CZ304062B6

CZ304062B6 - Pouzití sloucenin 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanu k terapii inkontinence moci

Info

Publication number: CZ304062B6
Application number: CZ20031507A
Authority: CZ
Inventors: Christoph@Thomas; Friederichs@Elmar
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2013-09-11
Also published as: SI1337246T1; HUP0303046A3; PL362991A1; NO333953B1; IL156169A; CN1487830A; KR100827217B1; BR0115880A; ATE320797T1; AU2002233209B9; KR20030055330A; AU3320902A; JP4287143B2; WO2002043712A3; AU2002233209B2; ZA200305001B; EP1337246A2; US6908944B2; SK6642003A3; NZ526605A

Abstract

Resení se týká pouzití substituovaných sloucenin na bázi 6-dimethylaminomethyl-1-fenyl-cyklohexanu, jako volných bází a/nebo ve forme fyziologicky snásených solí k výrobe léciva k osetrování zvýseného úniku moci, prípadne inkontinence moci a rovnez odpovídajících léciv a zpusobu osetrování zvýseného úniku moci prípadne inkontinence moci.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu jako volných bází a/nebo ve formě fyziologicky snášených solí k výrobě léčiva k ošetřování zvýšeného úniku moči případně inkontinence moči a rovněž odpovídajících léčiv a způsobu ošetřování zvýšeného úniku moči případně inkontinence moči.

Dosavadní stav techniky

Inkontinence moči je nežádoucí odchod moči. K tomu dochází nekontrolované, jestliže tlak uvnitř močového měchýře přesáhne tlak, který je nutný k uzavření močovodu. Příčinou může být jednak zvýšený interní tlak v močovém měchýři (příkladně v důsledku nestability detrusoru) s následkem nutkavé inkontinence a jednak snížený tlak sfinkteru (příkladně po porodu nebo po chirurgických zákrocích) s následkem stresové inkontinence. Detrusor je provázaná vícevrstvá muskulatura stěny močového měchýře, jejíž kontrakce vede k vyprazdňování moči, sfinkter je uzavíracím svalem močové trubice. Vyskytují se i smíšené formy těchto druhů inkontinence a rovněž tak zvaná přetoková inkontinence (příkladně při benigní hyperplasii prostaty) nebo reflexní inkontinence (příkladně po poškození míchy). Bližší viz Chutka, D. S. a Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560, strany 587 až 595.

Nutkání k močení je stav zvýšeného napětí svalů močového měchýře při přiblížení se kapacitě močového měchýře (případně při jejím překročení), směřující k vyprázdnění moči (mikce). Při tom toto napětí působí jako podnět mikce. Jako zvýšené nutkání k močení se přitom rozumí zejména vznik předčasného nebo častějšího nutkání k močení, často dokonce bolestivého až k tak zvanému nucenému močení. To vede v důsledku ke zřetelně častější mikci. Příčinou mohou být mezi jiným záněty močového měchýře a neurogenní poruchy měchýře stejně jako tuberkulóza měchýře. Všechny příčiny ale nejsou dosud objasněny.

Zvýšené nutkání k močení stejně jako inkontinence moči je pociťováno jako extremně nepříjemné a u osob postižených touto indikací existuje naléhavá potřeba dosáhnout pokud možno dlouhodobého zlepšení.

Obvykle se zvýšené nutkání k močení a obzvláště inkontinence moči ošetřuje medikací substancemi, které se podílejí na reflexech dolního močového traktu (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43 až 47). Obvykle to jsou léčiva, která mají tlumicí účinek na sval detrusoru, který řídí vnitřní tlak v měchýři. Tato léčiva jsou příkladně parasympatolytika jako Oxybutinin, Propiverin nebo Tolterodin, tricyklická antidepresiva jako Imipramin nebo svalová relaxancia jako Flavoxat. Ostatní léčiva, obzvláště která zvyšují odpor močové trubice nebo krčku měchýře, vykazují afinitu k α-adrenoreceptorům jako je efedrin, k β-adrenoreceptorům jako je Clenbutarol nebojsou to hormony jako estradiol. Pro tyto indikace se ve WO 93/15062 popisují také určité opioidy, diarylmethylpiperaziny a diarylmethylpiperidiny. Pro Tramadol byl zjištěn pozitivní efekt na funkci měchýře v modelu na krysách v rytmických kontrakcích měchýře (NipponShinyaku, WO 98/46216).

