ES2234933T3 - Utilizacion de opiaceos debiles y mixtos agonistas/antagonistas para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents

Utilizacion de opiaceos debiles y mixtos agonistas/antagonistas para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

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ES2234933T3 ES01998335T ES01998335T ES2234933T3 ES 2234933 T3 ES2234933 T3 ES 2234933T3 ES 01998335 T ES01998335 T ES 01998335T ES 01998335 T ES01998335 T ES 01998335T ES 2234933 T3 ES2234933 T3 ES 2234933T3
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Abstract

Utilización de uno de los siguientes compuestos: u codeína u meptazinol ó u tilidina para la producción de un medicamento para el tratamiento de la mayor necesidad de orinar o de la incontinencia urinaria.

Description

Utilización de opiáceos débiles y mixtos agonistas/antagonistas para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
La invención se refiere a la utilización de opiáceos débiles y agonistas/antagonistas de opiáceos para la producción de un medicamento para el tratamiento de la necesidad de orinar o de la incontinencia urinaria, así como a la elaboración de los medicamentos correspondientes para el tratamiento de la necesidad de orinar o de la incontinencia urinaria.
La incontinencia urinaria consiste en la pérdida involuntaria de orina. Ésta pérdida incontrolada se produce cuando la presión dentro de la vejiga sobrepasa la presión necesaria para cerrar el uréter. La causa puede ser, por un lado, una mayor presión en el interior de la vejiga (por ejemplo por inestabilidad del detrusor) que tiene como consecuencia una incontinencia urinaria y, por otro lado, una menor presión en el esfínter (por ejemplo después de un parto o después de intervenciones quirúrgicas) lo que conlleva un estrés incontinente. El detrusor es una musculatura multicapa agrupada en grandes haces de la pared de la vejiga cuya contracción conduce a la expulsión de la orina, el esfínter es el músculo de cierre del uréter. Pueden presentarse ambas formas de estos tipos de incontinencia, así como la llamada incontinencia por rebosamiento (por ejemplo en el caso de hiperplasia benigna de próstata) o la incontinencia de reflejo (por ejemplo después de lesiones de la médula espinal). Para más detalles nos remitimos a Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
La necesidad de orinar es el estado en el que se tiende a la expulsión de la orina (micción) apareciendo una mayor tensión del músculo de la vejiga al alcanzarse la capacidad de la vejiga (por ejemplo si se sobrepasa ésta). En este caso, la tensión actúa como estímulo para la micción. Como mayor necesidad de orinar se entiende aquí, especialmente, una necesidad de orinar prematura o, frecuentemente, incluso dolorosa hasta el llamado tenesmo vesical, lo que conduce a miccionar más frecuente. Las causas pueden ser, entre otras, infecciones de la vejiga y trastornos neurógenos de la misma, así como también tuberculosis de vejiga. Sin embargo, no se han aclarado todavía todas las causas.
La mayor necesidad de orinar así como la incontinencia urinaria se perciben como extremadamente desagradables y existe una clara necesidad de conseguir una mejoría, a ser posible a largo plazo, en las personas afectadas por estas indicaciones.
Normalmente la mayor necesidad de orinar y especialmente la incontinencia urinaria se tratan con medicamentos, con sustancias que intervienen en los reflejos del aparato urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). En la mayoría de los casos son medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre el músculo del detrusor, que es el responsable de la presión interna de la vejiga. Estos medicamentos son, por ejemplo, parasimpatolíticos como la oxibutinina, propiverina o tolterodina; antidepresivos tricíclicos como la imipramina; o relajantes del músculo como el flavoxato. Otros medicamentos que incrementan especialmente la resistencia del uréter o del cuello de la vejiga muestran afinidades con \alpha-adrenorreceptores como la efedrina, con \beta-adrenorreceptores como el clenbuterol o son hormonas como el estradiol.
En WO 93/15062 se describen también determinadas diarilmetil-piperacinas y -piperidinas para esta indicación. También se ha demostrado que el tramadol tiene un efecto positivo sobre la función de la vejiga en un modelo de contracciones rítmicas de la vejiga en ratas (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Además existen en la literatura ensayos para caracterizar los efectos secundarios de los opiáceos de retención de orina y de los cuales resultan observaciones sobre la influencia en las funciones de la vejiga de opiáceos débiles, como el difenoxilato (Fowler y col., 1987 J. Urol 138: 735-738) y meperidina (Doyle y Briscoe, 1976 Br. J. Urol. 48: 329-335), de agonistas/antagonistas de opiáceos mixtos como buprenorfina (Malinovsky y col., 1998 Anesth. Analg. 87: 456-461; Drenger y Magora, 1989 Anesth. Analg. 69: 348-353; Murray y col., 1983 Br. Med. J. 286: 763-764), pentazocina (Shimizu y col. (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610-616) y nalbufina (Malinovsky y col., 1998 a.a.O.), así como de opiáceos fuertes como morfina (Malinovsky y col., 1998 a.a.O; Kontani y Kawabata, (1988); Jpn. J. Pharmacol. Sep.; 48(1): 31) y fentanilo (Malinovsky y col., 1998 a.a O). No obstante, estos ensayos se realizan en la mayoría de los casos con concentraciones de efecto analgésico.
