ES2260306T3 - Utilizacion de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano para el tratamiento de incontinencia urinaria. - Google Patents
Utilizacion de compuestos 6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano para el tratamiento de incontinencia urinaria.Info
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Abstract
Utilización de un compuesto 6-dimetilaminometil-1- fenilciclohexano según la fórmula general I donde X se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)CH3 y R9 a R13, donde 3 ó 4 de los grupos R9 a R13 corresponden a H, se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, entre H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 o alquilo(C1-4) no sustituido, ramificado o no ramificado; OR14 o SR14, seleccionándose R14 entre alquilo(C1-3) no sustituido, ramificado o no ramificado; o R9 y R10, o R10 y R11 forman conjuntamente un anillo OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 u OCH=CHO, con la condición de que cuando R9, R11 y R13 sean H y uno de R10 y R12 sea igual a H y el otro corresponda a OCH3, X no puede ser igual a OH, en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles; para producir de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia urinaria.
Description
Utilización de compuestos
6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano
para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
La invención se refiere a la utilización de
compuestos
6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano
como bases libres y/o en forma de sales fisiológicamente
compatibles en la producción de un medicamento para el tratamiento
de una frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia
urinaria, y también a los medicamentos y procedimientos
correspondientes para el tratamiento de una frecuencia de micción
incrementada o de la incontinencia
urinaria.
urinaria.
La incontinencia urinaria es la micción
involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la
presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria
para cerrar el uréter. Las causas pueden consistir, por una parte,
en un aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por
inestabilidad del detrusor) lo que resulta en una incontinencia por
impulso, y, por otra parte, en una disminución de la presión del
esfínter (por ejemplo después del parto o de intervenciones
quirúrgicas) lo que resulta en una incontinencia por estrés. El
detrusor es la musculatura pluriestratificada de la pared de la
vejiga, en agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la
expulsión de la orina; el esfínter es el músculo constrictor de los
uréteres. Se pueden encontrar formas mixtas de ambos tipos de
incontinencia y también la denominada incontinencia por rebosamiento
(por ejemplo en caso de hiperplasia prostática benigna) o la
incontinencia refleja (por ejemplo después de lesiones en la médula
espinal). Para más detalles, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y.,
1998, Drugs 560: 587-595.
La necesidad de orinar es el estado de un
aumento de la tensión muscular vesical tendente a la expulsión de
la orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o si se
supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de micción. Por
"frecuencia de micción incrementada" se entiende sobre todo la
aparición de una necesidad de orinar prematura o frecuente, a veces
incluso dolorosa, hasta la llamada estranguria. Esto conduce a una
micción claramente más frecuente. Las causas pueden deberse, entre
otras, a inflamaciones de la vejiga urinaria y trastornos vesicales
neurógenos, y también tuberculosis vesical. No obstante, todavía no
se han aclarado todas las causas.
Tanto la frecuencia de micción incrementada como
la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara
necesidad de lograr una mejoría, a ser posible duradera, para las
personas afectadas por éstas.
Normalmente, la frecuencia de micción
incrementada y sobre todo la incontinencia urinaria se tratan
empleando medicamentos con sustancias que intervienen en los
reflejos del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51
(Suppl. 21):43 - 47). En la mayoría de los casos se trata de
medicamentos que tienen un efecto inhibidor del músculo detrusor,
que es el responsable de la presión vesical interna. Estos
medicamentos consisten en, por ejemplo, parasimpaticolíticos como
oxibutinina, propiverina o tolterodina, antidepresivos tricíclicos
como imipramina o relajantes musculares como flavoxato. Otros
medicamentos que principalmente aumentan la resistencia de los
uréteres o del cuello de la vejiga muestran afinidades por los
receptores \alpha-adrenérgicos como efedrina, por
receptores \beta-adrenérgicos como clenbuterol, o
son hormonas como el estradiol. En el documento WO 93/15062 también
se describen determinadas diarilmetil-piperazinas y
-piperidinas para esta indicación. También se ha comprobado que el
tramadol tiene un efecto positivo en la función vesical en un modelo
de ratas con contracciones vesicales rítmicas
(Nippon-Shinyaku, WO 98/46216).