U indikací přicházejících v úvahu je třeba vzít v úvahu, že se obecně jedná o velmi dlouhodobě používanou medikací a pro postižené na rozdíl od mnoha situací, při nichž se používají analgetika, zamezují velmi nepříjemným situacím, které se ale dají vydržet. Proto je zde třeba dbát, ještě více než v případě analgetik, na to, aby nevznikaly vedlejší účinky, aby postižený nevyměnil jenom jedno zlo za jiné. Při dlouhodobém ošetřování inkontinence moči jsou také velmi nežádoucí analgetické účinky.

- 1 CZ 304062 B6

Úkolem předloženého vynálezu je proto nalezení látek, které by byly pomocné při ošetřování zvýšeného nutkání k močení a obzvláště inkontinence moci a u nichž by účinné dávky s výhodou vykazovaly jen nižší vedlejší účinky a/nebo analgetické účinky než je známé podle stavu techniky.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají vynikající účinek na funkci močového měchýře a v důsledku toho jsou dobře vhodné k ošetřování odpovídajících onemocnění.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-l-fenylcyklohexanu obecného vzorce I

kde

X se vybere ze skupin OH, F, Cl, H nebo OC(O)CH₃ a čtyři ze substituentů R⁹ až R¹³ musí odpovídat H, přičemž zbylé jsou vybrané ze skupiny, zahrnující H, F, Cl, OH, SH, CH2F, CHF2, CF3 nebo C i 4—alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený a nesubstituovaný, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, kde R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující C|_3-alkylovou skupinu, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo R¹² a R¹¹ tvoří 3,4-OCH=CH-kruh, s tím opatřením, že když R⁹, R¹¹ a R¹³ značí vodíkový atom a jeden z R¹⁰ nebo R¹² značí vodíkový atom a druhý značí methoxyskupinu, neznačí X hydroxyskupinu, ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště smísí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivého enanciomerů nebo diastereomerů, jejich bází a/nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin, k výrobě léčiva k ošetřování zvýšeného nutkání k močení případně inkontinence moči.

Překvapivě bylo zjištěno, že jmenované substance zřetelně pozitivně ovlivňují určité fyziologické parametry, které jsou významné při zvýšeném nutkání k močení případně inkontinenci moči, a sice jednak prahový tlak, interval interkontrakce případně zmenšení rytmických kontrakcí měchýře a/nebo kapacitu měchýře. Každá tato jednotlivá změna může znamenat zřetelnou úlevu symptomatického obrazu postižených pacientů. Odpovídající sloučeniny a jejich výroba jsou známé z DE 195 25 137 Al.

Překračují ve svém účinku pro tuto indikaci ještě zřetelně známý Tramadol, který ale nespadá pod tento vynález, takže zde jsou vyloučeny obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X značí hydroxyskupinu, když R⁹, R¹¹ a R¹³ značí vodíkový atom a některý z R¹⁰ nebo R¹² značí vodíkový atom a druhý skupinu OCH₃.

Ve smyslu tohoto vynálezu se jako alkylové zbytky rozumí nasycené a nenasycené, rozvětvené a nerozvětvené, nesubstituované uhlovodíkové zbytky. Výhodné alkylové zbytky jsou methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propinyl, methylethyl, n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyI, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl.

Dále se jako cykloalkylové zbytky ve smyslu tohoto vynálezu rozumí nasycené cyklické uhlovodíky. Výhodnými cykloalkylovými zbytky jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Vhodnými solemi ve smyslu tohoto vynálezu a ve všech nárokovaných způsobech použití jsou soli dané účinné látky s anorganickými případně organickými kyselinami a/nebo výměnnou cukernou látkou jako je sacharin, cyklamát nebo acesulfam. Obzvláště výhodné jsou však hydrochloridy.

