JP4287143B2 - 6−ジメチルアミノメチル−1−フェニル−シクロヘキサン化合物を尿失禁の治療に使用する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、遊離塩基としての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形での6−ジメチルアミノメチル−1−フェニル−シクロヘキサン化合物を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びに対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。
【0002】
尿失禁は不随意な尿排出である。これは膀胱内の圧力が尿道(尿管)の閉鎖に必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部膀胱圧(たとえば排尿筋不安定性による)が原因で切迫性失禁及びとりわけ低下した括約筋(Sphinkter)圧(たとえば出産又は外科手術後)が原因でストレス性失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、その収縮は尿排泄を生じ、括約筋(Sphinkter)とは尿道の括約筋である。この失禁タイプの混合型及びいわゆる溢流性失禁(たとえば良性前立腺肥大の場合)又は反射性失禁(たとえば脊髄損傷後)を生じる。このことについての詳細はChutka, D.S.及び Takahahsi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595 から明らかである。
【0003】
尿意は膀胱容量に適合する場合(又は膀胱容量を超えた場合)、尿排泄(排尿)を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった、時には痛みさえある、尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱結核が原因になりうる。しかしすべての原因がまだ説明されていない。
【0004】
増加した尿意及び尿失禁は極めて不愉快なものとして感じられ、それ故にこの症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らかに要求がある。
【0005】
驚くべきことに、増加した尿意及び特に尿失禁は下方の尿路の反射に関与する物質を用いて薬物療法で治療される(Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47)。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、たとえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アドレナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、たとえばエスタラジオールである。特定のオピオイド、ジアリールメチルピペラジン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して国際特許出願公開(WO)第93/15062号明細書に記載されている。トラマドールに関して、膀胱機能への明白な効果はリズミカルな膀胱収縮を示すラットの実験で証明された(日本新薬、国際特許出願(WO)第98/46216号明細書)。
【0006】
しかしここで問題となる症状の場合、一般に極めて長期の薬物療法の適用が問題であり、鎮痛剤が適用された様々な状態と逆に極めて不愉快な、しかも持続する状態にこれに該当する者が直面してることに配慮しなければならない。したがってこれに該当する者が1つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換したがらないので、この際───鎮痛剤におけるより以上に───副作用を回避することに注意を払わねばならない。更に長期にわたる尿失禁治療で鎮痛作用は全く望ましくない。
【0007】
したがって本発明の課題は、増加した尿意又は尿失禁の治療に有用であり、そして有効な投薬量で好ましくは同時に当該技術水準から周知の物質に比べて少ない副作用及び(又は)鎮痛作用を示す物質を見出すことにある。
【0008】
驚くべきことに、本発明者は、一般式Iで表わされる化合物が膀胱機能に卓越した作用を有し、それ故に対応する疾病に最適であることを見出した。
【0009】
したがって、本発明の対象は一般式I
【0010】
【化5】
【0011】
{式中、
XはOH、F、Cl、H又はOC(O)R7 から選ばれ、この際R7 はC1-3 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R9 〜R13はそれぞれ相互に無関係にH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR14、OCF3 、SR14、NR17R18、SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR14、NO2 、CONR17R18、C1-6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
この際R14はC1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)、PO(O−C1-4 −アルキル)2 、CO(O−C1-5 −アルキル)、CONH−C6 H4 −(C1-3 −アルキル)、CO(C1-5 −アルキル)、CO−CHR17−NHR18、CO−C6 H4 −R15[R15はオルト−OCOC1-3 −アルキル又はメタ−もしくはパラ−CH2 N(R16)2 であり、R16はC1-4 −アルキルである。]又は4−モルホリノから選ばれれ、この際基R14、R15及びR16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18はそれぞれ相互に無関係にH、C1-6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれるか、あるいは
R9 及びR10又はR10及びR11は一緒になってOCH2 O−、OCH2 CH2 O−、OCH=CH−、CH=CHO−、CH=C(CH3 )O−、OC(CH3 )=CH−、(CH2 )4 −又はOCH=CHO−環を形成する、
但し、R9 、R11及びR13が水素であり、R10又はR12のうちの一方がHであ り、他方がOCH3 である場合、XはOHであってはならない。}
で表わされる6−ジメチルアミノメチル−1−フェニル−シクロヘキサン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する方法である。
【0012】
驚くべきことに、上記物質は増加した尿意及び尿失禁において重要である生理学的パラメーター、すなわち内部収縮間隔又はリズミカルな膀胱収縮の減少に明らかに好ましい影響を与えることが明らかとなった。これらの変化は該当する患者の症状病型において明らかな軽減を示すことができる。対応する化合物及びその製造はドイツ特許第19525137号明細書から周知である。
