JP5477881B2 - （＋）−トラマドール、ｏ−デメチルトラマドール又は（＋）−ｏ−デメチルトラマドール、ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール又は（＋）−ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを尿失禁の治療に使用する方法 - Google Patents

Description

本発明は、遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形での（＋）−トラマドール又はＯ- デメチルトラマドール、この場合特に（＋）−Ｏ- デメチルトラマドール、Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール、この場合特に（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びに対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。

尿失禁は不随意な尿排出である。これは膀胱内の圧力が尿道（尿管）の閉鎖に必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部膀胱圧（たとえば排尿筋不安定性による）が原因で切迫性失禁及びとりわけ低下した括約筋（Sphinkter)圧（たとえば出産又は外科手術後）が原因でストレス性失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、その収縮は尿排泄を生じ、括約筋（Sphinkter)とは尿道の括約筋である。この失禁タイプの混合型及びいわゆる溢流性失禁（たとえば良性前立腺肥大の場合）又は反射性失禁（たとえば脊髄損傷後）を生じる。このことについての詳細はChutka, D.S.及び Takahahsi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595 から明らかである。

尿意は膀胱容量に適合する場合（又は膀胱容量を超えた場合）、尿排泄（排尿）を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった、時には痛みさえある、いわゆる尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱結核が原因になりうる。しかしまだすべての原因が説明されていない。

増加した尿意及び尿失禁は極めて不愉快なものとして感じられ、それ故にこの症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らかに要求がある。

驚くべきことに、増加した尿意及び特に尿失禁は下方の尿路の反射に関与する物質を用いて薬物療法で治療される（Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47)。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、たとえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アドレナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、たとえばエスタラジオールである。特定のオピオイド、ジアリールメチルピペラジン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して国際特許出願公開（ＷＯ）第９３／１５０６２号明細書に記載されている。

国際特許出願公開（ＷＯ）第９３／４６２１６号明細書には、増加した尿意及び尿失禁の症状にトラマドールを使用することができることが初めて開示された。トラマドール−−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフエニル）シクロヘキサノール−−はラセミ化合物であり、そしてオピオイドに関する公知の副作用を有せずに著しい痛みの阻止を引き起こす中枢に効果のある公知の鎮痛剤である （Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２６７， ３３１（１９９３））。

しかしここで問題となる症状の場合、一般に極めて長期の薬物療法の適用が問題であり、鎮痛剤が適用された様々な状態と逆に極めて不愉快な、しかし持続する状態にこれに該当するヒトが直面してることに配慮しなければならない。したがってこれに該当するヒトが１つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換したがらないので、この際―――鎮痛剤におけるより以上に―――副作用を回避することに注意を払わねばならない。

トラマドールがオピオイドに比べて著しく僅かな副作用を示す場合でも、トラマドールの使用は薬用量に依存して２〜３の一部不愉快な副作用も伴う。更に長期にわたる尿失禁治療で鎮痛作用は全く望ましくない。これに対応してラセミ化合物のトラマドールの使用はこの症状で欠点を有する。とういうのはラセミ化合物が鎮痛作用に必要とするよりも低い薬用量ですでに膀胱機能への作用を示す場合、治療用投薬量は――――特に特定の患者域で――――すでに望ましくない副作用を示す可能性があるからである。

したがって本発明の課題は、増加した尿意又は尿失禁の治療に有用であり、好ましくは同時に従来の技術水準から周知の物質に比べて少ない副作用及び鎮痛作用を示す物質を見出すことにある。

驚くべきことに、本発明者は、（＋）−トラマドールが膀胱機能に卓越した作用を有し、それ故に対応する疾病に最適であり、これはラセミ化合物に比べて著しく低い薬用量でさえも適することを見出した。

したがって、本発明の対象は遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形での（＋）−トラマドールを、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する方法である。