Výhodné je při tom použití sloučenin podle vzorce I, kde

X se vybere ze skupin OH, F, Cl, OC(O)CH₃ nebo H, s výhodou F nebo H.

Dále je při tom také výhodné použití sloučenin vzorce I, kde

R⁹ až R¹³, kde 3 nebo 4 zbytky R⁹ až R¹³ musí značit H, jsou nezávisle na sobě vybrané z H, Cl, F, OH, CHF2, CF3 nebo alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených a nesubstituovaných, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, s výhodou H, Cl, F, OH, CHF2, CF₃, OCH₃ nebo SCH₃ přičemž

R¹⁴ se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených a nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, nebo R¹² a R¹¹ tvoří 3,4-OCH=CH-kruh, s výhodou takové, kde

R⁹, R¹¹ a R¹³ odpovídá H, jeden z R¹⁰ nebo R¹² také odpovídá H, zatímco zbylý se vybere z:

Cl, F, OH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, s výhodou OH, CHF₂, OCH₃ nebo SCH₃, obzvláště z hydroxy skupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny, nebo jestliže

R⁹ a R¹³ odpovídající H a R¹¹ je OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, jeden z R¹⁰ nebo R¹² také odpovídá H, zatímco zbylé odpovídají OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, nebo jestliže

R⁹, R¹⁰, R¹² a R¹³ odpovídají H, R¹¹ se vybere z CF₃, CF₂H, Cl nebo F, s výhodou F, nebo jestliže

- j CZ 304062 B6

R a R¹² odpovídají H, jeden z R⁹ nebo R¹³ také odpovídá H, zatímco zbylé se vyberou z OH, OC₂H, nebo OC₃H₇.

Rovněž je výhodné také použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R⁹, R¹¹ a R¹³ odpovídají H, jeden z R¹⁰ nebo R¹² také odpovídá H, zatímco zbylý se vybere z

Cl, F, OH, SH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, s výhodou OH nebo OR¹⁴, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny.

Rovněž je výhodné, jestliže sloučeniny podle vzorce I, jsou ve formě diastereomerů s relativní konfigurací la,

obzvláště ve směsích s vyšším podílem těchto diastereomerů ve srovnání sjinými diastereomery nebo se použijí jako čistý diastereomer.

Dále je výhodné, jestliže se sloučeniny vzorce 1 použijí ve formě (+)-enanciomerů, obzvláště ve směsích s vyšším podílem (+)-enanciomerů ve srovnání s (-)-enanciomery jedné racemické sloučeniny nebo se použijí jako čistý (+)-enanciomer.

Obecně je také při výhodném použití (+)-enanciomerů akceptovatelný nižší podíl (-)-enanciomerů oproti (+)-enanciomerům a může ale nemusí být zahrnut při použití podle vynálezu. Obzvláště výhodné je použití sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující:

(+)-(1 R,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-fluor-cykIohexyl)fenol.

(+)-(1 S,2R}-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol nebo (-)-{1 R,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol, výhodně jako hydrochlorid.

I když sloučeniny podle vynálezu vykazují pouze nepatrné vedlejší účinky, může být případně k zabránění určitých forem závislosti také výhodou, použít vedle sloučenin podle obecného vzorce I také antagonisty morfinu, obzvláště Naloxon, Naltrexon a/nebo Levallorphan.

Vynález zahrnuje rovněž léčiva k ošetřování zvýšeného nutkání k močení případně inkontinence moči, která jako účinnou látku obsahují nejméně jednu sloučeninu 6-dimethylaminomethyl-lfenyl-cyklohexanu podle obecného vzorce I

4CZ 304062 B6 kde

X se vybere ze skupin OH, F, Cl, H nebo OC(O)CH₃ a čtyři ze substituentů R⁹ až R¹³ musí odpovídat H, přičemž ostatní je vybraný ze skupiny, zahrnující H, F, Cl, OH, SH, CH2F, CF3 nebo CM-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený a nesubstituovaný, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, kde R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující C|_3-alkylovou skupinu, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo R¹² a R¹¹ tvoří 3,4-OCH=CH-kruh, s tím opatřením, že když R⁹, R¹¹ a R¹³ značí vodíkový atom a jeden z R¹⁰ nebo R¹² značí vodíkový atom a druhý značí methoxyskupinu, neznačí X hydroxyskupinu, ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů nebo jednotlivého enanciomeru nebo diastereomeru, jejich bází a/nebo solí fyziologicky snášených kyselin, a popřípadě přídavné a/nebo pomocné látky.

