzbekämpfung erforderliche Dosis der Verbindung mit opioider Wirksamkeit
gegenüber der alleinigen Gabe dieser Verbindung verringert werden kann. Dies führt
dazu, daß die mit der Applikation einer Verbindung mit opioider Wirksamkeit
üblicherweise einhergehenden unerwünschten Begleiterscheinungen, wie z. B.
Atemdepression, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation oder
Toleranzentwicklung nicht mehr oder nur sehr schwach auftreten.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sowie
der Vergleichslösungen wurde im Brennstrahl-(Tail-flick)-Test an der Ratte nach
D'Amour and Smith, J. Pharm. Exp. Ther. Band 72, Seiten 74-79, 1941 untersucht.
Hierzu wurden weibliche Sprague Dawley Ratten (Janvier, Frankreich) mit einem
Gewicht zwischen 120 und 150 g verwendet.
Die Ratten wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis
dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1.bc,
Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die
Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes
(Schmerzlatenz) bei unbehandelten Ratten 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der
Applikation der Lösungen der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sowie der
Vergleichslösungen wurden die Ratten innerhalb von fünf Minuten zweimal
vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die
Lösung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen und die Vergleichslösungen
wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40
und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische
Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen
antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:
[(T1-T0)/(T2-T0)] × 100
Hierbei ist die Zeit T0 die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T1 die Latenzzeit
nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale
Expositionsdauer (12 Sekunden).
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung, schränkt aber den
allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Zur Untersuchung der antinociceptiven Wirkung der Wirkstoffkombination aus
Montirelin und Morphin wurde einer Gruppe von 10 Ratten jeweils eine 0,9%-ige
Kochsalzlösung enthaltend 1,46 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte und 0,1
mg Montirelin pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Zum Vergleich wurde einer zweiten Gruppe von 10 Ratten jeweils eine 0,9%-ige
Kochsalzlösung enthaltend nur 1,46 mg Morphin pro kg Körpergewicht der Ratte
intravenös verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 1 dargestellt.
Fig. 1 zeigt, daß die Vergleichslösung, die allein das Morphin enthält, bereits eine
gute analgetische Wirksamkeit aufweist.
Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, bewirkt die Applikation der Lösung enthaltend die
Wirkstoffkombination aus Montirelin und Morphin eine gegenüber der alleinigen
Applikation von Morphin sehr stark verbesserte analgetische Wirkung.
Claims (31)
1. Wirkstoffkombination enthaltend
- a) Montirelin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salze und
- b) eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit und/oder wenigstens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze.
2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Komponente b) eine Verbindung mit schwacher, starker oder sehr starker
opioider Wirksamkeit vorliegt.
3. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
Verbindung mit schwacher opioider Wirksamkeit Codein, Dextropropoxyphen,
Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin
(Meperidin), Tilidin, Tramadol oder Viminol vorliegt.
4. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das
Gewichtsverhältnis von Komponente a) zu Komponente b) im Bereich von 1 : 10
bis 1 : 2000, vorzugsweise im Bereich von 1 : 50 bis 1 : 1500, besonders
bevorzugt im Bereich von 1 : 100 bis 1 : 1000 liegt.
5. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
Verbindung mit starker opioider Wirksamkeit Butorphanol, Dextromoramid,
Dezocin, Diacetylmorphin (Heroin), Hydrocodon, Hydromorphon, Ketobemidon,
Levomethadon, Levomethadyl-Acetat, Levorphanol, Morphin, Nalorphin,
Oxycodon, Pentazocin oder Piritramid, vorzugsweise Morphin vorliegt.
6. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Gewichtsverhältnis von Komponente a) zu Komponente b) im Bereich von 1 : 1
bis 1 : 200, vorzugsweise im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 150, besonders bevorzugt
im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 100 liegt.
7. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
Verbindung mit sehr starker opioider Wirksamkeit Alfentanil, Buprenorphin,
Etorphin, Fentanyl, Remifentanil oder Sufentanil, vorzugsweise Fentanyl vorliegt.
8. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das
Gewichtsverhältnis von Komponente a) zu Komponente b) im Bereich von 1 : 0,1
bis 1 : 20, vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 15, besonders bevorzugt
im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 liegt.
9. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz der Verbindung mit
opioider Wirksamkeit ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat,
Tartrat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat,
Embonat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat
oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze vorliegt.
10. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz des Montirelins ein
Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat,
Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat,
Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch
aus wenigstens zwei dieser Salze vorliegt.
11. Arzneimittel enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche
1 bis 10 und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11 zur Bekämpfung von Schmerzen.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von chronischen Schmerzen.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 zur Bekämpfung von akuten Schmerzen.
15. Arzneimittelformulierung enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 10 und ggf. weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe.
16. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie
in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, transdermalen
therapeutischen Systemen, transmucosalen therapeutischen Systemen,
Kapseln, Suppositorien, Tropfen oder als Saft, Sirup, Lösung, Emulsion,
Suspension, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitung, Pulver oder als Spray,
vorzugsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder als Lösung vorliegt.
17. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie
in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten,
Mikrokapseln, Mikrospheroiden, Ionenaustauscherresinaten, Granulaten,
Wirkstoffkristallen oder Pellets, besonders bevorzugt in Form von Mikrotabletten,
Granulaten oder Pellets vorliegt.
18. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17 zur oralen,
intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen,
sublingualen, rektalen, pulmonalen, transdermalen, nasalen oder
intracerebroventrikularen, bevorzugt zur oralen oder intravenösen Applikation.
19. Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Wirkstoff-Komponenten a) oder b) in
retardierter Form vorliegt.
20. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die
Retardierung durch einen retardierenden Überzug, Fixierung an einem
Kationenaustauscherharz, Einbettung in eine retardierende Matrix oder einer
Kombination daraus erfolgt ist.
21. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der
Überzug auf einem wasserunlöslichen Polymeren oder Wachs basiert.
22. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als
wasserunlösliches Polymeres ein (Poly)acrylharz oder Cellulosederivat,
vorzugsweise Alkylcellulose, eingesetzt ist.
23. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß
Ethylcellulose und/oder ein Poly(meth)acrylat als Polymeres eingesetzt ist.
24. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die
Matrix hydrophiles Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, besonders bevorzugt
Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze, ganz besonders bevorzugt
Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder jeweils deren Salze,
Amide und/oder Ester enthält.
25. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20 oder 24, dadurch gekennzeichnet,
daß die Matrix hydrophobes Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, Wachse,
Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechende Ester oder
Ether oder deren Gemische, besonders bevorzugt Mono- oder Diglyceride von
C12-C30-Fettsäuren und/oder C12-C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren
Gemische enthält.
26. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß als
Kationenaustauscherharz Polystyrolsulfonate eingesetzt sind.
27. Arzneimittelformulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 26,
dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Wirkstoff-Komponenten a)
oder b) neben der retardierten Form auch in unretardierter Form vorliegt.
28. Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10
zur Herstellung eines Arzneimittels.
29. Verwendung gemäß Anspruch 28 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Bekämpfung von Schmerzen.
30. Verwendung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Bekämpfung von chronischen Schmerzen.
31. Verwendung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Bekämpfung von akuten Schmerzen.
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