【0013】
これらはこの症状に対するその有効性の点で公知のトラマドールに比べて明らかに優れている。このトラマドールは本発明の範疇に含まれないので、ここでは特に一般式IにおいてR9 、R11及びR13が水素であり、R10又はR12のうちの一方がHであり、他方がOCH3 である場合、XはOHである化合物の使用は除かれる。
【0014】
本発明の範囲で、アルキル基は飽和及び不飽和の、分枝状及び非分枝状炭化水素を意味し、これは少なくとも1回置換されていてもよい。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ビニル(エテニル)、プロピル、アリル(2−プロペニル)、1−プロピニル、メチルエチル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、CHF2 、CF3 又はCH2 OHである。
【0015】
更に、シクロアルキル基は本発明の範囲において飽和の環状炭化水素を意味し、これは少なくとも1回置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【0016】
その際、アルキル及びシクロアルキルに関連して、“置換された”という概念は本発明の範囲において水素基のF、Cl、Br、I、NH2 、SH又はOHによる置換を意味し、この際“多数回置換された”とは、異なる原子及び同一の原子の置換が多数回同一又は異なる置換基で行われることを意味し、たとえばCF3 の場合ように同一原子で3回又は−CH(OH)−CH=CH−CHCl2 の場合のように異なる位置で行われることを意味する。
【0017】
その際、フェニル、ベンジル又はフェネチルに関連して“置換された”という概念はH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR19、OCF3 、SR19、NH2 、CONH2 、SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR19、NO2 、C1-6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていない)での置換を意味する。この場合R19はC1-6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)又はC3-7 −シクロアルキルから選ばれる。
【0018】
本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び(又は)糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。
【0019】
この場合、一般式I(式中、XはOH、F、Cl、OC(O)CH3 又はH、好ましくはOH、F又はH、特にF又はHから選ばれる。)で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【0020】
さらに、一般式I{式中、R9 〜R13(但しR9 〜R13のうちの3又は4つがHでなければならない)はそれぞれ相互に無関係にH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 又はC1-4 −アルキル(これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。)、OR14又はSR14(R14は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状C1-3 −アルキルから選ばれる。)から選ばれ、好ましくはH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R12とR11は3,4−OCH=CH−環を形成し、
特にR9 、R11及びR13はHであり、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はCl、F、OH、CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH、CF2 H、OR14又はSCH3 、特にOH又はOC1-3 −アルキル、好ましくはOH又はOCH3 から選ばれるか、あるいは
R9 及びR13はHであり、R11はOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClであるか、あるいは
R9 、R10、R12及びR13がHである場合、R11はCF3 、CF2 H、Cl又はF、好ましくはFから選ばれるか、あるいは
R10、R11及びR12がHである場合、R9 又はR13のうちの1つもHであり、一方他方はOH、OC2 H5 又はOC3 H7 から選ばれる。}で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【0021】
同様に、一般式I(式中、R9 、R11及びR13がHである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はCl、F,OH,SH,CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH又はOR14、特にOH又はOC1-3 −アルキル、好ましくはOH又はOCH3 から選ばれる。)で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【0022】
一般式Iで表わされる化合物が相対配置Ia
【0023】
【化6】
【0024】
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして使用される場合も好ましい。
【0025】
さらに、式Iで表わされる化合物を(+)−対掌体の形で、特にラセミ化合物の(−)−対掌体に比べて高い割合の(+)−対掌体との混合物として又は純粋な(+)−対掌体として使用する場合、更に好ましい。
【0026】
一般に、(+)−対掌体の好ましい使用において、(+)−対掌体に比べて少ない割合の(−)−対掌体も適当であり、それ故本発明の使用においてこれを含有していてもよいが、これを含有する必要はない。
【0027】
下記の群:
・(+)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル−1−フルオロ−シクロヘキシル)−フェノール、
・(+)−(1S,2S)−3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノール又は
・(−)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノールから、好ましくは塩酸塩として選ばれる化合物の使用が特に好ましい。
【0028】
