SK287701B6

SK287701B6 - Použitie zlúčenín 6-dimetylaminometyl-1-fenyl-cyklohexánu na výrobu liečiva

Info

Publication number: SK287701B6
Application number: SK664-2003A
Authority: SK
Inventors: Thomas Christoph; Elmar Friderichs
Original assignee: Grnenthal Gmbh
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2011-06-06
Also published as: CN1487830A; PL204346B1; KR100827217B1; EP1337246A2; CZ20031507A3; NO333953B1; EP1337246B1; NZ526605A; US20040043968A1; PT1337246E; HU228775B1; CY1105317T1; CN1321634C; ATE320797T1; CZ304062B6; SK6642003A3; IL156169A0; AU3320902A; DE10059411A1; HUP0303046A2

Abstract

Opisuje sa použitie zlúčenín 6-dimetylaminometyl-1-fenyl- cyklohexánu vzorca (I) na výrobu liečiva na ošetrovanie zvýšeného úniku moču alebo inkontinencie moču.

Description

Vynález sa týka použitia zlúčenín 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cyklohexánu ako voľných báz a/alebo vo forme fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiva na ošetrovanie zvýšeného úniku moču prípadne inkontinencie moču a rovnako zodpovedajúcich liečiv a spôsobu ošetrovania zvýšeného úniku moču, prípadne inkontinencie moču.

Doterajší stav techniky

Inkontinencia moču je nežiaduci odchod moču. K tomu dochádza nekontrolovane, ak tlak vnútri močového mechúra presiahne tlak, ktorý je nutný na uzavretie močovodu. Príčinou môže byť jednak zvýšený interný tlak v močovom mechúri (napríklad v dôsledku nestability vypudzovača) s následkom nutkavej inkontinencie a jednak znížený tlak zvierača (napríklad po pôrode alebo po chirurgických zákrokoch) s následkom stresovej inkontinencie. Vypudzovač je previazaná viacvrstvová muskulatúra steny močového mechúra, ktorej kontrakcia vedie k vyprázdňovaniu moču, zvierač je uzavieracím svalom močovej trubice. Vyskytujú sa i zmiešané formy týchto druhov inkontinencie a rovnako takzvaná prietoková inkontinencia (napríklad pri benígnej hyperplasii prostaty) alebo reflexná inkontinencia (napríklad po poškodení miechy). Bližšie pozri Chutka, D.S. a Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560, strany 587 až 595.

Nutkanie na močenie je stav zvýšeného napätia svalov močového mechúra pri priblížení sa kapacite močového mechúra (prípadne pri jej prekročení), smerujúce k vyprázdneniu moču (mikcie). Pritom toto napätie pôsobí ako podnet mikcie. Ako zvýšené nutkanie na močenie sa pritom rozumie najmä vznik predčasného alebo častejšieho nutkania na močenie, často dokonca bolestivého až k takzvanému nútenému močeniu. To vedie napokon k zreteľne častejšej mikcii. Príčinou môžu byť medzi iným zápaly močového mechúra a neurogénne poruchy mechúra rovnako ako tuberkulóza mechúra. Všetky príčiny ale nie sú dosiaľ objasnené.

Zvýšené nutkanie na močenie rovnako ako inkontinencia moču je pociťované ako extrémne nepríjemné a u osôb postihnutých touto indikáciou existuje naliehavá potreba dosiahnuť pokiaľ možno dlhodobé zlepšenie.