Podle předložených zkušebních dat překračují tato léčiva ve svém účinku pro tuto indikaci obecně známý Tramadol, který ale nespadá pod tento vynález, takže zde jsou vyloučena obzvláště léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X značí hydroxyskupinu, když R⁹, R¹¹ a R¹³ značí vodíkový atom a některý z R¹⁰ nebo R¹² značí vodíkový atom a druhý skupinu OCR.

Vhodné soli ve smyslu tohoto vynálezu a ve všech nárokovaných použitích jsou soli příslušných účinných látek s anorganickými případně organickými kyselinami a/nebo výměnnými cukernými látkami jako je sacharin, cyklamát nebo acesulfam. Obzvláště výhodné jsou však hydrochloridy.

Vhodnými přísadami a/nebo pomocnými látkami ve smyslu tohoto vynálezu jsou všechny odborníkům známé látky podle stavu techniky k vytvoření galenických formulací. Volba těchto pomocných látek a rovněž jejich použité množství závisí na tom, zda má být léčivo aplikováno orálně, intravenózně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulámě, intranasálně, bukálně nebo lokálně. Pro orální aplikace jsou vhodné přípravky ve formě tablet, žvýkacích tablet, dražé, kapslí, granulátu, kapek, šťáv nebo sirupů. Pro parenterální, topické a inhalativní aplikace roztoky, suspenze, snadno rekonstituovatelné vysušené přípravky a rovněž spreje. Další možností jsou supositoria pro použití v rektu. Použití jako depotu v rozpuštěné formě, nosné folii nebo náplasti, případně za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží jsou příklady vhodných perkutánních aplikací. Příklady pomocných látek a přísad pro orální aplikační formy jsou látky k desintegraci, kluzné prostředky, pojivá, plniva, prostředky k oddělení od formy, případně rozpouštědla, chuťové látky, cukr, obzvláště nosiče, zřeďovací látky, barviva, antioxidanty a tak dále. Pro supositoria se mohou používat mezi jiným vosky případně mastné kyseliny a pro parenterální aplikační prostředky nosiče, konzervační prostředky, pomocné prostředky k suspendování a tak dále. Množství účinné látky podávané pacientům kolísá v závislosti na hmotnosti pacientů, na druhu aplikace a na stupni závažnosti onemocnění. Z orálně, rektálně nebo perkutánně používaných lékových forem se mohou sloučeniny podle vynálezu uvolňovat se zpožděním. U indikací podle vynálezu jsou obzvláště výhodné odpovídající formulace s retardovaným účinkem, obzvláště ve formě preparátů „Once-daily“, které se musí vzít jenom jednou denně.

Dále jsou výhodná léčiva, která obsahují nejméně 0,05 až 90,0 % účinné látky, obzvláště nízké účinné dávky, aby se zabránilo vedlejším nebo analgetickým účinkům. Obvykle se aplikuje 0,1 až 5000 mg/kg, obzvláště 1 až 500 mg/kg, s výhodou 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti nejméně jedné sloučeniny podle vzorce I. Rovněž výhodná a obvyklá je ale také aplikace 0,01 až 5 mg/kg, s výhodou 0,03 až 2 mg/kg, obzvláště 0,05 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti.