En las indicaciones cuestionadas aquí hay que tener en cuenta que en general se trata de indicaciones terapéuticas a largo plazo y que los afectados se enfrentan a una situación muy desagradable pero no insoportable si se compara con situaciones aquellos casos en los que se utilizan analgésicos. Por esta razón hay que tener en cuenta aquí, incluso más que con respecto a los analgésicos, que se deben evitar los efectos secundarios si el afectado no quiere cambiar un mal por otro. Tampoco se desean en ningún caso los efectos analgésicos en un tratamiento prolongado de la incontinencia urinaria.
El objetivo de la presente invención consistía, por tanto, en encontrar sustancias que ayudasen en el tratamiento de la mayor necesidad de orinar o de la incontinencia urinaria y que mostrasen a las dosis efectivas, preferentemente, efectos secundarios y/o efectos analgésicos menores.
Sorprendentemente se ha descubierto ahora que determinados opiáceos y mezclas de agonistas/antagonistas de opiáceos tienen un efecto excelente sobre la función de la vejiga incluso a concentraciones reducidas y, por tanto, son muy adecuados para el tratamiento de las correspondientes enfermedades.
Por tanto, el objeto de la invención consiste en la utilización de uno de los siguientes compuestos:
\bullet
codeína
\bullet
meptazinol ó
\bullet
tilidina
bien como base libre y/o en forma de sus sales fisiológicamente compatibles para la producción de un medicamento indicado en el tratamiento de la mayor necesidad de orinar o de la incontinencia urinaria.
Sorprendentemente se observó que estos compuestos conocidos tienen una evidente influencia positiva sobre los parámetros fisiológicos relevantes en casos de mayor necesidad de orinar o de incontinencia urinaria, lo que se puede comprobar en especial por la reducción del intervalo en un modelo de contracción rítmica de la vejiga. Esta modificación puede significar un claro alivio en el perfil sintomático de los pacientes afectados.
Las sales adecuadas en el sentido de esta invención y en cada una de las utilizaciones reivindicadas son sales del correspondiente principio activo con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o con sucedáneos de azúcares como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. Especialmente preferentes son, sin embargo, los clorhidratos.
La codeína, (5a,6a)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ol, es un principio activo con efectos antitusivo, narcótico y analgésico. Se encuentra descrita en la patente alemana 247 180 de C.H. Boehringer de 1912.
El meptazinol, 3-(3-etilhexahidro-1-metil-1H-acepin-3-il)fenol, narcótico y analgésico, se describe en DE-OS 1 941 534 ó GB 1 285 025.
La tilidina (trans-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, se encuentra descrita en DE 1 518 959 ó US 3 557 126 y es un analgésico y narcótico conocido.
En un tipo de realización preferente de la invención se utiliza codeína, especialmente en forma de base libre, de sal de HBr ó Hl o como fosfato de codeína.
En un tipo de realización preferente de la invención se utiliza tilidina, especialmente en forma de base libre o de sal de HCl.
En un tipo de realización preferente de la invención se utiliza meptazinol, especialmente en forma de base libre o de sal de HCl.
Incluso si las realizaciones según la invención muestran únicamente efectos secundarios reducidos, también puede ser una ventaja para evitar por ejemplo determinadas formas de dependencia, utilizar, además de estos compuestos, también antagonistas de morfina, especialmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano. Un ejemplo preferente es tilidina y naloxona.
La invención comprende también medicamentos para el tratamiento de la mayor necesidad de orinar o de la incontinencia urinaria que contienen como principio activo al menos un compuesto seleccionado entre
\bullet
codeína
\bullet
meptazinol ó
\bullet
tilidina
bien como base libre y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles, así como, en caso dado, aditivos y/o sustancias auxiliares.
