ES2256338T3

ES2256338T3 - Utilizacion de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituidos para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Info

Publication number: ES2256338T3
Application number: ES01998336T
Authority: ES
Inventors: Thomas Christoph; Elmar Friderichs
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2021-11-28
Also published as: DE50108711D1; KR100835874B1; US20040029878A1; US20050065120A1; PL365517A1; AU2368802A; ATE315387T1; RU2279875C2; IL156140A; KR20030055335A; MXPA03004801A; CZ20031390A3; JP2004524280A; HK1061355A1; NZ538924A; EP1353660B1; NO20032411L; SK287536B6; CZ299343B6; SK5952003A3

Abstract

Utilización de un compuesto 6-dimetilaminometil-1- fenilciclohexano sustituido según la **fórmula**, donde X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R7, seleccionándose R7 entre alquilo(C1-3) ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, R1 se selecciona entre alquilo(C1-4), bencilo, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-alquilo(C1-4), Cl o F y R9 a R13 se seleccionan, en cada caso e independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; alquilo(C1-6) ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; para producir de un medicamento para el tratamiento de la necesidad de orinar incrementada o de la incontinencia urinaria.

Description

Utilización de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituidos para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

La invención se refiere a la utilización de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituidos, bien como bases libres o bien en forma de sales fisiológicamente compatibles, para la producción de un medicamento para el tratamiento de una necesidad de orinar incrementada o incontinencia urinaria.

La incontinencia urinaria es la micción involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria para cerrar el uréter. Las causas pueden consistir, por una parte, en un aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por inestabilidad del detrusor) lo que resulta en una incontinencia por impulso, y, por otra parte, en una disminución de la presión del esfínter (por ejemplo después de dar a luz o de intervenciones quirúrgicas) lo que resulta en incontinencia por estrés. El detrusor es la musculatura pluriestratificada de la pared de la vejiga, en agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la expulsión de la orina; el esfínter es el músculo constrictor de los uréteres. Existen formas mixtas de estos tipos de incontinencia y también la denominada incontinencia por rebosamiento (por ejemplo en caso de una hiperplasia prostática benigna) o la incontinencia refleja (por ejemplo después de lesiones de la médula espinal). Para más detalles, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

La necesidad de orinar es el estado de aumento de la tensión muscular vesical que provoca la expulsión de la orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o si se supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de la micción. Por necesidad de orinar incrementada se entiende principalmente la aparición de una necesidad de orinar prematura o acumulada, incluso a veces dolorosa, hasta el denominado tenesmo vesical. Esto tiene como consecuencia una micción claramente más frecuente. Las causas pueden consistir, entre otras, en inflamaciones de la vejiga urinaria y trastornos vesicales neurógenos, y también en tuberculosis vesical. No obstante, todavía no se han aclarado todas las
causas.

Tanto la necesidad de orinar incrementada como la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara necesidad de lograr una mejoría, a ser posible de larga duración, para las personas afectadas por estas indicaciones.

Normalmente, la necesidad de orinar incrementada y sobre todo la incontinencia urinaria se tratan con medicamentos que contienen sustancias que intervienen en los reflejos del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). En la mayoría de los casos se trata de medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre el músculo detrusor, que es el responsable de la presión vesical interna. Estos medicamentos son, por ejemplo, parasimpaticolíticos, como oxibutinina, propiverina o tolterodina, antidepresivos tricíclicos como imipramina, o relajantes musculares como flavoxato. Otros medicamentos que principalmente aumentan la resistencia de los uréteres o del cuello de la vejiga muestran afinidad por los receptores \alpha-adrenérgicos, como la efedrina, por los receptores \beta-adrenérgicos, como el clenbutarol, o son hormonas, como el estradiol. En el documento WO 93/15062 se describen también determinados opioides, diarilmetil-piperazinas y -piperidinas para esta indi-
cación.