-5CZ 304062 B6

Pomocné látky mohou příkladně být: voda, ethanol, 2-propanol, glycerin, ethylenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol, polypropylenglykol, glukóza, fruktóza, laktóza, sacharóza, dextroza, melasa, škrob, modifikované škroby, želatina, sorbitol, inositol, manitol, mikrokrystalická celulóza, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, přirozená a syntetická guma, akaciová guma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, laurylsulfát sodný, jedlé oleje, sezamový olej, olej z kokosových ořechů, olej z podzemnice olejné, sojový olej, lecitin, laktát sodný, polyoxyethylenové a -propylenové estery mastných kyselin, sorbitanový ester mastných kyselin, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, titanoxid, oxid titaničitý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrofosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, talek, kaolin, pektin, crospovidon, agar a bentonit.

Výroba léčiv a farmaceutických přípravků podle vynálezu se provádí s pomocí prostředků, přípravků, metod a způsobů známých podle stavu techniky farmaceutických formulací, které se příkladně popisují v „Remington s Pharmaceutical Sciences“, vyd. A. R. Genaro, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvláště v části 8, kapitoly 76 až 93.

Tak se příkladně může pro pevnou formulaci, jako jsou tablety, účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecné struktury I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl granulovat s farmaceutickým nosičem, příkladně obvyklými obsahovými látkami tablet jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talek, stearát hořečnatý, dikalciumfosfát nebo farmaceuticky přijatelné gumy, a s farmaceutickými zřeďovacími prostředky, jako je příkladně voda, aby se tak vytvořil pevný přípravek, který obsahuje sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle vynálezu v homogenním rozptýlení. Jako homogenní rozptýlení se zde rozumí, že účinná látka je rovnoměrně rozdělena ve veškerém přípravku, takže se bez dalšího může dále rozdělovat do stejně účinných forem jednotlivé dávky, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Následně se pevný přípravek rozděluje do formy jednotlivé dávky. Tablety nebo pilulky léčiva podle vynálezu případně přípravků podle vynálezu se mohou také potahovat nebo jiným způsobem kompaundovat, aby se dosáhlo lékové formy se zpožděným uvolňováním. Vhodné prostředky pro vytváření povlaku jsou mezi jiným polymerní kyseliny a směsi polymemích kyselin s materiály jako je šelak, cetylalkohol a/nebo acetát celulózy.

když léčiva podle vynálezu vykazují pouze nepatrné vedlejší účinky, může být případně k zabránění určitých forem závislosti také výhodou, použít vedle sloučenin podle obecného vzorce I také antagonisty morfinu, obzvláště Naloxon, Naltrexon a/nebo Levallorphan.

Výhodná jsou léčiva, ve kterých se použije sloučenina obecného vzorce I, kde

X se vybere ze skupin OH, F, Cl, OC(O)CH₃ nebo H, s výhodou F nebo H.

Dále je výhodné, když se v léčivu podle vynálezu použijí sloučeniny vzorce I, kde

R¹⁴ se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených a nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, nebo R¹² a R¹¹ tvoří 3,4-OCH=CH-kruh,

-6CZ 304062 B6 obzvláště takové, kde

Cl, F, OH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, s výhodou OH, CHF₂, OCH₃ nebo SCH₃, obzvláště z hydroxy skupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupíny nebo methoxyskupiny, nebo jestliže

R¹⁰, R¹¹ a R¹² odpovídají H, jeden z R⁹ nebo R¹³ také odpovídá H, zatímco zbylé se vyberou z OH, OC₂H₅ nebo OC₃H₇.

Rovněž je výhodné také použití sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém

Rovněž je dále výhodné, jestliže v léčivech podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny podle vzorce 1 ve formě diastereomerů s relativní konfigurací Ia,

obzvláště ve směsích s vyšším podílem těchto diastereomerů ve srovnání sjinými diastereomery nebo jsou jako čistý diastereomer.

Dále je výhodné, jestliže jsou v léčivech podle předloženého vynálezu obsaženy sloučeniny vzorce 1, které jsou ve formě (+)-enanciomerů, obzvláště ve směsích s vyšším podílem (+)-enanciomerů ve srovnání s (-)-enanciomery jedné racemické sloučeniny nebo jako čistý (+)-enanciomer.