トラマドールはラセミ化合物であって、（＋）−及び（−）−対掌体の同一量から成る。その際トラマドールの対掌体はラセミ化合物と異なる薬理学的プロフィールを有することがその痛覚麻痺から周知である。（＋）−対掌体はトラマドールに比べて増強されたアヘン様鎮痛作用を有する点で優れ、一方（−）−対掌体の場合ノルアドレナリン再吸収の明らかな阻害が認められた。その際（＋）−及び（−）−トラマドールはそれらの作用に関するモデルに依存して相互に増強されることが実証された(Raffa, R. 等， 1993, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267:331) 。この場合、トラマドールの強力な鎮痛作用はこの条件づきの作用増加に起因するとほぼ考えられている。

痛覚麻痺の領域からこれらの経験とは完全に異なり、膀胱機能への作用について分割された対掌体を調べた場合、驚くべき別の病型が見出された。（＋）−トラマドールはラセミ化合物に比べて明らかに有効であるばかりでなく、（＋）−及び（−）−トラマドールから成る使用されるラセミ混合物の二倍薬用量に比べて著しく有効でさえあった。しかしこのことから（＋）−トラマドールが本来の有効物質であるだけでなく、（−）−トラマドールも有効でないように思えるばかりか、ラセミ化合物における痛覚麻痺と対照的に、（＋）−トラマドールの膀胱機能への作用さえも阻害すると考えられる。

したがって（＋）−トラマドールの使用は従来の技術水準、すなわちラセミ化合物としてのトラマドールの使用（ＷＯ９８／４６２１６）に比べて明確な利点を有する。というのは著しく低い、すなわちトラマドールに必要な薬用量の５０％より明らかに少ない薬用量を定めることができるからである。これに対応して副作用は比較的少ない。というのは（−）−トラマドールもこの作用、特に鎮痛作用に貢献するからである。（＋）−トラマドールの製造に対する可能性はArznem.-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978)に及びとくに好ましくはドイツ特許第１９６０１７４５号（Ｃ１）明細書に記載されている。

（＋）−トラマドールを使用する場合、必ずではないが、主に（＋）−トラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし（＋）−トラマドールに比べて僅かの量の（−）−トラマドールが好ましく、本発明の使用において含有されていてよい。

本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び（又は）糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。

本発明のもう一つの対象はＯ- デメチルトラマドール及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法である。この場合、特に遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形での（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールを使用するのが好ましい。トラマドールは生体内で代謝物質Ｏ- デメチルトラマドールを生成し、同様に対掌体混合物として存在する。鎮痛作用に関して、２つのトラマドール−対掌体及びトラマドール代謝物質の２つの対掌体が鎮痛作用に関与していることは試験から明らかである（J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 275(1992); Arznem.Forschung 38, 877 (1988)）。

驚くべきことにラセミ化合物Ｏ- デメチルトラマドールは、また低い濃度ですでに膀胱機能への明らかな作用を有する。対掌体の正確な試験で、（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールは膀胱機能への全作用に関与するらしいことが分った。ラセミ化合物としての又は対掌体の形でのＯ- デメチルトラマドールの製造は欧州特許第５３４６２８号明細書及びＷＯ９３／０４６７５から周知である。対掌体（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールの製造はドイツ特許第１９６０１７４４号（Ｃ２）明細書に記載されている方法にしたがって行われるのが好ましい。

（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールを使用する場合、必ずではないが、主に（＋）−Ｏ- デメチルトラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールに比べて僅かの量の（−）−Ｏ−デメチルトラマドールが好ましく、本発明の使用において含有されていてよい。

本発明のもう一つの対象は、Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール及び（又は）その対掌体；とくにその対掌体の混合物又は個々の対掌体の混合物；ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法である。この場合特に遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形での（＋）−Ｏ- デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを使用するのが好ましい。

Ｏ- デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール（下記テキストの２〜３箇所及び文献中でＭ５と表示する。）はトラマドール（１ＲＳ，２ＲＳ）−２［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールの生体内代謝物質の一つとして公知である（Lintz 等， Arzneim.-Forsch./Drug Res. 31(11), 1832-1943, 1981) 。Ｍ５は血液脳柵(Bluthirnschranke)のほんの僅かな浸透を示す。というのは中枢神経系作用−たとえば鎮痛作用−が静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合、ｉ．ｃ．ｖ．投与と対照的に明らかにより弱く現れる。驚くべきことにラセミ化合物Ｏ- デメチルトラマドールは低い濃度ですでに膀胱機能に明白な作用も有する。対掌体の詳細な試験で、（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールは膀胱機能への全作用に関与するらしいことが分かった。