Zvyčajne sa zvýšenie nutkania na močenie a obzvlášť inkontinencia moču ošetruje medikáciou substanciami, ktoré sa podieľajú na reflexoch dolného močového traktu (Wein, A. J. , 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43 až 47). Zvyčajne sú to liečivá, ktoré majú tlmiaci účinok na sval vypudzovača, ktorý riadi vnútorný tlak v mechúri. Tieto liečivá sú napríklad parasympatolytiká ako Oxybutinín, Propiverín alebo Tolterodín, tricyklické antidepresíva ako Imipramin alebo svalová relaxancia ako Flavoxat. Ostatné liečivá, obzvlášť ktoré zvyšujú odpor močovej trubice alebo krčku mechúra, vykazujú afinitu k α-adrenoreceptorom, ako je efedrín, k β-adrenoreceptorom, ako je Clenbutarol alebo sú to hormóny ako estradiol. Pre tieto indikácie sa vo WO 93/15062 opisujú tiež určité opioidy, diarylmetypiperazíny a diarylmetylpiperidíny. Pre Tramadol bol zistený pozitívny efekt na funkciu mechúra v modeli na krysách v rytmických kontrakciách mechúra (NipponShinyaku, WO 98/46216).

Pri indikáciách prichádzajúcich do úvahy je potrebné vziať do úvahy, že všeobecne ide o veľmi dlhodobo používanú medikáciu a pre postihnutých na rozdiel od mnohých situácií, pri ktorých sa používajú analgetiká, zamedzujú veľmi nepríjemným situáciám, ktoré sa ale dajú vydržať. Preto je tu treba dbať, ešte viac ako v prípade analgetík, na to, aby nevznikali vedľajšie účinky, aby postihnutý nevymenil len jedno zlo za iné. Pri dlhodobom ošetrovaní inkontinencie moču sú tiež veľmi nežiaduce analgetické účinky.

Úlohou predloženého vynálezu je preto nájdenie látok, ktoré by boli pomocné pri ošetrovaní zvýšeného nutkania na močenie a obzvlášť inkontinencie moču a pri ktorých by účinné dávky výhodne vykazovali len nižšie vedľajšie účinky a/alebo analgetické účinky, ako je známe podľa stavu techniky.

Podstata vynálezu

Prekvapivo bolo teraz zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú vynikajúci účinok na funkciu močového mechúra a v dôsledku toho sú zvlášť vhodné na ošetrovanie zodpovedajúcich ochorení.

Predmetom predloženého vynálezu teda je použitie zlúčenín 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I)

kde

X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, H alebo OC(O)CH₃ a štyri zo substituentov R⁹ až R¹³ musia zodpovedať H, pričom ostatné sú vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahŕňajúcej H, F, Cl, OH, CH2F, CF3, alebo CM -alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a nesubstituovaný, OR14, alebo SR¹⁴, kde R¹⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej Cb3 -alkylovú skupinu, nesubstituovanú, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú, s tým opatrením, že keď R⁹, R¹¹ a R¹³ znamenajú vodíkový atóm a jeden z R¹⁰ alebo R¹² znamená vodíkový atóm a druhý znamená metoxyskupinu, neznamená X hydroxyskupinu, vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov, obzvlášť zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivého enantioméru alebo diastereoméru, ich báz a/alebo solí fyziologicky znášanlivých kyselín, na výrobu liečiva na ošetrovanie zvýšeného nutkania na močenie prípadne inkontinencie moču.

Prekvapivo bolo zistené, že menované substancie zreteľne pozitívne ovplyvňujú určité fyziologické parametre, ktoré sú významné pri zvýšenom nutkaní na močenie, prípadne inkontinencii moču, a síce jednak prahový tlak, interval interkontrakcie, prípadne zmenšenie rytmických kontrakcií mechúra a/alebo kapacitu mechúra. Každá táto jednotlivá zmena môže znamenať zreteľnú úľavu symptomatického obrazu postihnutých pacientov. Zodpovedajúce zlúčeniny a ich výroba sú známe z DE 195 25 137 Al.

Prekračujú vo svojom účinku pre túto indikáciu ešte zreteľne známy Tramadol, ktorý ale nepatrí pod tento vynález, takže tu sú vylúčené obzvlášť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X znamená hydroxyskupinu, keď R⁹, R¹¹ a R¹³ znamená vodíkový atóm a niektorý z R¹⁰ alebo R¹² znamená vodíkový atóm a druhý skupinu OCH₃.