En las indicaciones en cuestión se ha de tener en cuenta que, en general, se trata de administraciones medicamentosas de larga duración y que los afectados, a diferencia de muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos, se enfrentan a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por ello, aquí se ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los analgésicos) para evitar los efectos secundarios, no sea que el afectado cambie un mal por otro. Además, en caso de un tratamiento duradero de la incontinencia urinaria, los efectos analgésicos son poco deseables.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en descubrir sustancias que fueran útiles para el tratamiento de la necesidad de orinar incrementada o de la incontinencia urinaria y que, con dosis eficaces, al mismo tiempo presentaran, preferentemente, menos efectos secundarios y/o analgésicos que los conocidos en el estado actual de la técnica.

Sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de fórmula general I tienen un excelente efecto sobre la función vesical y, en consecuencia, son adecuados para el tratamiento de las enfermedades correspondientes.

\newpage

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en la utilización de un compuesto 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituido según la fórmula general I

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

donde

X: se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)R^{7}, seleccionándose R^{7} entre alquilo(C_{1-3}) ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,

R^{1}: se selecciona entre alquilo(C_{1-4}), bencilo, CF_{3}, OH, OCH_{2}-C_{6}H_{5}, O-alquilo(C_{1-4}), Cl o F y

R^{9} a R^{13} se seleccionan, en cada caso e independientemente entre sí, entre H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, NR^{17}R^{18}, SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{14}, NO_{2}, CONR^{17}R^{18}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

: donde R^{14} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}); piridilo, tienilo, tiazolilo, fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; PO(O-alquilo(C_{1-4}))_{2}, CO(O-alquilo(C_{1-5})), CONH-C_{6}H_{4}-(alquilo(C_{1-3})), CO(alquilo(C_{1-5})), CO-CHR^{17}-NHR^{18}, CO-C_{6}H_{4}-R^{15}, siendo R^{15} igual a orto-OCOalquilo(C_{1-3}) o meta- o para-CH_{2}N(R^{16})_{2} y siendo R^{16} alquilo(C_{1-4}) o 4-morfolino, donde en los grupos R^{14}, R^{15} y R^{16} los grupos alquilo pueden estar ramificados o no ramificados, saturados o no saturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;

: seleccionándose R^{17} y R^{18}, en cada caso e independientemente entre sí, entre H; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, bencilo o fenetilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

o

R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO,

en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles;

para producir de un medicamento para el tratamiento de la necesidad de orinar incrementada o de la incontinencia urinaria.

Sorprendentemente se ha comprobado que tales sustancias influyen de forma claramente positiva en determinados parámetros fisiológicos importantes relacionados con la necesidad de orinar incrementada o la incontinencia urinaria, por ejemplo en la presión umbral, en el intervalo entre contracciones o en la disminución de las contracciones rítmicas de la vejiga y/o en la capacidad vesical. Cada uno de estos cambios individuales puede significar un alivio claro en el cuadro sintomático del paciente afectado. El documento DE 195 25 137 A1 da a conocer compuestos correspondientes y la preparación de los mismos.

En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados, ramificados y no ramificados, que también pueden estar sustituidos como mínimo de forma múltiple. Algunos grupos alquilo preferentes son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH.

Además, en el sentido de esta invención, por el concepto "grupos cicloalquilo" se entienden hidrocarburos cíclicos saturados, que también pueden estar sustituidos como mínimo de forma múltiple. Algunos grupos cicloalquilo preferentes son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

En relación con alquilo y cicloalquilo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por el concepto "sustituido de forma múltiple" que la sustitución tiene lugar de forma múltiple tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.

En relación con fenilo, bencilo o fenetilo, por el concepto "sustituido" se entiende preferentemente la sustitución con H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OH, SH, OR^{19}, OCF_{3}, SR^{19}, NH_{2}, CONH_{2}, SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN, COOR^{19}, NO_{2}, alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo no sustituido;

: seleccionándose R^{19} entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-7}).

Las sales adecuadas en el sentido de esta invención y en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o un análogo de azúcar como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. No obstante, el clorhidrato es especialmente preferente.