（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを使用する場合、必ずではないが、主に（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールに比べて少ない量の（−）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールが好ましく、本発明の適用でこれは含有されていてよい。

本発明の適用がほんの僅かの副作用を示す場合、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために（＋）−トラマドール、Ｏ- デメチルトラマドール又は（＋）−Ｏ- デメチルトラマドール、Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール又は（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールのほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用することができる。

さらに本発明は 有効物質として少なくとも（＋）−トラマドールを遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物質及び（又は）助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬に関する。これに対応する医薬において、必ずではないが、主に（＋）−トラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし（＋）−トラマドールに比べて少ない量の（−）−トラマドールが好ましく、本発明の医薬中にこれは含有されていてよい。

同様に本発明は Ｏ- デメチルトラマドール及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩、特に（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールを遊離塩基として及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形で、並びに場合により添加物及び（又は）助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬を含む。（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールを有する対応する医薬の場合、必ずではないが、主に（＋）−Ｏ- デメチルトラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールに比べて少ない量の（−）−Ｏ- デメチルトラマドールが好ましく、本発明の医薬中にこれは含有されていてよい。

同様に本発明は 有効物質として少なくともＯ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール及び（又は）その対掌体、その対掌体の混合物又は個々の対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩、特に（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物質及び（又は）助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬を含む。（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを有する対応する医薬において、必ずではないが、主に（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールに比べて少ない量の（−）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールが好ましく、本発明の医薬中にこれは含有されていてよい。

本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び（又は）糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。

本発明の範囲の適当な添加物及び（又は）助剤は、当業者にとって従来の技術水準から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。デポ製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での使用は、適する経皮適用製剤である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合にしたがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応において、特に１日１回調合物の形（１日１回しか服用する必要がない）での対応する徐放性製剤が特に好ましい。

更に、少なくとも０．０５〜９０．０％の有効物質を含有する医薬、特に副作用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。

本発明の適用がほんの僅かの副作用を示す場合、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために（＋）−トラマドール、Ｏ- デメチルトラマドール又は（＋）−Ｏ- デメチルトラマドール、Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール又は（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールのほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用することができる。

さらに本発明は 遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形での（＋）−トラマドールを使用する、増加した尿意又は尿失禁の治療方法又はＯ- デメチルトラマドール及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩、特に（＋）−Ｏ- デメチルトラマドールを遊離塩基として及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形で使用する、増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。本発明によってＯ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール及び（又は）その対掌体、その対掌体の混合物又は個々の対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩、特に（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを遊離塩基としての及び（又は）生理学的に許容し得る塩の形で使用することも含む。

以下に本発明を実施例に従って説明するが、本発明はこれによって限定されない。

実施例
例１：
意識のある実験未使用のラットの膀胱内圧測定テストシステム
Ｉｓｈｉｚｕｋａ等（（１９９７）、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３５５： ７８７−７９３）の方法にしたがって実験未使用の雌性スプラーグダーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの膀胱内圧測定試験を行う。膀胱カレーテル及び静脈カレーテルの注入３日後目覚めた状態で自由に動けるラットを調べる。膀胱カテーテルを圧力受容器及び注入ポンプに連結する。動物を尿容量の測定を可能にする物質代謝ケージ中に置く。生理食塩溶液を空の膀胱に注入し（１０ｍｌ／ｈ）、膀胱内圧及び排尿容量を連続的に記録する。安定化段階の後、正常の再産生可能な排尿サイクルによって特徴づけられる２０分の様相を記録する。詳細には下記のパラメーターを測定する：
排尿圧（ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ＭＰ、排尿の間の最大圧）、膀胱内圧（ｂａｓａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ＢＰ、充満段階の間の最低圧）、限界圧（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ＴＰ、排尿直前の膀胱内圧）、膀胱容積（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｐａｃｉｔｙ ＢＣ、上記排尿後の残存容量＋充満段階の間注入された溶液の容量）、排尿容量（ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ ＭＶ、除かれた尿容量）及び残存容量（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｖｏｌｕｍｅ ＲＶ、排尿容量を差し引いた膀胱容積）。
この場合、特定の着目点は限界圧（ＴＰ）に向けられなければならない。というのは重要な治療効果の増加が本発明の療法の１つで検出されるからである。

例２：
ラセミ性トラマドール、（＋）−トラマドール及び（−）−トラマドールの比較
基本値として３つの再産生可能な排尿サイクルを記録後、テスト物質（トラマドール、１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．；（＋）−トラマドール ５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．；（−）−トラマドール ５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．；賦形剤＝０．９％ＮａＣｌ）を投与し、膀胱内圧パラメーターに対する作用を９０〜１２０分記録する。最大作用値で３つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する（表１）。

表１：トラマドール及びその対掌体による膀胱内圧パラメーターの影響

テスト物質の投与前（ｖ）及び投与後（ｈ）のスタンダードとの差異の平均値並びに差異（Diff.)（基本値に比べての変化率［％］）を示す。ｎは試験の数に相当する。有意性（Student T-Test) ： ^*P<0.05; ^** P<0.01; ^*** P<0.001 。

トラマドール（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）はこの場合予期された効果を示す。限界圧の明らかな上昇が確認された。これはすでにＷＯ９８／４６２１６から公知であるように、膀胱機能へのトラマドールラセミ化合物の陽性（positive)作用を証明する。これに反して２つの対掌体（それぞれ５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）の試験で、（−）−トラマドールではなく（＋）−トラマドールのみが膀胱パラメーターに影響を与えることが明らかになった。その場合トラマドール５ｍｇ／ｋｇの作用はラセミ性トラマドール１０ｍｇ／ｋｇの作用を明らかに超えている。限界圧の範囲で、二倍の作用さえも確認される。とのことから（＋）−トラマドールはラセミ化合物の活性のキャリヤーであること、そして（−）−トラマドールはラセミ化合物の形で恐らく有効でないだけでなく、阻害作用さえもも有するらしいと結論を下すことができる。

したがって、これによって（＋）−トラマドールはラセミ性トラマドールに比べて膀胱機能に明らかに改良された作用を有することが実証される。

例３：
ラセミ性トラマドール、（＋）−トラマドール及び（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの比較
例１と同様な試験で基本値として３つの再産生可能な排尿サイクルを記録後、ラセミ性トラマドール（（ｒ）−Ｔｒａｍ）（１．０及び５．０ｍｇ／ｋｇ），（＋）−トラマドール（（＋）−Ｔｒａｍ）（０．１，０．３及び０．５ｍｇ／ｋｇ）及び（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドール（（＋）−Ｍ１）（１．０及び５．０ｍｇ／ｋｇ）を賦形剤０．９％ＮａＣｌの形で静脈内投与し、膀胱内圧パラメーターに対する作用を９０〜１２０分記録する。最大作用値で３つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する（表２）。比較のために表１からのデータを新たに記載する。

前記の試験に加えて、この場合“inter-contraction interval”、すなわち排尿の間の時間的間隔を測定する（分）。この“inter-contraction interval”は尿失禁の治療において物質の生理学的効果の測定のために重要なパラメーターでもある。

表２：トラマドール及びその対掌体並びに代謝物質による膀胱内圧パラメータ ーの影響

テスト物質の投与前（ｖ）及び投与後（ｈ）のスタンダードとの差異の平均値並びに差異（Diff.)（基本値に比べての変化率［％］）を示す。ｎは試験の数に相当する。有意性（Student T-Test) ： ^*P<0.05; ^** P<0.01; ^*** P<0.001 。◆の印がある値は例２からの反復である。