本発明の適用がほんの僅かの副作用を示す場合も、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために一般式Iで表わされる化合物のほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び(又は)レバロルファンを使用することができる。
【0029】
同様に本発明は、有効物質として一般式I
【0030】
【化7】
【0031】
{式中、
XはOH、F、Cl、H又はOC(O)R7 から選ばれ、この際R7 はC1-3 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R9 〜R13はそれぞれ相互に無関係にH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR14、OCF3 、SR14、NR17R18、SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR14、NO2 、CONR17R18、C1-6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
この際R14はC1-6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)、PO(O−C1-4 −アルキル)2 、CO(O−C1-5 −アルキル)、CONH−C6 H4 −(C1-3 −アルキル)、CO(C1-5 −アルキル)、CO−CHR17−NHR18、CO−C6 H4 −R15[R15はオルト−OCOC1-3 −アルキル又はメタ−もしくはパラ−CH2 N(R16)2 であり、R16はC1-4 −アルキルである。]又は4−モルホリノから選ばれれ、この際基R14、R15及びR16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18はそれぞれ相互に無関係にH、C1-6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれるか、あるいは
R9 及びR10又はR10及びR11は一緒になってOCH2 O−、OCH2 CH2 O−、OCH=CH−、CH=CHO−、CH=C(CH3 )O−、OC(CH3 )=CH−、(CH2 )4 −又はOCH=CHO−環を形成し、
但し、R9 、R11及びR13が水素であり、R10又はR12のうちの一方がHであり、他方がOCH3 である場合、XはOHであってはならない。}
で表わされる6−ジメチルアミノメチル−1−フェニル−シクロヘキサン化合物の少なくとも1つをそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で、並びに場合により添加物及び(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬を含む。
【0032】
本発明の実験データによれば、この医薬はこの症状に対するその有効性の点で公知のトラマドールに比べて明らかに優れている。このトラマドールは本発明の範疇に含まれないので、ここでは特に一般式IにおいてR9 、R11及びR13が水素であり、R10又はR12のうちの一方がHであり、他方がOCH3 である場合、XはOHである化合物の使用は除かれる。
【0033】
本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び(又は)糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。
【0034】
本発明の範囲の適当な添加物及び(又は)助剤は、当業者にとって従来の技術水準から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。デポ製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での使用は、適する経皮適用製剤である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合にしたがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応において、特に1日1回調合物の形(1日1回しか服用する必要がない)での対応する徐放性製剤が特に好ましい。
【0035】
更に、少なくとも0.05〜90.0%の有効物質を含有する医薬、特に副作用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。通常、一般式Iで表される化合物少なくとも1つを体重1kgあたり0.1〜5000mg、特に1〜500mg、好ましくは2〜250mg投与する。しかしまた体重1kgあたり0.01〜5mg、特に0.03〜2mg、好ましくは0.05〜1mg投与するのが同様に好ましくかつ通常である。
【0036】
助剤はたとえば:水、エタノール、2−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
【0037】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の剤、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。
【0038】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式Iで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を薬学的担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム(gummi)、及び薬学的希釈剤、たとえば水と固形の既成調合物を形成するために混合する。この既成調合物は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に既成調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の既成調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び(又は)セルロースアセテートとの混合物である。
【0039】
本発明の医薬がほんの僅かの副作用を示す場合も、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために一般式Iで表わされる化合物のほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び(又は)レバロルファンを使用することができる。
【0040】
本発明の医薬において、一般式I(式中、XはOH、F、Cl、OC(O)CH3 又はH、好ましくはOH、F又はH、特にF又はHから選ばれる。)で表わされる化合物を使用する医薬が好ましい。
【0041】