V zmysle tohto vynálezu sa ako alkylové zvyšky rozumejú nasýtené a nenasýtené, rozvetvené a nerozvetvené, nesubstituované uhľovodíkové zvyšky, ktoré tiež môžu byť najmenej jednoducho substituované. Výhodné alkylové zvyšky sú metyl, etyl, vinyl, (etenyl), propyl, alyl, (2-propenyl), 1-propinyl, metyletyl, n-butyl, sek,-butyl, terc.-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropy, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, CHF₂, CF₃ alebo CH₂OH.

Ďalej sa ako cykloalkylové zvyšky v zmysle tohto vynálezu rozumejú nasýtené cyklické uhľovodíky, ktoré môžu byť tiež najmenej jednoducho substituované. Výhodnými cykloalkylovými zvyškami ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.

Pritom sa pod pojmom substituovaný rozumie v zmysle tohto vynálezu v súvislosti s alkylmi a cykloalkylmi substitúcia uhľovodíkového zvyšku pomocou F, Cl, Br, J, NH₂, OH alebo SH, pričom sa pod pojmom „násobne substituovaný“ rozumie, že substitúcia sa môže uskutočňovať tak na rozdielnych, ako i na rovnakých atómoch násobne rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi, napríklad trojnásobne na rovnakom atóme uhlíka, ako v prípade CF₃ alebo na rozdielnych miestach ako v prípade -CH(OH)-CH=CH-CHC1₂.

Pritom sa v súvislosti s fenylom, benzylom alebo fenetylom ako substituovaný rozumie substitúcia pomocou H, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, OH, SH, OR¹⁹, OCF3, SR¹⁹ NH2, CONH₂, SOCH₃, SOCF₃, SO₂CH₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁹, NO₂, alkylov s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstítuovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, fenylu nesubstituovaného, kde

R¹⁹ sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 6 uhlíkovými atómami, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených, nesubstítuovaných alebo raz alebo násobne substituovaných, alebo znamená cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami.

Vhodnými soľami v zmysle tohto vynálezu a vo všetkých nárokovaných spôsoboch použitia sú soli danej účinnej látky s anorganickými prípadne organickými kyselinami a/alebo náhradou cukru, ako je sacharín, cyklamát alebo acesulfám. Obzvlášť výhodné sú však hydrochloridy.

Výhodné je pritom použitie zlúčenín podľa vzorca (I), kde

X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, OC(O)CH₃ alebo H, výhodne F alebo H.

Ďalej je výhodné použitie zlúčenín vzorca (I), kde

SK 28770í B6

R⁹ až R¹³, pričom 3 alebo 4 zvyšky R⁹ až R¹³ musia znamenať H, sa nezávisle od seba vyberú z H, Cl, F, OH, CHF₂, CF₃ alebo alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených a nesubstituovaných, OR¹⁴ alebo SR¹⁴, kde

R¹⁴ sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtených a nesubstituovaných, rozvetvených alebo nerozvetvených, výhodne H, Cl, F, OH, CHF₂, CF₃, OCH₃ alebo SCH₃alebo R¹² a R¹¹ tvoria 3,4-OCH=CH-kruh, obzvlášť také, kde

R⁹, R¹¹ a R¹³ zodpovedá H, jeden z R¹⁰ alebo R¹² tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z :

Cl, F, OH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ alebo SR¹⁴, výhodne OH, CHF₂, OCH₃ alebo SCH₃, obzvlášť z hydroxyskupiny alebo O-alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, výhodne hydroxyskupiny alebo metoxyskupiny, alebo ak

R⁹ a R¹³ zodpovedajú H a R¹¹ je OH, OCH₃, Cl alebo F, výhodne Cl, jeden z R¹⁰ alebo R¹² tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné zodpovedajú OH, OCH₃, Cl alebo F, výhodne Cl, alebo ak

R⁹, R¹⁰, R¹² a R¹³ zodpovedajú H, R¹¹ sa vyberie z CF₃, CF₂H, Cl alebo F, výhodne F, alebo ak

R¹⁰, R¹¹ a R¹² zodpovedajú H, jeden z R⁹ alebo R¹³ tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z OH, OC₂H₅ alebo OC₃H₇.