En las indicaciones en cuestión también se ha de
tener en cuenta que, en general, se trata de administraciones
medicamentosas durante tiempos prolongados y que los afectados, a
diferencia de muchas situaciones en las que se utilizan
analgésicos, se enfrentan a una situación muy molesta, pero no
insoportable. Por ello, aquí se ha de tener cuidado (incluso más
que en el caso de los analgésicos) de evitar los efectos
secundarios, no sea que el afectado cambie un mal por otro. Además,
en caso de un tratamiento duradero de la incontinencia urinaria,
los efectos analgésicos son poco deseables.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consistía en descubrir sustancias que fueran útiles para
el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia urinaria y que, con dosis eficaces, al mismo tiempo
presentaran preferentemente menos efectos secundarios y/o
analgésicos que los conocidos en el estado actual de la
técnica.
Sorprendentemente se ha descubierto que los
compuestos de fórmula general I tienen un excelente efecto en la
función vesical y, en consecuencia, son adecuados para el
tratamiento de las enfermedades correspondientes.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en la utilización de un compuesto
6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano
de fórmula general I
donde
- X
- se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)CH_{3} y
R^{9} a R^{13}, donde 3 ó 4 de
los grupos R^{9} a R^{13} corresponden a H, se seleccionan, en
cada caso independientemente entre sí,
entre
- \quad
- H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) no sustituido, ramificado o no ramificado;
- \quad
- o
- \quad
- R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO,
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus
enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero
individual, sus bases y/o sus sales de ácidos fisiológicamente
compati-
bles
bles
para producir de un medicamento
para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia
urinaria.
Sorprendentemente se ha comprobado que dichas
sustancias influyen de forma claramente positiva en un parámetro
fisiológico importante en la frecuencia de micción incrementada o en
la incontinencia urinaria, a saber: el intervalo entre
contracciones o la disminución de las contracciones rítmicas de la
vejiga. Este cambio puede significar un alivio claro en el cuadro
sintomático del paciente afectado. El documento DE 195 25 137 A1 da
a conocer compuestos correspondientes y la preparación de los
mismos.
Su eficacia para esta indicación es incluso
superior a la del conocido tramadol, que no entra dentro de esta
invención, de modo que aquí se excluye principalmente la utilización
de un compuesto según la fórmula I donde X sea OH cuando R^{9},
R^{11} y R^{13} son H y uno de R^{10} y R^{12} corresponde a
H y el otro corresponde a OCH_{3}.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo" se entienden hidrocarburos saturados e
insaturados, ramificados y no ramificados, que también pueden estar
sustituidos como mínimo de forma simple. Algunos grupos alquilo
preferentes son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH.
Además, en el sentido de esta invención, por el
concepto "grupos cicloalquilo" se entienden hidrocarburos
cíclicos saturados, que también pueden estar sustituidos como mínimo
de forma simple. Algunos grupos cicloalquilo preferentes son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
En relación con alquilo y cicloalquilo, por el
concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se
entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I,
NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por el concepto
"sustituido de forma múltiple" que la sustitución tiene lugar
de forma múltiple tanto en átomos diferentes como en átomos
iguales, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de
forma triple en el mismo átomo de C como en el caso del CF_{3}, o
en diferentes lugares como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
En relación con fenilo, bencilo o fenetilo, por
el concepto "sustituido" se entiende preferentemente la
sustitución por H, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
OH, SH, OR^{19}, OCF_{3}, SR^{19}, NH_{2}, CONH_{2},
SOCH_{3}, SOCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, CN,
COOR^{19}, NO_{2,} alquilo(C_{1-6})
ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo no sustituido;
- \quad
- seleccionándose R^{19} entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-7}).
Las sales adecuadas en el sentido de esta
invención y en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales
del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u
orgánicos y/o con un sucedáneo de azúcar como sacarosa, ciclamato o
acesulfamo. No obstante, el clorhidrato es especialmente
preferente.
Es preferente la utilización de compuestos de
fórmula I donde X se selecciona entre
- OH, F o H.