全体で尿失禁での効果を評価する場合、限界圧（閾値圧（ＴＰ））、膀胱容積（bladder capacity ＢＣ）及び収縮の間の間隔（inter-contraction interval（ＩＣＩ））に対する特定の値が設定されねばならない。（ｒ）−Ｔｒａｍはまず（＋）−トラマドールに比べて著しく高い薬用量で有効であり、最も有効な薬用量（１０ｍｇ／ｋｇ）でＩＣＩの明らかな短縮を示す。しかし後者ですら尿失禁の治療で極めて不都合な副作用である。（＋）−Ｔｒａｍは膀胱容積の明らかな増加が結果として得られる。確かに（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールは０．１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．で及び特に０．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．でますます改良されたように思われる。特に限界圧の明らかな増加が認められる。また膀胱容積は増加され、排尿間の間隔は引き延ばされる。したがってＯ−デスメチルトラマドール、特に（＋）−Ｏ−デスメチルトラマドールの膀胱機能への陽性作用は、明らかにラセミ性トラマドールの作用に比べ、そして種々のパラメーターで（＋）−トラマドールの作用に比べてさえもすぐれていると思われる。

例４：
Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール、特に（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの効果
例１と同様な試験で基本値として３つの再産生可能な排尿サイクルを記録後、（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール（（＋）−Ｍ５）（１０ｍｇ／ｋｇ）を賦形剤０．９％ＮａＣｌの形で静脈内投与し、膀胱内圧パラメーターに対する作用を９０〜１２０分記録する。最大作用値で３つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する（表３）。しかしＭ５又は（＋）−Ｍ５に関して血液／脳境界を克服できるかどうかは周知ではなく、そしてこの作用が恐らく中枢で行われるので、クモ膜下腔（ｉｔ）に１０μｇ／ｋｇを投与する。例１に加えて、この場合“inter-contraction interval”、すなわち排尿の間の時間的間隔を測定する（分）。

表３：（＋）−Ｍ５による膀胱内圧パラメーターの影響

テスト物質の投与前（ｖ）及び投与後（ｈ）のスタンダードとの差異の平均値並びに差異（Diff.)（基本値に比べての変化率［％］）を示す。ｎは試験の数に相当する。有意性（Student T-Test) ： ^*P<0.05; ^** P<0.01; ^*** P<0.001 。

（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールもまた有効であり、１０．０ｍｇ／ｋｇでトラマドールと同等である。限界圧の明らかな上昇が認められ、この場合（＋）−Ｍ５で排尿間の間隔は短縮されない。クモ膜下腔は（＋）−Ｍ５で同様に有効であり、限界圧の増加と共に膀胱容積の増加及び排尿間の間隔の延長を生じさせる。これによって膀胱機能へのＯ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール、特に（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの陽性作用は実証される。

Claims (12)

1. （−）−トラマドール及び（＋）−トラマドールの対掌体のうち、（＋）−トラマドールを単独で、遊離塩基として及び／又は生理学的に許容し得る塩の形で、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する方法。
   
2. Ｏ−デメチルトラマドール及び／又はその対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。
   
3. 遊離塩基としての及び／又は生理学的に許容し得る塩の形での（＋）−Ｏ−デメチルトラマドールを、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。
   
4. Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール及び／又はその対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。
   
5. 遊離塩基としての及び／又は生理学的に許容し得る塩の形での（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。
   
6. 塩が塩酸塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用する方法。
   
7. 有効物質として、（−）−トラマドール及び（＋）−トラマドールの対掌体のうち、（＋）−トラマドールを単独で、遊離塩基として及び／又は生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物及び／又は助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。
   
8. 有効物質として少なくともＯ−デメチルトラマドール及び／又はその対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩並びに場合により添加物及び／又は助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。
   
9. 有効物質として少なくとも（＋）−Ｏ−デメチルトラマドールを遊離塩基として及び／又は生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物及び／又は助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。
   
10. 有効物質として少なくともＯ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール及び／又はその対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩並びに場合により添加物及び／又は助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。
    
11. 有効物質として少なくとも（＋）−Ｏ−デスメチル−Ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを遊離塩基として及び／又は生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物及び／又は助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。
    
12. 塩が塩酸塩である、請求項７〜１１のいずれかに記載の増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。