Obecně je také při výhodném použití (+)-enanciomerů akceptovatelný nižší podíl (-)-enancíomerů oproti (+)-enanciomerům a může ale nemusí být zahrnut při použití podle vynálezu.

Obzvláště výhodné jsou léčiva podle předloženého vynálezu, která obsahují alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny, zahrnující:

-7CZ 304062 B6 (+)-(1 R,2 R)-3-(2-d imethy lam inomethy 1-1 -fluor-cyklohexy l)fenoi, (+)-(1 S,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol nebo (-)-(1 R,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol, výhodně jako hydrochlorid.

Dále se vynález týká způsobu ošetřování zvýšeného úniku moči případně inkontinence moči, při kterém se použijí sloučeniny l-fenyl-3-dimethylamino-propanu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I ve formě svých racemátů, enanciomerů nebo diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů. nebo diastereomerů nebo jednoho enanciomerů nebo diastereomerů, jako volné báze a/nebo ve formě fyziologicky snášených solí.

Následující příklady mají vynález vysvětlit, aniž by na ně byl předmět vynálezu omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Seznam testovaných substancí

Následuje seznam sloučenin testovaných z hlediska jejich účinnosti:

_Název sloučeniny_sloučenina č.

Hydrochlorid (+)-(1 R,2R)-3-(2-dimethyl- 18 aminomethyl-l-fluor-cyklohexyl)fenolu

Hydrochlorid (+)-(1 S,2S)-3-(2-dimethyl- 19 aminomethyl-cyklohexyl)-fenolu

Hydrochlorid (+)-(1 R,2R)-3-(2-dimethyl- 20 aminomethyl-cyklohexyl)fenolu rac-tramadol_23

Příklad 2

Systém testování cystometrie na narkotizovaných nedospělých krysách

Cystometrické vyšetření bylo provedeno na nedospělých samičkách krys metodou Kimura a spol. (Kimura a spol., 1996, Int. J. Uroi. 3:218 až 227). Narkotizovaným, ventilovaným krysám byl otevřen abdomen a podvázán močovod. Mo se odvádí z ledvin. Katetr se zavede do měchýře a fixuje se. Sjeho pomocí se do měchýře infunduje infusním čerpadlem solný roztok, dokud vykazuje rytmickou spontánní aktivitu ve formě kontrakcí, které mohou být zaznamenány připojeným snímačem tlaku. Testované substance se aplikují kumulativním způsobem i.v. po dosažení stabilních výchozích hodnot. Ovlivnění funkce měchýře se projevuje potlačením spontánních kontrakcí. Přitom platí jako parametr pro potlačení přetrvání kontrakcí po dobu 10 minut.

V případě všech zde uvedených substancí bylo potlačení spontánních kontrakcí u krys měřitelné, přičemž tabulka 1 uvádí střední hodnotu nejnižších dávek z nejméně 2 pokusů, při kterých poprvé přetrvají kontrakce nad dobu 10 minut.

-8CZ 304062 B6

Tabulka 1

Sloučenina č.	Nejnižší dávka (rag/kg)
18	0,2 (n = 3)
19	0,1 (n = 3)
20	0,5 (n = 3)
23 (tramadol)	5,3 (n = 3)

Tabulka 1: (n odpovídá potu pokusů s odpovídající hodnotou)

Vyšetřované substance vykazují pozitivní účinek na regulaci měchýře a jsou tak vhodné k ošetřování inkontinence moči a jeví se tedy také výhodnější než Tramadol.

Příklad 3

Parenterální forma aplikace g sloučeniny 19 se rozpustí při teplotě místnosti v 11 vody pro injekční účely a následně se přídavkem NaCl upraví na isotoní podmínky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití sloučenin 6-dimethylaminomethyl-l-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I kde

X se vybere ze skupin OH, F, Cl, H nebo OC(O)CH₃ a 3 nebo 4 ze substituentů R⁹ až R¹³ musí odpovídat H, přičemž zbylé jsou vybrané ze skupiny, zahrnující H, F, Cl, OH, SH, CH₂F, CHF₂, CF₃ nebo Ci_4~alkyI, rozvětvený nebo nerozvětvený a