También es preferente utilizar compuestos de
fórmula I donde R^{9} a R^{13}, correspondiéndose 3 ó 4 de los
grupos R^{9} a R^{13} a H, se seleccionan independientemente
entre sí entre
- H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3};
o R^{12} y R^{11} forman un anillo
3,4-OCH=CH;
en particular aquellos en los
que
- \quad
- cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre
- \quad
- Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH, CF_{2}H, OR^{14} o SCH_{3}; en particular OH u O-alquilo(C_{1-3}), preferentemente OH u OCH_{3},
o
- \quad
- cuando R^{9} y R^{13} son H y R^{11} es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro es OH, OCH_{3}, Cl o F, preferentemente Cl;
o
- \quad
- cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} son H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F, preferentemente F;
o
- \quad
- cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} son H, uno de R^{9} y R^{13} también es H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
También es preferente la utilización de
compuestos de fórmula I en los que
- \quad
- R^{9}, R^{11} y R^{13} son H, uno de R^{10} y R^{12} también es H, mientras que el otro se selecciona entre:
- \quad
- Cl, F, OH, SH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14}, preferentemente OH u OR^{14}, en particular OH u O-alquilo(C_{1-3}), preferentemente OH u OCH_{3}.
También es preferente utilizar compuestos de
fórmula I en forma de sus diastereómeros con la configuración
relativa Ia
en particular en mezclas con una
mayor proporción de este diastereómero en comparación con el otro
diastereómero, o se utiliza como diastereómero
puro.
También es preferente utilizar los compuestos de
fórmula I en forma del enantiómero (+), en particular en mezclas
con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el
enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+)
puro.
En general, también en el caso de la utilización
preferente del enantiómero (+), una proporción menor del
enantiómero (-) en comparación con el enantiómero (+) es aceptable y
puede - aunque no es necesario - estar incluida en la utilización
según la invención.
De forma especialmente preferente, se utiliza un
compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:
- \sqbullet
- (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,
- \sqbullet
- (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, o
- \sqbullet
- (-)-(1R,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,
preferentemente en forma de
clorhidrato.
Aunque las aplicaciones según la invención sólo
presentan efectos secundarios pequeños, también puede resultar
ventajoso por ejemplo utilizar antagonistas de morfina,
principalmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano, junto con los
compuestos de fórmula general I, para evitar determinadas formas de
dependencia.
Sales adecuadas en el sentido de esta invención
y en los medicamentos reivindicados son sales del principio activo
correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o con un
sucedáneo de azúcar como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. No
obstante, el clorhidrato es especialmente preferente.
Los aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados
en el sentido de esta invención son todas las sustancias del estado
actual de la técnica conocidas por los especialistas para la
preparación de formulaciones galénicas. La elección de estos
materiales auxiliares y de las cantidades a utilizar de los mismos
depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral,
intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular,
intranasal, bucal o local. Para la administración oral son
adecuados los preparados en forma de pastillas, pastillas
masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes,
y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son
adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y aerosoles. Otra posibilidad consiste en
supositorios para la utilización rectal. La utilización en un
depósito en forma disuelta, en una lámina de soporte o en un
emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son ejemplos de preparados adecuados para
la administración percutánea. Como ejemplos de sustancias auxiliares
y aditivos para las formas de administración oral se mencionan:
disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga,
productos desmoldeantes, dado el caso disolventes, sabores,
azúcares, en particular materiales de soporte, diluyentes,
colorantes, antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden
utilizar, entre otros ingredientes, ceras o ésteres de ácidos
grasos, y para los medios de administración parenteral se pueden
emplear sustancias de soporte, conservantes, agentes auxiliares de
suspensión, etc. La cantidad de principio activo que se ha de
administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo de
administración y de la gravedad de la enfermedad. Los preparados a
utilizar por vía oral, rectal o percutánea pueden liberar los
compuestos según la invención de forma retardada. En el caso de la
indicación según la invención son especialmente preferentes las
formulaciones de liberación retardada correspondientes, en
particular en forma de un preparado
"once-daily", que sólo ha de tomarse una vez
al día.
También son preferentes los medicamentos que
contienen como mínimo entre el 0,05 y el 90,0% en peso del principio
activo, en particular en dosis eficaces bajas para evitar efectos
secundarios o analgésicos. Normalmente se administran de 0,1 a
5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a
250 mg/kg de peso corporal, de como mínimo un compuesto de fórmula
I. Pero también es preferente y habitual la administración de 0,01
- 5 mg/kg, preferentemente de 0,03 a 2 mg/kg, en particular de 0,05
a 1 mg/kg de peso corporal.
Sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo,
agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol,
propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa,
fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón
modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa
microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de
celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona,
parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga,
alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de
glicerilo, sulfato de sodio-laurilo, aceites
comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete,
aceite de soja, lecitina, lactato sódico, polioxietilen y
polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitan éster de ácido
graso, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio,
cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de
cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio,
sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa,
fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de
potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y
bentonita.
bentonita.
La producción de los medicamentos y
composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con ayuda
de medios, dispositivos, métodos y procedimientos bien conocidos en
la técnica actual de formulaciones farmacéuticas, tal como se
describen por ejemplo en "Remington’s Pharmaceutical Sciences",
edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.
(1985), especialmente en la parte 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, como
una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir un
compuesto de estructura general I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material
portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para
pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente
aceptables, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para
formar una composición sólida que contiene un compuesto según la
invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en una
distribución homogénea. En este contexto, por el concepto
"distribución homogénea" se entiende que el principio activo
está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que
ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación unitaria de
igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A continuación,
la composición sólida se divide en formas de dosificación unitaria.
Las pastillas o píldoras del medicamento según la invención o de
las composiciones según la invención también se pueden dotar de un
revestimiento o de otro modo para preparar una forma de
dosificación con liberación retardada. Productos de revestimiento
adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o
acetato de celulosa.
También es preferente que los medicamentos según
la invención contengan los compuestos de fórmula I en forma de sus
diastereómeros con la configuración relativa Ia
en particular en mezclas con una
mayor proporción de este diastereómero en comparación con el otro
diastereómero, o como diastereómero
puro.
También es preferente que los medicamentos según
la invención contengan los compuestos de fórmula I en forma del
enantiómero (+), en particular en mezclas con mayor proporción del
enantiómero (+) en comparación con el enantiómero (-) de un
compuesto racémico, o como enantiómero (+) puro.
En general, también en el caso de la utilización
preferente del enantiómero (+), una proporción menor del
enantiómero (-) en comparación con el enantiómero (+) es aceptable y
puede - aunque no es necesario - estar contenida en los
medicamentos según la invención.
Son especialmente preferentes los medicamentos
según la invención que contienen como mínimo un compuesto
seleccionado de entre el siguiente grupo:
- \sqbullet
- (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,
- \sqbullet
- (+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, o
- \sqbullet
- (-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,
preferentemente en forma de
clorhidrato.
La invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de la frecuencia de micción
incrementada o de la incontinencia urinaria, en el que se utilizan
los compuestos
6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano
de fórmula general I en forma de sus racematos; enantiómeros,
diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o
diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; como
base libre y/o en forma de sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
sin limitar por ello el objeto de ésta a los mismos.
He aquí una lista de los compuestos analizados en cuanto a su eficacia: | |
Nombre | Comp. nº |
(+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol, clorhidrato | 18 |
(+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, clorhidrato | 19 |
(-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, clorhidrato | 20 |
rac-tramadol | 23 |
El análisis cistométrico en ratas hembra jóvenes
se llevó a cabo de acuerdo con el método de Kimura y col. (Kimura y
col., 1996, Int. J. Urol. 3:218-227). A ratas
narcotizadas y ventiladas se les abre el abdomen y se les
desprenden los uréteres. La orina se desvía de los riñones. En la
vejiga se introduce y fija un catéter. A través de éste se
introduce una solución salina en la vejiga mediante una bomba de
infusión, hasta que la vejiga muestra una actividad espontánea
rítmica en forma de contracciones que se pueden registrar a través
de un captador de presión conectado. Después de alcanzar valores
iniciales estables, la sustancia de ensayo se administra por vía
intravenosa de forma acumulativa. La influencia en la función
vesical se manifiesta a través de la supresión de las contracciones
espontáneas. Como parámetro para la supresión se aplica la ausencia
de contracciones durante un período de 10 minutos.
