KR20030055330A - 요실금 치료를 위한6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 용도 - Google Patents
요실금 치료를 위한6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 빈뇨 또는 요실금을 치료하기 위한 약제 제조용 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 빈뇨 또는 요실금을 치료하기 위한 상응하는 약제 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 약제 제조용 유리 염기로서 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 용도 및 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 상응하는 약제 및 방법에 관한 것이다.
요실금은 소변의 무의식적 분비이다. 이는 방광내 압력이 요관을 닫는데 필요한 압력을 초과하는 경우 비조절된 방식으로 발생한다. 원인은 한편으로는 절박성 요실금의 결과 방광내 증가된 내부 압력(예. 배뇨근 불안정으로 인한) 때문일 수 있고, 다른 한편으로는 긴장성 요실금의 결과 감소된 괄약근 압력(예. 출산 또는 외과적 수술후) 때문일 수 있다. 상기 배뇨근은 다층 방광벽 근육조직과 조악하게 묶여있어서 이의 수축이 소변의 방출을 야기하고, 상기 괄약근은 요도의 폐쇄근이다. 요실금 및 소위 일출성 요실금(예. 양성 전립선 비대증) 형태의 혼합형 또는 반사성 요실금(예. 척수 손상후)이 발생한다. 이에 관해서는, 문헌[참고문헌: Chutka, D.S. and Takahashi, P.Y., 1998, drugs 560: 587-595]에서 추가로 상세하게 찾아볼 수 있다.
배뇨 충동은 방광 수용량에 근접(또는 초과)시, 소변 배출(배뇨)을 목적으로 하는 증가된 방광 근육 긴장 상태이다. 이러한 긴장은 여기서 배뇨 자극으로서 작용한다. 본원에서 빈뇨는 특히 성급한(premature) 또는 증가된 및 때때로 소위 통증배뇨까지의 통증성 배뇨의 의미로서 이해된다. 이는 결과적으로, 보다 잦은 배뇨를 야기한다. 원인으로는, 특히 방광 염증 및 신경성 방광 질환, 및 또한 방광 결핵일 수 있다. 그러나, 모든 원인은 아직 명백하지 않다.
빈뇨 및 또한 요실금은 대단히 불쾌한 것으로서 인식되어 이러한 징후에 영향받는 사람들 사이에서 가능한 한 장기간 개선을 이룰 필요가 있다.
빈뇨 및 특히 요실금은 통상적으로 하부 요로의 반사와 관련된 물질을 사용하는 약제로 치료된다[참고문헌: Wein, A.J., 1998, Urology 51 (suppl. 21): 43-47]. 이들은 통상적으로 방광내 내부 압력을 맡는 배뇨근을 억제하는 작용을 갖는 약제이다. 상기 약제는 예를 들어, 옥시부티닌, 프로피베린 또는 톨테로딘과 같은 부교감신경억제제, 이미프라민과 같은 삼환식 항우울증제, 또는 플라복세이트와 같은 근육이완제이다. 특히, 요도 또는 방광경의 내성을 증가시키는 기타 약제는 에페드린과 같이 α-아드레날린성 수용체, 클렌부타롤과 같이 β-아드레날린성 수용체에 대한 친화성을 나타내거나, 에스트라디올과 같은 호르몬이다. 특정 아편유사제인 디아릴메틸피페라진 및 -피페리딘은 또한 WO 93/15062에 상기 징후에 관해서 기재되어 있다. 트라마돌에 있어서, 방광 기능에 대한 긍정적 효과는 주기적인 방광 수축의 랫트 모델에서 증명되었다[참고문헌: Nippon-Shinyaku, WO 98/46216].
여기서 문제의 징후의 경우에 있어, 상당히 장기간의 약제 사용이 일반적인문제점이고, 진통제가 사용되는 다수의 상황과 대조적으로 질환에 걸린 사람은 상당히 불쾌하지만 견딜 수는 있는 상태에 직면한다는 것을 기억해야 한다. 따라서, 이러한 경우 질환에 걸린 사람은 하나의 독을 또다른 것과 맞바꾸고 싶지 않다면, -진통제를 사용하는 경우보다 더 많이- 부작용을 피해야하는 것이 확실시되어야 한다. 또한, 진통성 작용 역시 요실금의 영구 치료 동안 크게 바람직하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 빈뇨 또는 요실금 치료에 유용하고, 바람직하게는 활성 투여량으로 선행 기술분야로부터 공지된 것보다 부작용 및/또는 진통 작용을 동시에 거의 나타내지 않는 물질을 발견하는 것이었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I에 따른 화합물이 방광 기능에 대해 우수한 작용을 갖고, 따라서 상응하는 질환 치료에 특히 적절한 것으로 발견되었다.