Es preferente la utilización de aquellos compuestos de fórmula I donde X se selecciona entre

OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F o H, en particular OH.

También es preferente la utilización de aquellos compuestos de fórmula I en los que R^{1} se selecciona entre

: alquilo(C_{1-4}), CF_{3}, OH, O-alquilo(C_{1-4}), Cl o F, preferentemente OH, CF_{3} o CH_{3}.

También es preferente la utilización de aquellos compuestos de fórmula I en los que R^{9} a R^{13}, correspondiendo 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} a H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre

: H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) saturado e insaturado, ramificado o no ramificado; OR^{14} u SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) saturado e insaturado, ramificado o no ramificado;

: preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};

: o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;

en particular aquellos donde

: cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} corresponden a H, uno de R^{10} o R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre

: Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OCH_{3} o SCH_{3};

: o

: cuando R^{9} y R^{13} corresponden a H y R^{11} corresponde a OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} o R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro corresponde a OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl;

: o

: cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} corresponden a H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F;

: o

: cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} corresponden a H, uno de R^{9} o R^{13} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.

También es preferente la utilización de aquellos compuestos de fórmula I en los que R^{9}, R^{11} y R^{13} corresponden a H, uno de R^{10} o R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre

: Cl, F, OH, SH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH u OR^{14}, en particular OH u Oalquilo(C_{1-3}), preferentemente OH u OCH_{3}.

\newpage

Preferentemente, los compuestos de fórmula I se encuentran en forma de diastereómeros con la configuración relativa Ia

2

en particular como mezclas con una mayor proporción de este diastereómero en comparación con el otro diastereómero, o se utilizan como diastereómero puro.

También es preferente la utilización de los compuestos de fórmula I en forma del enantiómero (+), en particular en mezclas con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+) puro.

En general, también en el caso de la utilización preferente del enantiómero (+), una proporción menor del enantiómero (-) en comparación con el enantiómero (+) es aceptable y puede - aunque no es necesario - estar incluida en la aplicación según la invención.

De forma especialmente preferente se utiliza un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:

\sqbullet: (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,

\sqbullet: (+)-(1R,3R,6R)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,

\sqbullet: (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,

\sqbullet: (1RS,3SR,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol,

\sqbullet: (+)-(1R,2R,5S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-metilciclohexil)fenol, o

\sqbullet: (1RS,2RS,5RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-trifluorometilciclohexil) fenol,

preferentemente como clorhidrato.

Aunque las aplicaciones según la invención sólo presentan efectos secundarios pequeños, también puede resultar ventajoso utilizar antagonistas de morfina por ejemplo, principalmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano, junto con los compuestos de fórmula general I, para evitar determinadas formas de dependencia.

Aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados en el sentido de esta invención son todas las sustancias del estado actual de la técnica conocidas por los especialistas para la preparación de formulaciones galénicas. La elección de estos materiales auxiliares y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Otra posibilidad consiste en supositorios para la utilización rectal. La utilización en un depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de penetración en la piel, son ejemplos de preparados adecuados para la administración percutánea. Como ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos para las formas de administración oral se mencionan disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, aromatizantes, azúcares, en particular materiales de soporte, diluyentes, colorantes, antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden utilizar, entre otros ingredientes, ceras o ésteres de ácidos grasos, y para los medios de administración parenteral se pueden emplear sustancias de soporte, conservantes, agentes auxiliares de suspensión, etc. La cantidad de principio activo que se ha de administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de administración y la gravedad de la enfermedad. Los preparados a utilizar por vía oral, rectal o percutánea pueden liberar los compuestos según la invención de forma retardada. En el caso de la indicación según la invención son especialmente preferentes las formulaciones de liberación retardada correspondientes, en particular en forma de un preparado "once-daily", que sólo ha de tomarse una vez al día.