Rovnako je výhodné použitie kde

R⁹, R¹¹ a R¹³ zodpovedá H, jeden z R¹⁰ alebo R¹² tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z

Cl, F, OH, SH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ alebo SR¹⁴, výhodne OH alebo OR¹⁴, obzvlášť z hydroxyskupiny alebo O-alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, výhodne hydroxyskupiny alebo metoxyskupiny.

Ďalej je výhodné,ak sa zlúčeniny podľa vzorca (I) použijú vo forme diastereomérov s relatívnou konfiguráciou (la),

obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom týchto diastereomérov v porovnaní s inými diastereomérmi alebo sa použijú ako čistý diastereomér.

Všeobecne sa pri výhodnom použití (+)-enantiomérov môžu akceptovať zmesi s vyšším podielom (+)-enantiomérov v porovnaní s (-)-enantiomérmi jednej racemickej zlúčeniny alebo použitie čistého (+)-enantioméru.

Obzvlášť výhodné je použitie zlúčeniny vybranej zo skupiny zahrnujúcej:

(+)-(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-1 -fluór-cyklohexyl)-fenol, (+)-(1 S,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cyklohexyl)-fenol alebo (-)-(lR,2S)-3-(2-dimetylaminometyl-cyklohexyl)-fenol, výhodne ako hydrochlorid.

I keď zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú iba nepatrné vedľajšie účinky, môže byť prípadne na zabránenie určitých foriem závislosti tiež výhodou, použiť okrem zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) tiež antagonisty morfmu, obzvlášť Naloxon, Naltrexon a/alebo Levallorphan.

Vhodné soli v zmysle tohto vynálezu a vo všetkých nárokovaných použitiach sú soli príslušných účinných látok s anorganickými prípadne organickými kyselinami a/alebo náhradami cukru, ako je sacharín, cyklamát alebo acesulfám. Obzvlášť výhodné sú však hydrochloridy.

Vhodnými prísadami a/alebo pomocnými látkami v zmysle tohto vynálezu sú všetky odborníkom známe látky podľa stavu techniky na vytvorenie galenických formulácií. Voľba týchto pomocných látok a rovnako ich použité množstvo závisí od toho, či má byť liečivo aplikované orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazálne, bukálne alebo lokálne. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, žuvacích tabliet, dražé, kapsúl, granulátu, kvapiek, štiav alebo sirupov. Na parenterálne, topické a inhalatívne aplikácie sú vhodné roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné vysušené prípravky a rovnako spreje. Ďalšie možnosti sú supozitóriá na použitie v rekte. Použitie ako depotu v rozpustenej forme, nosné fólie alebo náplasti, prípadne pridaním prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou sú príklady vhodných perkutánnych aplikácií. Príklady pomocných látok a prísad na orálne aplikačné formy sú látky na dezintegráciu, klzné prostriedky, spojivá, plnivá, prostriedky na oddelenie od formy, prípadne rozpúšťadlá, chuťové látky, cukor, obzvlášť nosiče, zried’ovacie látky, farbivá, antioxidanty a tak ďalej. Pre supozitóriá sa môžu používať medzi iným vosky, prípadne mastné kyseliny a na parenterálne aplikačné prostriedky nosiče, konzervačné prostriedky, pomocné prostriedky na suspendovanie a tak ďalej. Množstvo účinnej látky podávané pacientom kolíše v závislosti od hmotnosti pacientov, od druhu aplikácie a od stupňa závažnosti ochorenia. Z orálne, rektálne alebo perkutánne používaných liekových foriem sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu uvoľňovať s oneskorením. Pri indikáciách podľa vynálezu sú obzvlášť výhodné zodpovedajúce formulácie s retardovaným účinkom, obzvlášť vo forme preparátov „Once-daily“, ktoré sa musia brať len raz denne.