-9CZ 304062 B6 nesubstituovaný, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, kde R¹⁴ je vybraný ze skupiny zahrnující C|_₃-alkylovou skupinu, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, nebo R¹² a R¹¹ tvoří 3,4-OCH=CH-kruh, s tím opatřením, že když R⁹, R¹¹ a R¹³ značí vodíkový atom a jeden z Rⁱ⁰ nebo R¹² značí vodíkový atom a druhý značí methoxyskupinu, neznačí X hydroxyskupinu, ve formě svých racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště smísí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivého enanciomerů nebo diastereomerů, jejich bází a/nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin, k výrobě léčiva k ošetřování zvýšeného nutkání k močení případně inkontinence moči.
2. Použití podle nároku 1, sloučeniny obecného vzorce 1, kde

X se vybere ze skupiny OH, F, Cl, OC(O)CH₃ nebo H, s výhodou F nebo H.
3. Použití podle některého z nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I, kde

R⁹ až R¹³, kde 3 nebo 4 substituenty R⁹ až R¹³ musí značit H, jsou nezávisle na sobě vybrané z H, Cl, F, OH, CHF2, CF3 nebo alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvených nebo nerozvětvených, nasycených a nesubstituovaných, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, s výhodou H, Cl, F, OH, CHF2, CF₃, OCH₃ nebo SCH₃, přičemž

R¹⁴ se vybere z alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených a nesubstituovaných, rozvětvených nebo nerozvětvených, nebo R¹² a R¹¹ tvoří 3,4-OCH=CH-kruh, s výhodou takové, kde

R⁹, R¹¹ a R¹³ odpovídá H, jeden z R¹⁰ nebo R¹² také odpovídá H, zatímco zbylý se vybere z:

Cl, F, OH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ nebo SRⁱ⁴, s výhodou OH, CHF₂, OCH₃ nebo SCH₃, obzvláště z hydroxy skupiny nebo Q-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny, nebo jestliže

R⁹ a R¹³ odpovídají H a R¹¹ je OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, jeden z R¹⁰ nebo R¹² také odpovídá H, zatímco zbylý odpovídá OH, OCH3, Cl nebo F, s výhodou Cl, nebo jestliže

R⁹, R¹⁰, R¹² a R¹³ odpovídají H, R¹¹ se vybere z CF₃, CF₂H, Cl nebo F, s výhodou F, nebo jestliže

Rⁱ⁰, R¹¹ a R¹² odpovídají H, jeden z R⁹ nebo Rⁱ³ také odpovídá H, zatímco zbylý se vybere z OH, OC₂H₅ nebo OC₃H₇.
4. Použití podle některého z nároků I až 3 sloučeniny obecného vzorce I, kde

R⁹, R¹¹ a R¹³ odpovídají H, jeden z R¹⁰ nebo R¹² také odpovídá H, zatímco zbylý se vybere z

- 10CZ 304062 B6

Cl, F, OH, SH, CHF₂, CFj, OR¹⁴ nebo SR¹⁴, s výhodou OH nebo OR¹⁴, obzvláště z hydroxyskupiny nebo O-alkylových skupin s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně hydroxyskupiny nebo methoxyskupiny.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde se sloučeniny podle vzorce 1 vyskytují ve formě diastereomerů s relativní konfigurací la, obzvláště ve směsích s vyšším podílem těchto diastereomerů ve srovnání sjinými diastereomery nebo se použijí jako čistý diastereomer.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde se sloučeniny vzorce I použijí ve formě (-)enanciomerů, obzvláště ve směsích s vyšším podílem (+)-enanciomerů ve srovnání s (-)-enanciomery jedné racemické sloučeniny nebo se použijí jako čistý (+)-enanciomer.
7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, kde se použijí sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující:

(+)-{1 R,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-fIuor-cykIohexyI)-fenol, (+)-{1 S,2R)-3-{2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl}-fenol nebo (-)-(1 R,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-cyklohexy l)-fenol, výhodně jako hydrochlorid.