También son preferentes los medicamentos que contienen como mínimo entre el 0,05 y el 90,0% en peso de principio activo, en particular en dosis eficaces bajas para evitar efectos secundarios o analgésicos. Normalmente se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal, de como mínimo un compuesto de fórmula I. Pero también es preferente y habitual la administración de 0,01 - 5 mg/kg, preferentemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05 a 1 mg/kg de peso corporal.

Sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico, éster de ácido graso de polioxietileno y de polioxipropileno, éster de ácido graso de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

La producción de los medicamentos y composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos bien conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se describen por ejemplo en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente parte 8, capítulos 76 a 93.

Por ejemplo, para una formulación sólida, como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir, un compuesto de estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o goma farmacéuticamente aceptable, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una distribución homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" quiere decirse que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria. Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de las composiciones según la invención también se pueden componer con un revestimiento, o de otro modo, para preparar una forma de dosificación de liberación retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.

Aunque los medicamentos según la invención sólo presentan efectos secundarios pequeños, también puede resultar ventajoso utilizar por ejemplo antagonistas de morfina, principalmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano, junto con los compuestos de fórmula general I, para evitar determinadas formas de dependencia.

Los siguientes ejemplos aclaran la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Lista de sustancias analizadas

Esta es la lista de los compuestos analizados en cuanto a su eficacia:

Nombre	Comp.
(1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol, clorhidrato	24
(+)-(1R,3R,6R)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol, clorhidrato	25
(1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxifenil)-1,3-ciclohexanodiol, clorhidrato	26
(1RS,3SR,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-1,3-ciclohexanodiol, clorhidrato	27
(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-metilciclohexil)fenol, clorhidrato	28
(1RS,2RS,5RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-trifluorometilciclohexil)fenol, clorhidrato	29

Ejemplo 2 Sistema de análisis por cistometría en ratas jóvenes en vigilia

Se realizaron análisis cistométricos en ratas Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el método de Ishizuka y col. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 355: 787 - 793). Tres días después de la implantación de catéteres vesicales y venosos, los animales fueron examinados en estado de vigilia y con libertad de movimiento. El catéter vesical se conectó a un captador de presión y una bomba de inyección. Los animales se introdujeron en jaulas de metabolismo que permitían medir el volumen de orina. En la vejiga vacía se introdujo por infusión una solución fisiológica de sal común (10 ml/hora) y se registraron la presión vesical y el volumen de micción de forma continua. Después de una fase de estabilización se registró una fase de 20 minutos caracterizada por ciclos de micción normales y reproducibles. Se determinaron, entre otros, los siguientes parámetros:

\sqbullet: presión umbral (threshold pressure TP, presión vesical inmediatamente antes de la micción),

\sqbullet: capacidad vesical (bladder capacity BC, volumen residual después de micción previa más el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase de llenado),

\sqbullet: intervalo entre contracciones (inter-contraction interval (ICI), intervalo de tiempo entre micciones).

Un aumento de la presión umbral (TP) mostraba un importante efecto terapéutico en una de las indicaciones según la invención. El intervalo entre contracciones (ICI) también es un parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria, al igual que la capacidad vesical (BC). Dado que las causas de la sintomatología de estos cuadros clínicos son muy heterogéneas, para lograr un efecto eficaz no es necesario influir positivamente en los tres parámetros. Es suficiente que se determine un efecto positivo en sólo uno de estos parámetros para que la sustancia correspondiente se pueda utilizar en caso de incontinencia urinaria o de una necesidad de orinar incrementada.

Después de registrar tres ciclos de micción reproducibles como valor previo, las sustancias de ensayo 24 (1,0; 3,0; 5,0 mg/kg), 25 (1,5 mg/kg) y 26 (3,0 mg/kg) se administraron por vía intravenosa en el vehículo = 0,9% NaCl, y el efecto en los parámetros cistométricos se registró durante 90 a 120 minutos. En la eficacia máxima se determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como la variación porcentual con respecto al valor previo
(Tabla 1).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Influencia en los parámetros cistométricos de las sustancias de ensayo

(variación con respecto al valor previo [%]); n corresponde a la cantidad de animales de ensayo
Compuesto:	TP	BC	ICI
(concentración)	presión umbral	capacidad vesical	intervalo entre contracciones
24
1,0 mg/kg iv (n=7)	+44,0% ***	-8,0%	-15% **
3,0 mg/kg iv (n=8)
5,0 mg/kg iv (n=8)	+94,0% **	-16,0% *	-16% *

	+69,0% *	-26,0% *	-21,2%
25
1,5 mg/kg iv (n=8)	+62,0% *	-14,0% *	-9,0%
26
3,0 mg/kg iv (n=7)	+86,0% ***	+29,0% *	+27,0% *

\vskip1.000000\baselineskip

Las sustancias analizadas muestran un efecto positivo en la regulación vesical y, en consecuencia, son adecuadas para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Ejemplo 3 Sistema de análisis por cistometría en ratas jóvenes narcotizadas

El análisis cistométrico en ratas hembra jóvenes se llevó a cabo de acuerdo con el método de Kimura y col. (Kimura y col., 1996, Int. J. Urol. 3: 218-227). A ratas narcotizadas y ventiladas se les abre el abdomen y se les desprenden los uréteres. La orina se desvía de los riñones. En la vejiga se introduce y fija un catéter. A través de éste se introduce una solución salina en la vejiga mediante una bomba de infusión, hasta que la vejiga muestra una actividad espontánea rítmica en forma de contracciones que se pueden registrar a través de un captador de presión conectado. Después de alcanzar valores iniciales estables, la sustancia de ensayo se administra por vía intravenosa de forma acumulativa. La influencia en la función vesical se manifiesta a través de una supresión de las contracciones espontáneas. Como parámetro para la supresión se aplica la ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.

Con todas las sustancias indicadas en la lista se pudo medir una supresión de las contracciones espontáneas en las ratas. La Tabla 2 indica el valor medio de la dosis más baja de como mínimo 2 ensayos con la que por primera vez se registra una ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

(n corresponde a la cantidad de los ensayos que entran dentro de ese valor)
Compuesto nº	Dosis más baja (mg/kg)
27	115 (n=2)
28	16,7 (n=3)
29	23,3 (n=3)

Ejemplo 4 Forma de administración parenteral

1 g del compuesto 26 se disuelve en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a condiciones isotónicas mediante adición de NaCl.

Claims

1. Utilización de un compuesto 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano sustituido según la fórmula general I

3

donde

o

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque X se selecciona entre

: OH, F, Cl, OC(O)CH_{3} o H, preferentemente OH, F o H, en particular OH.

3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque R^{1} se selecciona entre

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R^{9} a R^{13}, teniendo que corresponder 3 ó 4 de los grupos R^{9} a R^{13} a H, se seleccionan, independientemente entre sí, entre

: preferentemente H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};

: o R^{12} y R^{11} forman un anillo 3,4-OCH=CH;

en particular caracterizada porque,

: Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OR^{14} o SCH_{3}; en particular OH u Oalquilo(C_{1-3}), preferentemente OH u OCH_{3},

: o,

: o

: o

: cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} corresponden a H, uno de R^{9} y R^{13} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque R^{9}, R^{11} y R^{13} corresponden a H, uno de R^{10} y R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre:

6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los compuestos de fórmula I se encuentran en forma de los diastereómeros con la configuración relativa Ia

4

en particular en mezclas con una mayor proporción de este diastereómero en comparación con el otro diastereómero, o se utilizan como diastereómero puro.

7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque los compuestos de fórmula I se utilizan en forma de enantiómero (+), en particular en mezclas con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un compuesto racémico, o se utilizan como enantiómero (+) puro.

8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se utiliza un compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:

\sqbullet: (1RS,2RS,5RS)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-5-trifluorometilciclohexil)fenol,

preferentemente como clorhidrato.