따라서, 본 발명은 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제 제조를 위한, 화학식 I에 따른 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이의 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 이의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산과의 염 형태의 용도를 제공한다.
상기식에서,
X는 OH, F, Cl, H 또는 OC(O)R7[이때, R7은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R9내지 R13은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐로부터 선택되며,
R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18또는 CO-C6H4-R15로부터 선택되고,
R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타- 또는 파라-CH2N(R16)2이며,
R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이고,
라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환될 수 있고,
R17및 R18은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸로부터 선택되거나,
또는,
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
놀랍게도, 언급된 물질은 빈뇨 또는 요실금의 경우 중요한 생리학적 변수, 즉 상호수축 간격, 또는 주기적인 방광 수축에서의 감소에 대해 상당히 긍정적인 영향을 미친다는 것이 발견되었다. 이러한 변화는 질환에 걸린 환자의 증상에 따른 상태에서 현저한 완화를 의미할 수 있다. 상응하는 화합물 및 이의 제조는 독일특허원 제195 25 137 A1호에 공지되어 있다.
상기 징후에 대한 당해 화합물의 활성에서 당해 화합물은, 공지되어 있지만 본 발명에 포함되지 않는 트라마돌을 현저히 능가하므로, 특히 R9, R11및 R13이 H에 상응하고 R10또는 R12중 하나가 H에 상응하고 다른 하나가 OCH3에 상응하는 경우 X는 OH에 상응하는 화학식 I에 따른 화합물의 용도는 본원에서 배제된다.
본 발명의 문맥에서, 알킬 라디칼은 포화 및 불포화, 측쇄 및 비측쇄 탄화수소의 의미로서 이해되고, 이는 또한 적어도 단일치환될 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 비닐 (에테닐), 프로필, 알릴 (2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, CHF2, CF3또는 CH2OH이다.
본 발명의 문맥에서, 사이클로알킬 라디칼은 포화 사이클릭 탄화수소의 의미로서 추가로 이해되고, 이는 또한 적어도 단일포화될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
알킬 및 사이클로알킬에 있어서, 본 발명의 문맥에서 용어 치환된은 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 치환된 의미로서 이해되고, "다중치환된"은 상이하고 동일한 원자 모두에서 동일하거나 상이한 치환체로 수회, 예를 들어, CF3의 경우에서와 같이 동일한 C 원자상에서 3회 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 다양한 위치에서 치환이 이루어진 의미로서 이해된다.
페닐, 벤질 또는 펜에틸에 있어서, 치환된은 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR19, OCF3, SR19, NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR19, NO2; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일-또는 다중치환된 C1-6-알킬; 비치환된 페닐로의 치환의 의미로서 본원에서 이해되고;
이때, R19는 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서 및 청구되는 각각의 용도에서, 적절한 염은 무기 또는 유기산 및/또는 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과 같은 당 치환체와의 특정 활성 화합물의 염이다. 그러나, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3또는 H, 바람직하게는 OH, F 또는 H, 특히 F 또는 H로부터 선택되는, 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 본원에서 바람직하다.
라디칼 R9내지 R13중의 3개 또는 4개가 H에 상응해야만 하는 경우, R9내지 R13은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화 및 비치환된, 측쇄 또는 비측쇄의 C1-4-알킬; OR14또는 SR14[이때, R14는 포화 및 비치환된, 측쇄 또는 비측쇄의 C1-3-알킬로부터 선택된다];
바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3또는 SCH3으로부터 선택되거나,
R12및 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히, R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에상응하고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14또는 SCH3, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3으로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H에 상응하고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에 상응하고, 다른 하나는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,
R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 또는 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나,
R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9또는 R13중의 하나는 또한 H에 상응하고, 다른 하나는 OH, OCH2H5또는 OC3H7로부터 선택되는, 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 추가로 바람직하다.
R9, R11및 R13이 H에 상응하고, R10또는 R12중의 하나가 또한 H에 상응하고, 다른 하나는 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH 또는 OR14, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3로부터 선택되는, 화학식 I에 따른 화합물의 용도가 또한 추가로 바람직하다.
화학식 I에 따른 화합물이 상대 배위 Ia를 갖는 이의 부분입체이성체형으로 존재하는 경우, 특히 다른 부분입체이성체와 비교하여 이러한 부분입체이성체의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 부분입체이성체로서 사용되는 것이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물이 (+)-에난티오머형, 특히 라세미체 화합물의 (-)-에난티오머와 비교하여 (+)-에난티오머의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 (+)-에난티오머로서 사용되는 것이 추가로 바람직하다.
일반적으로, (+)-에난티오머의 바람직한 사용에서 (+)-에난티오머에 대해 (-)-에난티오머의 보다 적은 함량이 또한 허용되고, -반드시 그럴 필요는 없으나-본 발명에 따른 용도내 함유될 수 있다.
바람직하게는 하이드로클로라이드로서, 하기 그룹으로부터 선택된 화합물의 용도가 특히 바람직하다:
·(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,
·(+)-(1S,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는
·(-)-(1R,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀.
본 발명에 따른 사용은 단지 경미한 부작용만 나타내지만, 또한 예를 들어, 특정 형태의 의존성을 피하고, 또한 화학식 I에 따른 화합물 이외에 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판을 사용하는데 유리할 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 화합물로서 하나 이상의 화학식 I에 따른 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물을, 이의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이의 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 이의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산과의 염의 형태로, 임의로 부가제 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는, 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 약제에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
X는 OH, F, Cl, H 또는 OC(O)R7[이때, R7은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R9내지 R13은 각각의 경우 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐로부터 선택되고,
R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18또는 CO-C6H4-R15로부터 선택되고,
R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타- 또는 파라-CH2N(R16)2이며,
R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이고,
라디칼 R14, R15및 R16내 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환될 수 있으며,
R17및 R18은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸로부터 선택되거나,
또는,
R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
본 연구 데이타에 따라서, 본 징후에 대한 당해 화합물의 활성에서 상기 약제는 또한, 공지되어 있지만 본 발명에 포함되지 않는 트라마돌을 현저하게 능가하므로, 특히, 화학식 I에 따른 화합물[여기서, R9, R11및 R13이 H에 상응하고, R10또는 R12중의 하나가 H에 상응하고 다른 하나가 OCH3에 상응하는 경우, X는 OH에 상응한다]을 포함하는 약제는 본원에서 배제된다.
본 발명의 문맥에서 및 청구되는 약제에서, 적절한 염은 무기 또는 유기산 및/또는 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과 같은 당 치환체와의 특정 활성 화합물의 염이다. 그러나, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 적절한 부가제 및/또는 보조 물질은 약제학적 제형을 이루기 위한 선행 기술분야의 숙련가에게 공지된 모든 물질이다. 이들 보조 물질의 선택 및 사용되는 이의 양은 약제가 경구, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 비내, 구강내 또는 국소적으로 투여되는지에 따라서 달라진다. 정제, 츄잉 정제, 피복 정제, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스제 또는 시럽제 형태의 제형은 경구 투여에 적절하고, 용액제, 현탁제, 용이하게 재구성되는 건조 제형 및 스프레이는 비경구,국소적 및 흡입성 투여에 적절하다. 직장내 사용하기 위한 좌제가 추가로 가능하다. 임의로 피부 침투를 증진시키는 제제의 부가와 함께, 용해된 형태의 디포(depot), 담체 필름 또는 패치 사용은 적절한 경피 투여 형태의 예이다. 경구 투여 형태를 위한 보조 물질 및 부가제의 예로는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제, 이형제, 경우에 따라서, 용매제, 향미제, 당, 특히, 담체 제제, 희석제, 염색제, 항산화제 등이다. 왁스 또는 지방산 에스테르는 특히 좌제용으로 사용될 수 있고, 담체 물질, 방부제, 현탁 보조제 등이 비경구 투여용 조성물에 있어서 사용될 수 있다. 환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 방식 및 질환의 중증도에 따라 달라진다. 본 발명에 따른 화합물은 경구, 직장내 또는 경피로 사용될 수 있는 제형 형태로부터 지연된 방식으로 방출될 수 있다. 특히, 1일 1회만 섭취되어야 하는 "1일 1회" 제제 형태로의 적절한 지속된 방출 제형이 본 발명에 따른 징후에 있어서 특히 바람직하다.
부작용 또는 진통성 작용을 피하기 위해서, 적어도 0.05 내지 90.0%의 활성 화합물, 특히 낮은 활성 투여량을 포함하는 약제가 추가로 바람직하다. 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 0.1 내지 5,000㎎/체중㎏, 특히 1 내지 500㎎/체중㎏, 바람직하게는 2 내지 250㎎/체중㎏이 통상적으로 투여된다. 그러나, 0.01 내지 5㎎/체중㎏, 바람직하게는 0.03 내지 2㎎/체중㎏, 특히 0.05 내지 1㎎/체중㎏이 또한 바람직하고 통상적이다.
보조 물질로는 예를 들어 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 당밀, 전분, 변형 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 쉘락, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 발생 및 합성 검, 아카시아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 -프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화실리콘, 산화티타늄, 이산화티타늄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 가성 칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 아가 및 벤토나이트일 수 있다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 예를 들어 문헌[참고문헌: "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 특히 part 8, chapter 76 to 93]에 기재된 바와 같이, 약제학적 제형의 선행 기술분야에 공지된 수단, 장치, 방법 및 공정을 사용하여 제조된다.
따라서, 예를 들어, 정제와 같은 고체 제형을 위해서, 약제의 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 하나는 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 검과 같은 통상적인 정제 성분, 및 예를 들어, 물과 같은 약제학적 희석제와 함께 과립화되어, 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 균질 분포로 포함하는 고체 조성물을 형성할 수 있다. 균질 분포는 활성 화합물이 전체 조성물에 걸쳐 균일하게 분포되어 동일한 작용을 갖는 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 나뉠 수 있는 의미로서 본원에서 이해된다. 이어서, 고체 조성물은 단위 투여량 형태로 나뉜다. 본 발명에 따른 약제 또는 본 발명에 따른 조성물의 정제 또는 환제는 또한 지연된 방출의 투여 형태를 제공하기 위해서 또다른 방법으로 피복되거나 혼합될 수 있다. 적절한 피복제는 특히, 폴리머산 및 폴리머산과 쉘락, 세틸 알콜 및/또는 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이다.
본 발명에 따른 약제는 단지 경미한 부작용만을 나타내지만, 예를 들어, 특정 형태의 의존성을 피하고 화학식 I에 따른 화합물 이외에 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판을 또한 사용하는 잇점이 있을 수 있다.
X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3또는 H, 바람직하게는 OH, F 또는 H, 특히 F 또는 H로부터 선택되는, 화학식 I에 따른 화합물이 사용된 약제가 바람직하다.
라디칼 R9내지 R13의 3개 또는 4개가 H에 상응해야만 하는 경우, R9내지 R13은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화 및 비치환되거나 측쇄 또는 비측쇄의 C1-4-알킬; OR14또는 SR14[이때, R14는 포화 및 비치환되거나 측쇄 또는 비측쇄의 C1-3-알킬로부터 선택된다]; 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3또는 SCH3으로부터 선택되거나,
R12및 R11은 3,4,-OCH=CH 환을 형성하는 화학식 I에 따른 화합물,
특히, R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에 상응하고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14또는 SCH3, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3으로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H에 상응하고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에 상응하고, 나머지 하나는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,
R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 또는 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나,
R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9또는 R13중의 하나는 또한 H에 상응하고, 나머지 하나는 OH, OC2H5또는 OC3H7로부터 선택되는, 화합물이 본 발명에 따른 약제에서 사용되는 것이 추가로 바람직하다.
R9, R11및 R13이 H에 상응하고, R10또는 R12중의 하나가 또한 H에 상응하며, 다른 하나는 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH 또는 OR14, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3으로부터 선택되는, 화학식 I에 따른 화합물이 사용된 약제가 또한 바람직하다.
상대 배위 Ia를 갖는 부분입체이성체형, 특히 다른 부분입체이성체와 비교하여 이러한 부분입체이성체의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 부분입체이성체로서 존재하는 화학식 I에 따른 화합물이 본 발명에 따른 약제내 함유되는 것이 추가로 바람직하다.
화학식 Ia
(+)-에난티오머형, 특히 라세미체 화합물의 (-)-에난티오머와 비교하여 (+)-에난티오머의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 (+)-에난티오머로서 존재하는 화학식 I에 따른 화합물이 본 발명에 따른 약제내 함유되는 경우가 추가로 바람직하다.
일반적으로, (+)-에난티오머의 바람직한 사용에서 (+)-에난티오머에 대해 (-)-에난티오머의 보다 적은 함량이 또한 허용되고, -반드시 그럴 필요는 없으나-본발명에 따른 약제내 함유될 수 있다.
바람직하게는 하이드로클로라이드로서, 하기 그룹으로부터 선택된 화합물 하나 이상을 포함하는 본 발명에 따른 약제가 특히 바람직하다:
·(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,
·(+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀 또는
·(-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물이 이의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이의 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 유리 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태로서 사용되는, 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 요점이 이에 제한되는 것 없이 본 발명을 예시하고자 한다.
실시예 1: 시험된 물질 리스트:
화합물의 활성에 대해 시험된 화합물 리스트:
| 명칭 | 화합물 번호 |
| (+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀, 하이드로클로라이드 | 18 |
| (+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀, 하이드로클로라이드 | 19 |
| (-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀, 하이드로클로라이드 | 20 |
| rac-트라마돌 | 23 |
실시예 2: 마취된 투약전 랫트에 대한 방광내압측정법의 시험 시스템
투약전 암컷 랫트의 방광내압측정 조사를 문헌[참고문헌: Kimura et al., 1996, Int. J. Urol. 3:218-227]의 방법으로 수행하였다. 마취되어 산소공급된 랫트의 복부를 개복하고, 요관을 묶는다. 소변이 신장으로부터 흘러들어온다. 카테터를 방광내 삽입하고 고정시킨다. 식염수를 상기 방광이 수축 형태에서 주기적인 자발적 활성을 나타낼 때까지, 이를 통하여 주입 펌프에 의해 방광내로 주입하고, 이를 연결된 압력 변환기를 통해 기록할 수 있다. 안정적 출발 값에 이른 후, 시험 물질을 누적 방식으로 정맥내로 투여한다. 방광 기능에 미치는 영향은 자발적 수축의 억제를 통하여 명확해진다. 10분 기간에 걸친 수축 부재가 억제에 대한 변수이다.
랫트에서 자발적 수축의 억제는 본원 중 나열된 모든 물질로 측정할 수 있었고, 표 1은 2회 이상의 실험의 최저 투여량의 평균을 나타내고, 여기서 처음으로 수축이 10분 기간에 걸쳐 부재한다.
| 화합물 번호 | 최저 투여량(㎎/㎏) |
| 18 | 0.2(n=3) |
| 19 | 0.1(n=3) |
| 20 | 0.5(n=3) |
| 23(트라마돌) | 5.3(n=3) |
n은 실험 수에 상응한다.
조사된 상기 물질은 방광 조절에 긍정적인 작용을 나타내고, 따라서 요실금 치료에 적절하고 또한 트라마돌보다 우세한 것으로 보인다.
실시예 3: 비경구 투여 형태
화합물 19의 1g을 실온에서 주입용수 물 1ℓ에 용해시키고, 이어서 상기 용액을 NaCl 부가에 의해 등장 상태로 조절한다.
Claims (14)
- 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제 제조를 위한, 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이의 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 이의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산과의 염 형태의 용도.화학식 I상기식에서,X는 OH, F, Cl, H 또는 OC(O)R7[이때, R7은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다]로부터 선택되고,R9내지 R13은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14,NO2, CONR17R18; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐로부터 선택되며,R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18또는 CO-C6H4-R15로부터 선택되고,R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타- 또는 파라-CH2N(R16)2이며,R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이고,라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환될 수 있고,R17및 R18은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸로부터 선택되거나,또는,R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성하고,단, R9, R11및 R13이 H에 상응하고, R10또는 R12중의 하나가 H에 상응하며, 다른 하나는 OCH3에 상응하는 경우, X는 OH일 수 없다.
- 제1항에 있어서, X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3또는 H, 바람직하게는 OH, F 또는 H, 특히 F 또는 H로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R9내지 R13중의 3개 또는 4개가 H에 상응해야만하는 경우, R9내지 R13이 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화 및 비치환되거나 측쇄 또는 비측쇄의 C1-4-알킬; OR14또는 SR14[이때, R14는 포화 및 비치환되거나 측쇄 또는 비측쇄의 C1-3-알킬로부터 선택된다]; 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3또는 SCH3으로부터 선택되거나,R12및 R11이 3,4-OCH=CH 환을 형성하는 것을 특징으로 하고,특히, R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나가 또한 H에상응하고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14또는 SCH3, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3으로부터 선택되거나,R9및 R13이 H에 상응하고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에 상응하고, 나머지 하나는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 또는 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나,R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9또는 R13중의 하나는 또한 H에 상응하고, 나머지 하나는 OH, OC2H5또는 OC3H7로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에 상응하고, 다른 하나는 Cl, F, OH, SH,CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH 또는 OR14, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 상대 배위 Ia를 갖는 이의 부분입체이성체형으로 존재하고, 특히 다른 부분입체이성체와 비교하여 당해 부분입체이성체의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 부분입체이성체로서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.화학식 Ia
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (+)-에난티오머, 특히 라세미체 화합물의 (-)-에난티오머와 비교하여 (+)-에난티오머의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 (+)-에난티오머로서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택된 화합물이 바람직하게는 하이드로클로라이드로서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.·(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,·(+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀, 또는·(-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀.
- 활성 화합물로서 하나 이상의 화학식 I에 따른 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물을, 이의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이의 에난티오머들 또는 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 이의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산과의 염의 형태로, 임의로 부가제 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는, 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 약제.화학식 I상기식에서,X는 OH, F, Cl, H 또는 OC(O)R7[이때, R7은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다]로부터 선택되고,R9내지 R13은 각각의 경우 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐로부터 선택되고,R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18또는 CO-C6H4-R15로부터 선택되고,R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타- 또는 파라-CH2N(R16)2이며,R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이고,라디칼 R14, R15및 R16내 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환될 수 있으며,R17및 R18은 각각의 경우에 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄, 포화 또는 불포화, 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 C1-6-알킬; 각각의 경우에 비치환되거나 단일- 또는 다중치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸로부터 선택되거나,또는,R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성하고,단, R9, R11및 R13이 H에 상응하고, R10또는 R12중의 하나가 H에 상응하며, 다른 하나는 OCH3에 상응하는 경우, X는 OH일 수 없다.
- 제8항에 있어서, X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3, 바람직하게는 OH, F 또는 H, 특히 F 또는 H로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, R9내지 R13중의 3개 또는 4개가 H에 상응해야만하는 경우, R9내지 R13이 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3또는 포화 및 비치환되거나 측쇄 또는 비측쇄의 C1-4-알킬; OR14또는 SR14[이때, R14는 포화 및 비치환되거나 측쇄 또는 비측쇄의 C1-3-알킬로부터 선택된다]; 바람직하게는 H, Cl,F, OH, CF2H, CF3, OCH3또는 SCH3으로부터 선택되거나,R12및 R11이 3,4-OCH=CH 환을 형성하는 것을 특징으로 하고,특히, R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에 상응하고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OR14또는 SCH3, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3으로부터 선택되거나,R9및 R13이 H에 상응하고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10또는 R12중의 하나는 또한 H에 상응하고, 나머지 하나는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 또는 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나,R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9또는 R13중의 하나는 또한 H에 상응하고, 나머지 하나는 OH, OC2H5또는 OC3H7로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R9, R11및 R13이 H에 상응하고, R10또는 R12중 하나가 또한 H에 상응하며, 나머지 하나는 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14또는 SR14, 바람직하게는 OH 또는 OR14, 특히 OH 또는 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 또는 OCH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제8항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 상대 배위 Ia를 갖는 이의 부분입체이성체 형태, 특히 다른 부분입체이성체와 비교하여 당해 부분입체이성체의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 부분입체이성체로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.화학식 Ia
- 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, (+)-에난티오머, 특히 라세미체 화합물의 (-)-에난티오머와 비교하여 (+)-에난티오머의 보다 높은 함량을 갖는 혼합물 또는 순수 (+)-에난티오머로서의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
- 제8항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택된 화합물을 바람직하게는 하이드로클로라이드로서 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.·(+)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-플루오로-사이클로헥실)-페놀,·(+)-(1S,2S)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀, 또는·(-)-(1R,2R)-3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥실)-페놀.
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