一般式I{式中、R9 〜R13(但しR9 〜R13のうちの3又は4つがHでなければならない)はそれぞれ相互に無関係にH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 又はC1-4 −アルキル(これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。)、OR14又はSR14(R14は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状C1-3 −アルキルから選ばれる。)から選ばれ、好ましくはH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R12とR11は3,4−OCH=CH−環を形成し、
特にR9 、R11及びR13はHであり、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はCl、F、OH、CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH、CF2 H、OR14又はSCH3 、特にOH又はOC1-3 −アルキル、好ましくはOH又はOCH3 から選ばれるか、あるいは
R9 及びR13はHであり、R11はOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClであるか、あるいは
R9 、R10、R12及びR13がHである場合、R11はCF3 、CF2 H、Cl又はF、好ましくはFから選ばれるか、あるいは
R10、R11及びR12がHである場合、R9 又はR13のうちの1つもHであり、一方他方はOH、OC2 H5 又はOC3 H7 から選ばれる。}で表わされる化合物を使用する場合、さらに好ましい。
【0042】
同様に、一般式I(式中、R9 、R11及びR13がHである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はCl、F,OH,SH,CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH又はOR14、特にOH又はOC1-3 −アルキル、好ましくはOH又はOCH3 から選ばれる。)で表わされる化合物を使用医薬が同様に好ましい。
【0043】
本発明の医薬において、相対配置Ia
【0044】
【化8】
【0045】
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして存在する一般式Iで表わされる化合物を含有する場合、さらに好ましい。
【0046】
本発明の医薬において、(+)−対掌体の形で、特にラセミ化合物の(−)−対掌体に比べて高い割合の(+)−対掌体との混合物として又は純粋な(+)−対掌体として存在する一般式Iで表わされる化合物を含有する場合、さらに好ましい。
【0047】
一般に、(+)−対掌体の好ましい使用において、(+)−対掌体に比べて少ない割合の(−)−対掌体も適当であり、それ故本発明の使用においてこれを含有していてもよいが、これを含有する必要はない。
【0048】
下記の群:
・(+)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル−1−フルオロ−シクロヘキシル)−フェノール、
・(+)−(1S,2S)−3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノール又は
・(−)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノールから、好ましくは塩酸塩として選ばれた化合物少なくとも1つを含有する本発明の医薬が特に好ましい。
【0049】
更に、本発明は一般式Iで表わされる6−ジメチルアミノメチル−1−フェニル−シクロヘキサン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で使用する、増加した尿意又は尿失禁を治療する方法にも関する。
【0050】
以下に本発明を実施例に従って説明するが、本発明の対象はこれによって限定されない。
【0051】
実施例
例1:テストされる物質のリスト:
その効果についてテストされた化合物のリストは次の通りである:
名称 化合物番号
(+)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル− 18
1−フルオロ−シクロヘキシル)−フェノール、
(+)−(1S,2S)−3−(2−ジメチルアミノメチル− 19
シクロヘキシル)−フェノール又は
(−)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル− 20
シクロヘキシル)−フェノール
rac-トラマドール 23
例2:麻酔された実験未使用のラットの膀胱内圧測定テストシステム
Kimura等((1996)、Int. J. Urol. 3:218-227)の方法にしたがって実験未使用の雌性ラットの膀胱内圧測定試験を行う。麻酔され、酸素供給された(ventilierten)ラットを開腹し、尿管をつなげる。尿を腎臓から導く。カテーテルを膀胱に挿入し、固定する。このリズミカルな自発活動が収縮の形で示されるまでこのカテーテルを介して生理食塩水を注入ポンプを用いて膀胱に注入する。この収縮は連結された圧力センサー(Druckaufnehmer)を介して記録することができる。テスト物質を安定な出発値が得られた後に累積法で静脈内投与する。膀胱機能の影響は、自発収縮の抑制によって示される。その際10分間収縮が起こらないことを抑制に関するパラメーターとみなす。
【0052】
ここに挙げた物質すべてについて、ラットでの自発収縮の抑制を測定することができる。この場合表1に初回の収縮が10分間起こらない少なくとも2つの実験から得られる最低薬用量の平均値を示す。
【0053】
表1:(nは下記の値を生じる実験の数に相当する。)
【0054】
【表1】
【0055】
試験された物質は膀胱調節に明確な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適し、そしてトラマドールに比べてもこの点で優れていることが明白である。
【0056】
例3:非経口投与形態
化合物19 1gを注射用水1Lに室温で溶解させ、ついでNaClの添加によって等張条件に調整する。
Claims (4)
- 請求項1記載の、式Iで表わされる化合物を純粋な(+)−対掌体として使用する、請求項1又は2記載の使用する方法。
- 請求項1記載の、一般式Iで表わされる化合物が、
・(+)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル−1−フルオロ−シクロヘキシル)−フェノール、
・(+)−(1S,2S)−3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノール又は
・(−)−(1R,2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−フェノール、
あるいはそれらの塩酸塩である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用する方法。
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