Ďalej sú výhodné liečivá, ktoré obsahujú najmenej 0,05 až 90,0 % účinnej látky, obzvlášť nízke účinné dávky, aby sa zabránilo vedľajším alebo analgetickým účinkom. Zvyčajne sa aplikuje 0,1 až 5000 mg/kg, obzvlášť 1 až 500 mg/kg, výhodne 2 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti najmenej jednej zlúčeniny podľa vzorca (I). Rovnako výhodná a obvyklá je ale tiež aplikácia 0,01 až 5 mg/kg, výhodne 0,03 až 2 mg/kg, obzvlášť 0,05 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti.

Pomocné látky môžu napríklad byť: voda, etanol, 2-propanol, glycerín, etylénglykol, propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glukóza, fruktóza, laktóza, sacharóza, dextróza, melasa, škrob, modifikované škorby, želatína, sorbitol, inositol, manitol, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrolidón, parafíny, vosky, prirodzená a syntetická guma, agátová guma, algináty, dextrán, nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny, kyselina steárová, stearát horečnatý, stearát zinočnatý, glycerylstearát, laurylsulfát sodný, jedlé oleje, sezamový olej, olej z kokosových orechov, olej z podzemnice olejnej, sójový olej, lecitín, laktát sodný, polyoxyetylénové a propylénové estery mastných kyselín, sorbitanový ester mastných kyselín, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid vápenatý, oxid horečnatý, oxid zinočnatý, oxid kremičitý, titanoxid, oxid titaničitý, síran horečnatý, síran zinočnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrofosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastenec, kaolín, pektín, crospovidón, agar a bentonit.

Výroba liečiv a farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa uskutočňuje pomocou prostriedkov, prípravkov, metód a spôsobov známych podľa stavu techniky farmaceutických formulácií, ktoré sa napríklad opisujú v „Remington s Pharmaceutical Sciences“, vyd. A.R.Genaro, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvlášť v časti 8, kapitoly 76 až 93.

Tak sa napríklad môže pre pevnú formuláciu, ako sú tablety, účinná látka liečiva, to znamená zlúčenina všeobecnej štruktúry I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ granulovať s farmaceutickým nosičom, napríklad obvyklými obsahovými látkami tabliet, ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, stearát horečnatý, dikalciumfosfát alebo farmaceutický prijateľné gumy, a s farmaceutickými zrieďovacími prostriedkami, ako je napríklad voda, aby sa tak vytvoril pevný prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa vynálezu v homogénnom rozptýlení. Ako homogénne rozptýlenie sa tu rozumie, že účinná látka je rovnomerne rozdelená v celom prípravku, takže sa bez ďalšieho môže ďalej rozdeľovať do rovnako účinných foriem jednotlivej dávky, ako sú tablety, pilulky alebo kapsuly. Následne sa pevný prípravok rozdeľuje do formy jednotlivej dávky. Tablety alebo pilulky liečiva podľa vynálezu prípadne prípravkov podľa vynálezu sa môžu tiež poťahovať alebo iným spôsobom kompoundovať, aby sa dosiahla lieková forma s oneskoreným uvoľňovaním. Vhodné prostriedky na vytváranie povlaku sú medzi iným polyméme kyseliny a zmesi polymémych kyselín s materiálmi, ako je šelak, cetylalkohol a/alebo acetát celulózy.

Rovnako je ďalej výhodné, ak v liečivách podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny podľa vzorca (I) vo forme diastereomérov s relatívnou konfiguráciou (la),

obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom týchto diastereomérov v porovnaní s inými diastereomérmi alebo sú ako čistý diastereomér.