Sales adecuadas en el sentido de esta invención y en cualquier utilización reivindicada son aquellas del correspondiente principio activo con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o sucedáneos de azúcares como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. Especialmente preferentes son, sin embargo, los clorhidratos.
Los aditivos y/o sustancias auxiliares adecuadas en el sentido de esta invención son todas las sustancias conocidas por los especialistas de la técnica actual para obtener formulaciones farmacéuticas. La elección de estas sustancias auxiliares así como de las cantidades a utilizar de las mismas dependen de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la aplicación oral son adecuados los preparados en forma de comprimidos, comprimidos masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes; para la aplicación parenteral, tópica e inhalatoria, las soluciones, suspensiones, preparados deshidratados fácilmente reconstituibles, así como pulverizaciones. Otra posibilidad son los supositorios para la utilización rectal. La utilización en un depósito en forma disuelta, en láminas portadoras o en parches, en caso dado junto con vehículos promotores de la penetración en la piel, son ejemplos para formas de aplicación percutáneas adecuadas. Ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos para las formas de administración oral son sustancias disgregantes, lubrificantes, aglutinantes, materiales de carga, productos de desmoldeo, en caso dado disolventes, aromas, azúcares, especialmente vehículos, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros, ceras o ésteres de ácidos grasos; y para la aplicación parenteral, vehículos, conservantes, medios auxiliares de suspensión, etc. Las cantidades de principio activo a administrar a los pacientes varían en función del peso del paciente, del tipo de administración y de la gravedad de la enfermedad. Para las formas de preparación de aplicación oral, rectal o percutánea, los compuestos según la invención pueden liberarse de manera retardada. En las indicaciones según la invención se da especial preferencia a las correspondientes formulaciones retardadas, especialmente en forma de preparados "once-daily" de una única toma al día.
También son preferentes los medicamentos que contienen como mínimo de un 0,05% a un 90,0% de principio activo, especialmente dosis efectivas bajas para evitar efectos secundarios o analgésicos.
De preferencia, en la utilización según la invención de las sustancias para un medicamento para la incontinencia urinaria o bien para elaborar un medicamento que contiene estos principios activos se emplea una dosis menor que la necesaria para un efecto analgésico, es decir se utilizan dosificaciones por debajo del efecto analgésico. Lo normal son dosificaciones entre el límite inferior de la dosis utilizada en la terapia del dolor y un 10% de esta dosis, de preferencia entre el 80% y el 20% de esta dosis, especialmente entre el 50% y el 30%.
Para los opiáceos cuya utilización se reivindica en la invención para la incontinencia urinaria esto significa que normalmente se utilizan las siguientes dosis concretas por toma:
1
Las sustancias auxiliares pueden ser por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, gomalaca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafina, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, gliceril estearato, laurilsulfato sódico, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de copra, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, ésteres de ácidos grasos polioxietilénicos y polioxipropilénicos, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido de tanino, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, carbonato potásico, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro potásico, yoduro potásico, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La preparación de los medicamentos y de las composiciones farmacéuticas según la invención se realiza con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos bien conocidos en la técnica actual de formulaciones farmacéuticas, tal como se encuentran descritos, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, edición 17, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente en parte 8, capítulos 76 a 93.
Así, por ejemplo, se puede granular para una formulación sólida, como es un comprimido, el principio activo del medicamento, esto es un compuesto de una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud de patente, con portadores farmacéuticos, por ejemplo ingredientes tradicionales para comprimidos, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticos, como por ejemplo agua, con el fin de formar una composición sólida que contiene un compuesto según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una distribución homogénea. Bajo distribución homogénea se entiende aquí que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición de manera que ésta puede subdividirse sin más en formas de dosis unitarias con la misma efectividad, como son comprimidos, píldoras o cápsulas. La composición sólida se subdivide a continuación en formas de dosis unitarias. Los comprimidos o píldoras del medicamento según la invención, o bien de las composiciones según la invención, también se pueden recubrir, mediante un revestimiento o de otra forma, para obtener una forma de dosificación de liberación retardada. Los recubrimientos adecuados son, entre otros, ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros con materiales como, por ejemplo, goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
Los siguientes ejemplos pretenden explicar la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Sistema de ensayo cistometría en ratas "naif" narcotizadas
Se llevó a cabo un ensayo cistométrico en ratas "naif" hembra según el método de Kimura y col. (Kimura y col., 1996, Int. J. Urol. 3: 218-227). En ratas ventiladas, narcotizadas, se abre el abdomen y se liga el uréter. La orina se desvía desde los riñones. Se introduce y fija un catéter en la vejiga. A través del mismo se introduce una infusión salina en la vejiga por medio de una bomba de infusión hasta que la vejiga muestra una actividad rítmica espontánea en forma de contracciones, las cuales se pueden registrar a través de un captador de presión conectado. Después de alcanzar valores de partida estables, se aplica por vía intravenosa de forma acumulativa la sustancia a ensayar. Si la función de la vejiga se ve afectada, esto puede verse en la inhibición de las contracciones espontáneas. Aquí es aplicable como parámetro para la inhibición la ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.
TABLA 1
Compuesto Dosis baja (mg/kg)
Tilidina 0,5 (n=3)
Meptazinol 1,0 (n=3)
Codeína (fosfato) 4,7 (n=3)
(n corresponde al número de ensayos considerados para obtener el valor)
Las sustancias ensayadas muestran un efecto positivo sobre la regulación de la vejiga, por lo que son adecuadas para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Ejemplo 2 Forma de aplicación parenteral
A temperatura ambiente se disuelven 38,5 g de meptazinol-HCl en 1 l de agua para su inyección y, a continuación, se ajusta a condiciones isotónicas mediante la adición de glucosa deshidratada inyectable.
Se administra esta mezcla a un paciente de aproximadamente 65 kg de peso corporal medio; por ejemplo, 0,5 ml , es decir 19,25 mg o bien \approx 300 \mug/kg. La toma puede ser realizarse unas 3 veces al día.
Ejemplo 3 Forma de aplicación líquida oral en combinación con naloxona
Se disuelven 23,82 g de tilidina-HCl 1/2 H_{2}O y 2,04 g de naloxona-HCl 2H_{2}O en 874 ml de agua purificada, 124 ml de etanol (96%) y 2 ml de HCl a temperatura ambiente.
De esta mezcla, un paciente medio de aproximadamente 65 kg de peso corporal toma, por ejemplo, 20 gotas (\approx 0,72 ml), es decir 17,15 mg del principio activo (lo que corresponde a aproximadamente 16,7 mg de tilidina-HCl) o bien 264 \mug/kg. La toma puede ser de hasta 4 veces al día en total.
Ejemplo 4 Forma de aplicación sólida oral de efecto retardado (comprimidos Retard)
Por cada comprimido Retard
17 mg fosfato de codeína ½ H_{2}O
143 mg celulosa microcristalina
94 mg metilhidroxipropilcelulosa 100.000 mPa\cdots
3 mg dióxido de silicio de alta dispersión
3 mg estearato de magnesio
260 mg total
Las sustancias auxiliares y el principio activo se mezclan homogéneamente en un mezclador y a continuación se prensan en una prensa para comprimidos, obteniéndose comprimidos con un diámetro de 9 mm.
Ejemplo para una dosis: 1 comprimido, es decir para un peso corporal de 65 kg \approx 262 \mug/kg. Normalmente se toman 2 comprimidos al día.

Claims (5)

1. Utilización de uno de los siguientes compuestos:
\bullet
codeína
\bullet
meptazinol ó
\bullet
tilidina
para la producción de un medicamento para el tratamiento de la mayor necesidad de orinar o de la incontinencia urinaria.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la codeína se utiliza, de preferencia, en forma de base libre, de sal de HBr ó de Hl o como fosfato de codeína.
3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la tilidina se utiliza, de preferencia, en forma de base libre o de sal de HCl.
4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el meptazinol se utiliza, de preferencia, en forma de base libre o de sal de HCl.
5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque en el medicamento se utilizan las siguientes dosis de principios activos:
a)
4-40 mg, de preferencia 8-32 mg, especialmente 12-20 mg, de codeína
b)
5-50 mg, de preferencia 10-40 mg, especialmente 15-25 mg, de meptazinol ó
c)
5-50 mg, de preferencia 10-40 mg, especialmente 15-25 mg, de tilidina.
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