Con todas las sustancias indicadas en la lista
se pudo medir una supresión de las contracciones espontáneas en las
ratas. La Tabla 1 indica el valor medio de la dosis más baja de como
mínimo 2 ensayos con la que por primera vez se registra una
ausencia de contracciones durante un período de 10 minutos.
(n corresponde a la cantidad de los ensayos que entran dentro de ese valor) | |
Compuesto nº | Dosis más baja |
(mg/kg) | |
18 | 0,2 (n=3) |
19 | 0,1 (n=3) |
20 | 0,5 (n=3) |
23 (tramadol) | 5,3 (n=3) |
Las sustancias analizadas muestran un efecto
positivo en la regulación vesical y, en consecuencia, son adecuadas
para el tratamiento de la incontinencia urinaria, y además son
superiores al tramadol.
1 g del compuesto 19 se disuelve en 1 l de agua
para inyección a temperatura ambiente y a continuación se ajusta a
condiciones isotónicas mediante adición de NaCl.
Claims (8)
1. Utilización de un compuesto
6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexano
según la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- X
- se selecciona entre OH, F, Cl, H u OC(O)CH_{3} y
R^{9} a R^{13}, donde 3 ó 4 de
los grupos R^{9} a R^{13} corresponden a H, se seleccionan, en
cada caso independientemente entre sí,
entre
- \quad
- H, Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3} o alquilo(C_{1-4}) no sustituido, ramificado o no ramificado; OR^{14} o SR^{14}, seleccionándose R^{14} entre alquilo(C_{1-3}) no sustituido, ramificado o no ramificado;
- \quad
- o
- \quad
- R^{9} y R^{10}, o R^{10} y R^{11} forman conjuntamente un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O, OC(CH_{3})=CH, (CH_{2})_{4} u OCH=CHO,
- \quad
- con la condición de que cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} sean H y uno de R^{10} y R^{12} sea igual a H y el otro corresponda a OCH_{3}, X no puede ser igual a OH,
en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereómeros, mezclas de sus enantiómeros o
diastereómeros o de un enantiómero o diastereómero individual; sus
bases y/o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles;
para producir de un medicamento
para el tratamiento de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia
urinaria.
2. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque X se selecciona entre OH, F o H.
3. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque R^{9} a
R^{13} se seleccionan, independientemente entre sí, entre H, Cl,
F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OCH_{3} o SCH_{3}
o R^{12} y R^{11} forman un anillo
3,4-OCH=CH.
4. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque
- \quad
- cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} corresponden a H, uno de R^{10} y R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre
- Cl, F, OH, CF_{2}H, CF_{3}, OR^{14} o SR^{14},
- \quad
- o
- \quad
- cuando R^{9} y R^{13} corresponden a H y R^{11} corresponde a OH, OCH_{3}, Cl o F, uno de R^{10} y R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro corresponde a OH, OCH_{3}, Cl o F,
- \quad
- o
- \quad
- cuando R^{9}, R^{10}, R^{12} y R^{13} corresponden a H, R^{11} se selecciona entre CF_{3}, CF_{2}H, Cl o F,
- \quad
- o
- \quad
- cuando R^{10}, R^{11} y R^{12} corresponden a H, uno de R^{9} y R^{13} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre OH, OC_{2}H_{5} u OC_{3}H_{7}.
5. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque
- \quad
- cuando R^{9}, R^{11} y R^{13} corresponden a H, uno de R^{10} y R^{12} también corresponde a H, mientras que el otro se selecciona entre SCH_{3} u OCH_{3}.
6. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se utilizan
compuestos de fórmula I en forma de sus diastereómeros con la
configuración relativa Ia
en mezclas con una mayor proporción
de este diastereómero en comparación con el otro diastereómero, o
como diastereómero
puro.
7. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los compuestos
de fórmula I se utilizan en forma del enantiómero (+), en mezclas
con mayor proporción del enantiómero (+) en comparación con el
enantiómero (-) de un compuesto racémico, o como enantiómero (+)
puro.
8. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque se utiliza un
compuesto seleccionado de entre el siguiente grupo:
- \sqbullet
- (+)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-fluorociclohexil)fenol,
- \sqbullet
- (+)-(1S,2S)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, o
- \sqbullet
- (-)-(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,
respectivamente en forma de
clorhidrato.
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