Ďalej je výhodné, ak sú v liečivách podľa predloženého vynálezu obsiahnuté zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú vo forme (+)-enantiomérov, obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom (+)-enantiomérov v porovnaní s (-)enantiomérmi jednej racemickej zlúčeniny alebo ako čistý (+)-enantiomér.

Všeobecne je tiež pri výhodnom použití (+)-enantiomérov akceptovateľný nižší podiel (-)-enantiomérov oproti (+)-enantiomérom a môže ale nemusí byť zahrnutý pri použití podľa vynálezu.

Obzvlášť výhodné sú liečivá podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu vybranú zo skupiny, zahrnujúcej:

(+)-(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-l-fluór-cyklohexyl)-fenol, (+)-(1 S,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cyklohexyl)-fenol alebo (-)-(1 R,2S)-3 -(2-dimetylaminometyl-cyklohexyl)-fenol, výhodne ako hydrochlorid.

Nasledujúce príklady majú vynález vysvetliť bez toho, aby na ne bol predmet vynálezu obmedzený.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zoznam testovaných substancií

Nasleduje zoznam zlúčenín testovaných z hľadiska ich účinnosti:

Názov zlúčeniny	zlúčenina č.
Hydrochlorid (+)-(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-1 -tluór-cyklohexyl)fenolu	18
Hydrochlorid (+)-(1 S,2S)-3-(2-dimetylaminometyl-cyklohexyl)-fenolu	19
Hydrochlorid (-)-(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cyklohexyl)-fenolu	20
rac-tramadol	23

Príklad 2

Systém testovania cystometrie na narkotizovaných nedospelých krysách

Cystometrické vyšetrenie bolo uskutočnené na nedospelých samičkách krýs metódou Kimura a spol. (Kimura a spol., 1996, Int.J.Urol. 3:218 až 227). Narkotizovaným, ventilovaným krysám bol otvorený abdomen a podviazaný močovod. Moč sa odvádza z obličiek. Katéter sa zavedie do mechúra a fixuje sa. S jeho pomocou sa do mechúra infunduje infúznym čerpadlom soľný roztok, dokiaľ vykazuje rytmickú spontánnu aktivitu vo forme kontrakcií, ktoré môžu byť zaznamenané pripojeným snímačom tlaku. Testované substancie sa aplikujú kumulatívnym spôsobom i.v. po dosiahnutí stabilných východiskových hodnôt. Ovplyvnenie fúnkcie mechúra sa prejavuje potlačením spontánnych kontrakcií. Pritom platí ako parameter na potlačenie pretrvanie kontrakcií počas 10 minút.

V prípade všetkých tu uvedených substancií bolo potlačenie spontánnych kontrakcií u krýs merateľné, pričom tabuľka 1 uvádza strednú hodnotu najnižších dávok z najmenej 2 pokusov, pri ktorých prvýkrát pretrvajú kontrakcie nad čas 10 minút.

Tabuľka 1

Zlúčenina č.	Najnižšia dávka (mg/kg)
18	0,2 (n = 3)
19	0,1 (n = 3)
20	0,5 (n = 3)
23 (tramadol)	5,3 (n = 3)

Tabuľka 1: (n zodpovedá počtu pokusov so zodpovedajúcou hodnotou)

Vyšetrované substancie vykazujú pozitívny účinok na reguláciu mechúra a sú tak vhodné na ošetrovanie inkontinencie moču a javia sa teda tiež výhodnejšie ako Tramadol.

Príklad 3

Parenterálna forma aplikácie g zlúčeniny 19 sa rozpustí pri teplote miestnosti v 1 1 vody na injekčné účely a následne sa prídavkom NaCl upraví na izotónne podmienky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčenín 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I) kde

X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, H alebo OC(O)CH₃ a štyry zo substituentov R⁹ až R¹³ musia zodpovedať H, pričom ostatné sú vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahŕňajúcej H, F, Cl, OH, CH2F, CF3, alebo CM -alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a nesubstituovaný, OR14, alebo SR¹⁴, kde R¹⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej Cb3 -alkylovú skupinu, nesubstituovanú, rozvetvenú, alebo nerozvetvenú, s tým opatrením, že keď R⁹, R¹¹ a R¹³ znamenajú vodíkový atóm a jeden z R¹⁰ alebo R¹² znamená vodíkový atóm a druhý znamená metoxyskupinu, neznamená X hydroxyskupinu, vo forme svojich racemátov, enantiomérov, diastereomérov, obzvlášť zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivého enantioméru alebo diastereoméru, ich báz a/alebo solí fyziologicky znášanlivých kyselín, na výrobu liečiva na ošetrovanie zvýšeného nutkania na močenie prípadne inkontinencie moču.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že

X sa vyberie zo skupín OH, F, Cl, OC(O)CH₃ alebo H, výhodne F alebo H.
3. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, v y z n a č u j ú c e sa tým, že

R⁹ až R¹³, pričom 3 alebo 4 zvyšky R⁹ až R¹³ musia znamenať H, sa nezávisle od seba vyberú z H, Cl, F, OH, CHF₂, CF₃ alebo alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, rozvetvených alebo nerozvetvených, nasýtených a nesubstituovaných, OR¹⁴ alebo SR¹⁴, kde

R¹⁴ sa vyberie z alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtených a nesubstituovaných, rozvetvených alebo nerozvetvených, výhodne H, Cl, F, OH, CHF₂, CF₃, OCH₃ alebo SCH₃ alebo R¹² a R¹¹ tvoria 3,4-OCH=CH-kruh, obzvlášť také, kde

R⁹, R¹¹ a R¹³ zodpovedá H, jeden z R¹⁰ alebo R¹² tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z :

Cl, F, OH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ alebo SR¹⁴, výhodne OH, CHF₂, OCH₃ alebo SCH₃, obzvlášť z hydroxyskupiny alebo O-alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, výhodne hydroxyskupiny alebo metoxyskupiny, alebo ak

R⁹ a R¹³ zodpovedajú H a R¹¹ je OH, OCH₃, Cl alebo F, výhodne Cl, jeden z R¹⁰ alebo R¹² tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné zodpovedajú OH, OCH₃, Cl alebo F, výhodne Cl, alebo ak

R^9, R¹⁰, R¹² a R¹³ zodpovedajú H, R¹¹ sa vyberie z CF₃, CF₂H, Cl alebo F, výhodne F, alebo ak

R¹⁰, R¹¹ a R¹² zodpovedajú H, jeden z R⁹ alebo R¹³ tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z OH, OC₂H₅ alebo OC₃H₇.
4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že

R⁹, R¹¹ a R¹³ zodpovedá H, jeden z R¹⁰ alebo R¹² tiež zodpovedá H, zatiaľ čo ostatné sa vyberú z

Cl, F, OH, SH, CHF₂, CF₃, OR¹⁴ alebo SR¹⁴, výhodne OH alebo OR¹⁴, obzvlášť z hydroxyskupiny alebo O-alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami, výhodne hydroxyskupiny alebo metoxyskupiny.
5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že sa zlúčeniny podľa vzorca (I) vyskytujú vo forme diastereomérov s relatívnou konfiguráciou la,

Ν'⁰’

CHs obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom týchto diastereomérov v porovnaní s inými diastereomérmi alebo sa použijú ako čistý diastereomér.
6. Použitie podľa niektorého z nárokov laž5, vyznačujúce sa tým, že sa zlúčeniny vzorca (I) použijú vo forme (+)-enantiomérov, obzvlášť v zmesiach s vyšším podielom (+)-enantiomérov v porovnaní s (-)-enantiomérmi jednej racemickej zlúčeniny alebo sa použijú ako čistý (+)-enantiomér.
7. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že sa použijú zlúčeniny vybrané zo skupiny, zahrnujúcej: