HUP0202776A2

HUP0202776A2 - (+)-Tramadol, O-demetil-tramadol, (+)-O-demetil-tramadol, O-demetil-N-mono-demetil-tramadol, illetve (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol felhasználása vizeletinkontinencia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására

Info

Publication number: HUP0202776A2
Application number: HU0202776A
Authority: HU
Inventors: Thomas Christoph; Elmar Friderichs
Original assignee: Grünenthal GmbH.
Priority date: 1999-10-05
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2003-02-28
Also published as: US20030069314A1; HK1047707A1; PE20010623A1; ES2291223T3; JP5477881B2; CA2386381A1; AU7907600A; MXPA02003491A; US6660774B2; WO2001024783A3; EP1217998A2; WO2001024783A2; JP2003510350A; DE50014532D1; EP1217998B1; ATE368455T1

Abstract

A találmány tárgya (+)-tramadol, illetve 0-demetil-tramadol, különösen(+)-0-demetil-tramadol, 0-demetil-N-mono-demetiltramadol, különösen(+)-0-demetil-N-mono-demetil-tramadol felhasználása a szabad bázisés/vagy gyógyászatilag alkalmas sók formájában megnövekedett vizelésiinger, illetve vizeletinkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászatikészítmények előállítására. A találmány továbbá a megfelelőgyógyászati készítményekre, valamint megnövekedett vizelési inger,illetve vizeletinkontinencia kezelési eljárására vonatkozik. Ó

Description

GRUNENTHAL GmbH

Zieglerstrasse 6, D-52078 Aachen, Németország

Feltalálók:

CHRISTOPH Thomas Apolloniastrasse 91, 52080 Aachen

FRIDERICHS Elmar Zehntweg 24, 52223 Stolberg

Németország

Bejelentés napja: 2000. 09. 27.

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP00/09420

A nemzetközi közzététel száma: WO 01/24783

Elsőbbségei: 1999. 10. 05. 199 47 747.7 DE

2000. 02. 21. 200 02 943.6 DE

Ά találmány tárgya ( + )-tramadol, illetve O-demetil-tramadol, különösen (+)-O-demetil-tramadol, O-demetil-N-mono-demetil-tramadol, éspedig különösen (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol felhasználása a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sók formájában megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Találmányunk tárgya továbbá a megfelelő gyógyszerek. Találmányunk tárgya továbbá eljárás megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére.

A vizelet-inkontinencia önkéntelen vizelettávozás. A vizelet-inkontinencia ellenőrizetlenül akkor lép fel, amikor a húgyhólyagban levő nyomás a vizeletvezeték elzárásához szükséges nyomást meghaladja. Ennek oka egyrészről megnövekedett belső hólyagnyomás (pl. detruzor-instabilitás következtében) amely inger-inkontinenciával jár, másrészről csökkent szfinkter-nyomás (pl. születés vagy sebészeti beavatkozások után), amelynek következménye a stressz-inkontinencia. A detruzor durván többrétegű hólyagfalizomzat, amelynek összehúzódása vizeletürítéshez vezet. A szfinkter a húgycső záróizma. A fenti inkontinenciafajták vegyes formái, valamint ún. túlfolyási-inkontinencia (pl. jóindulatú prosztatahiperplázia esetében) vagy reflex-inkontinencia (pl. gerincvelő károsodások után) lépnek fel. Fentiek részletesebben az alábbi irodalmi helyen kerültek ismertetésre: Chutka, D. s. és Takahashi, P.Y., Drugs 560: 587-595 (1998).

A vizelési inger a vizeletürítést (mikció) megcélzó megnövekedett hólyagizomfeszültség, amely a hólyagkapacitás megközelítésekor, illetve átlépésekor jelentkezik. Ez a feszültség mikciós-ingerként hat. „Megnövekedett vizelési ingeren különösen idő előtti vagy gyakori, sokszor akár fájdalmas vizelési ingert értünk, amely az ún. vizelési kényszerig terjedhet. Ez lé nyegesen gyakoribb mikcióhoz vezet. A megnövekedett vizelési inger oka többek között a húgyhólyaggyulladás és neurogén hólyagzavarok, valamint hólyagtuberkulózis. Valamennyi okot azonban még nem tárták fel.

A megnövekedett vizelési inger és a vizelet-inkontinencia rendkívül kellemetlen és a fenti indikációkban szenvedő betegek részéről jelentős igény mutatkozik a lehetőség szerint hosszú időn át történő javulás elérése iránt.

A megnövekedett vizelési ingert és különösen a vizeletinkontinenciát gyógyszeresen általában az alsó vesetraktus reflexeiben résztvevő anyagokkal kezelik [Wein, A. J., Urology 51 (Suppl. 21): 43-47 (1998)]. Ezek a gyógyszerek többnyire a belső hólyagnyomásért felelős detruzor-izomra gátló hatást kifejtő anyagok. Ide tartoznak pl. a paraszimpatolitikumok, (mint pl. oxibutinin, propiverin vagy tolterodin) , a triciklikus antidepresszív szerek (pl. imipramin) vagy az izomrelaxánsok (pl. flavoxat). Más gyógyszerek - különösen a húgyvezeték vagy a hólyagnyak ellenállását növelő szerek - az a-adrenoreceptorokhoz (pl. efedrin) vagy β-adrenoreceptorokhoz (pl. clenbutarol) affinitást mutatnak, vagy hormonok (pl. ösztradiol). A WO 93/15062 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban a fenti indikációkban bizonyos opioidok, diaril-metil-piperazinok és -piperidinek alkalmazását ismertették.

A WO 98/46216 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban közölték először, hogy a megnövekedett vizelési inger és vizeletinkontinencia indikációjában a tramadol is felhasználható. A tramadol - (IRS,2RS)-2-(dimetil-amino-metil)-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol - egy racemát és a központi idegrendszerre ható ismert analgetikum, amely a fájdalomcsillapítást az opioidok ismert mellékhatásai nélkül idézi elő [J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)].

A számításba jövő indikációknál ügyelni kell arra, hogy általában nagyon hosszú időn át tartó gyógyászati kezelésekről van szó és az indikációban szenvedő egyének - az analgetikumok felhasználási területét képező sokhelyzettel ellentétben - nagyon kellemetlen, azonban nem elviselhetetlen helyzettel állnak szemben. Ezért - még nagyobb mértékben, mint az analgetikumoknál ügyelni kell a mellékhatások elkerülésére, nehogy a kezelt egyén egy kellemetlen helyzetet egy másikra legyen kénytelen felcserélni .

Bár a tramadol az opioidoknál lényegesen kevesebb mellékhatást mutat, a dózistól függően néhány, részben kellemetlen mellékhatás jelentkezik. Ezen kívül a vizelet-inkontinencia tartós kezelése során az analgetikus hatás messzemenően nem-kívánatos. Ennek megfelelően a tramadol racemátja ebben az indikációban hátrányokat mutat, még akkor is, ha a tramadol-racemát a hólyagműködésre az analgetikus hatás kifejtéséhez alacsonyabb dózisokban hat. Ezért a tramadol-racemát gyógyászati alkalmazása - különösen bizonyos betegkörök esetében - nem-kívánatos mellékhatásokat mutat.

Találmányunk célkitűzése megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkontinencia kezelésére felhasználható és a technika állásából ismert anyagoknál kisebb mellékhatásokat és analgetikus hatásokat mutató gyógyászati hatóanyagok kifejlesztése.

Meglepő módon azt találtuk, hogy (+)-tramadol a hólyagműködésre kitűnő hatást fejt ki és ezért a megfelelő betegségek ke zelésére kiválóan alkalmazható, továbbá a racemátnál lényegesen alacsonyabb dózisokban felhasználható.

Találmányunk tárgya ennek megfelelően (+)-tramadol felhasználása a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói alakjában megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

A tramadol egy racemát, amely a (+)- és (-)-enantiomer azonos mennyiségéből áll. Az analgéziából ismert, hogy a tramadol enantiomerjei a racemáttól eltérő farmakológiai profillal rendelkeznek. A (+)-enantiomert pl. opiát-szerű analgetikus hatás jellemzi, amely a tramadolénál erősebb. Ugyanakkor (-)-enantiomer esetében a noradrenalin-újrafelvétel jelentős gátlása figyelhető meg. A ( + )- és (-)-tramadolról bebizonyították, hogy ezek a vegyületek a modelltől függően egymás hatását kölcsönösen erősítik [Raffa, R. et. al., J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267 331 (1993)]. Feltételezhető, hogy a tramadol erős analgetikus hatása ezen a kölcsönös hatáserősödésen alapul.

Az analgézia területén nyert tapasztalatoktól teljesen eltérően a két külön enantiomernek a hólyagműködésre kifejtett hatásának vizsgálata során meglepő módon egészen más képet találtunk. A (+)-tramadol a racemátnál nemcsupán jelentősen hatékonyabb, hanem a (+)- és (-)-tramadol racemát-keverék kétszeres dózisánál is sokkal hatékonyabb. Ebből az a következtetés vonható le, hogy a (+)-tramadol nemcsupán a tényleges hatóanyag, hanem a (-)-tramadol nemcsak hatástalan, hanem - az analgéziával ellentétben - a racemátban a (+)-tramadol hólyagműködésre kifejtett hatását éppenséggel gátolja.

A (+)-tramadol felhasználása tehát a tramadol-racemát ismert felhasználásával szemben (WO 98/46216) jelentős előnyöket mutat, mert sokkal alacsonyabb dózisban adagolható, éspedig a tramadolénál 50 %-kal alacsonyabb dózisban kifejti hatását. A mellékhatások is megfelelően csökkennek, mivel a (-)-tramadol is rendelkezik a mellékhatásokkal, különösen analgetikus hatást mutat. A (+)-tramadol előállítása az alábbi irodalmi helyeken leírt módon történhet: Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978), és különösen DE 196 01 745 Cl német szabadalmi leírás.

& (+)-tramadol előnyösen azonban nem szükségszerűen kizárólag (+)-tramadol-enantiomer formájában alkalmazható. A (+)-tramadol mellett csekély mennyiségű (-)-tramadol jelenléte elfogadható és találmányunk erre a felhasználásra is kiterjed.

A „gyógyászatilag alkalmas só kifejezésen a jelen találmány értelmében az adott hatóanyag szervetlen vagy szerves savakkal és/vagy cukorpótanyagokkal (pl. szaccharin, ciklamát vagy aceszulfám) képezett sói értendők. Különösen előnyösen hidrokloridokat alkalmazhatunk.

Találmányunk tárgya továbbá O-demetil-tramadol és/vagy enantiomerjei, diasztereomerjei, a bázisok vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik felhasználása megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére felhasználható gyógyászati készítmények előállítására. Különösen előnyösen szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas só formájában levő (+)-0-demetil-tramadolt alkalmazhatunk. A tramadol in vivo a O-demetil-tramadol metabolitot képezi, amely hasonlóképpen enantiomer-keverék alakjában van jelen. Az analgetikus hatás vizsgálata során azt találtuk, hogy a két tramadol-enantiomer és a tramadol-metabolit két enantiomerje az analgetikus hatás kifejtésében egyaránt részt vesz [J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260 275 (1992); Arzneim. Forschung 38., 877 (1988)].

Meglepő módon azt találtuk, hogy a O-demetil-tramadol racemát a hólyagműködésre már alacsony koncentrációban jelentős hatást fejt ki. Az enantiomerek pontosabb vizsgálata során azt találtuk, hogy a hólyagműködésre kifejtett teljes hatásért a (+)-O-demetil-tramadol a felelős. A O-demetil-tramadol racemát vagy enantiomer formájában történő előállítása az EP 543 628 sz. európai szabadalmi leírásból és a WO 93/04675 sz. nemzetközi közrebocsátási iratból ismert. Az O-demetil-tramadol (+)-enantiomer je előnyösen a DE 196 01 744 C2 sz. német szabadalmi leírás szerint állítható elő.

A (+)-O-demetil-tramadol előnyösen, azonban nem szükségszerűen a (+)-O-demetil-tramadol enantiomer formájában alkalmazható. A (+)-O-demetil-tramadolhoz viszonyítva csekély mennyiségű (-)-O-demetil-tramadol jelenléte még elfogadható és a találmányunk szerinti felhasználás erre is kiterjed.

Találmányunk tárgya továbbá O-demetil-N-mono-demetil-tramadol és/vagy enantiomerjei, különösen enantiomer-keverékei vagy egyes enantiomerjei, diasztereomerjei, a bázisok vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik felhasználása megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. E felhasználásra különösen a (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában alkalmazható .

A O-demetil-N-mono-demetil-tramadol (a jelen szabadalmi leírás egyes helyein és az irodalomban M5 jelű vegyület) a tramadol - (IRS,2RS)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol - egyik in vivo metabolitjaként ismert [Lintz et al., Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 31 (11), 1932-1943, (1981)]. Az

M5 az agyvérgáton csak csekély mértékben hatol át, a központi idegrendszerre kifejtett hatásai (pl. az analgetikus hatás) i.v. adagoláskor a i.c.v. adagolással ellentétben lényegesen gyengébbek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a O-demetil-tramadol racemát a hólyagműködésre már alacsony koncentrációban jelentős hatást fejt ki. Az enantiomerek pontosabb vizsgálata során azt találtuk, hogy a hólyagműködésre kifejtett teljes hatásért a (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol a felelős.

A (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol felhasználásakor előnyösen azonban nem szükségszerűen a (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol enantiomert használhatjuk. A (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadolhoz viszonyítva csekély mennyiségű (-)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol még elfogadható és a találmány szerinti felhasználás erre is kiterjed.

Bár a találmányunk szerinti felhasználás csupán csekély mellékhatásokat mutat, pl. a függőség bizonyos formáinak elkerülése céljából a (+)-tramadol, O-demetil-tramadol vagy (+)-O-demetil-tramadol, O-demetil-N-mono-demetil-tramadol vagy (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol mellett előnyösen morfin-antagonistákat - különösen naloxont, naltrexont és/vagy levallorfant - használhatunk .

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként legalább (+)-tramadolt a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában és adott esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények előnyösen, azonban nem szükségszerűen kizárólag (+)-tramadol enantiomert tartalmaznak. A (+)-tramadolhoz viszonyított csekély mennyiségű (-)-tra madol jelenléte azonban elfogadható és a találmány szerinti felhasználás erre is kiterjed.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely O-demetil-tramadolt és/vagy enantiomerjét, diasztereomerjét, a bázisokat vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikat, különösen (+)-O-demetil-tramadolt a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói alakjában, továbbá adott esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz. A (+)-O-demetil-tramadolt tartali/azó gyógyászati készítményekben előnyösen, de nem szükségszerűen kizárólag a (+)-O-demetil-tramadol enantiomert alkalmazhatjuk. A (+)-O-demetil-tramadol enantiomerhez viszonyítva csekély mennyiségű (-)-O-demetil-tramadol jelenléte azonban elfogadható és a találmány szerinti felhasználás erre is kiterjed.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként legalább O-demetil-N-mono-demetil-tramadolt és/vagy enantiomerjét, különösen enantiomer keverékeit vagy egyes enantiomerjeit diasztereomerjeit, a bázisokat vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikat, különösen (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadolt mint szabad bázist és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóit, és adott esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz. A (+)-O-demetil-N-mono-demetí1-tramadolt tartalmazó gyógyászati készítményekben előnyösen, de nem szükségszerűen kizárólag (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol-enantiomert alkalmazhatjuk. A (+)-O-demetil-N-mono-demeti1-tramadolhoz viszonyítva csekély mennyiségű (-)-O-demetil10

-N-mono-demetil-tramadol jelenléte elfogadható és a találmányunk szerinti gyógyászati készítmény erre is kiterjed.

A jelen találmányunk értelmében a „gyógyászatilag alkalmas só kifejezésen az adott hatóanyag szervetlen vagy szerves savakkal és/vagy cukorpótanyagokkal (pl. szaccharin, ciklamát vagy aceszulfám) képezett sói értendők. Különösen előnyös sók a hidroklóridők.

A találmányunk szerinti készítményekben felhasználható adalékanyagok és/vagy segédanyagok a szakember által az irodalomból galenikus készítmények előállítására ismertek. A segédanyagok és mennyiségük megválasztása az adagolás módjától függ. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazá— lisan, bukkálisan vagy helyi úton alkalmazhatók. Orális adagoláshoz előnyösen tablettákat, rágótablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, cseppeket, ivófolyadékokat vagy szirupokat alkalmazhatunk. Parenterális, helyi úton vagy belélegezte— téssel történő alkalmazáshoz oldatokat, szuszpenziókat, könnyen összeállítható szárazkészítményeket és sprayket használhatunk. A végbélen keresztül történő adagolás céljaira kúpok felelnek meg. Perkutáns adagoláshoz a hatóanyagot depotban oldva, hordozófóliára felvíve vagy adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő adalékanyagok jelenlétében tapaszban alkalmazhatjuk. Az orális készítmények segédanyagként és adalékanyagként pl. szétesést elősegítő anyagokat, sikosítóanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat, formaszétválasztó anyagokat, adott esetben oldószereket, izjavító adalékokat, cukrot, különösen hordozóanyagokat, hígítóanyagokat, színezőanyagokat, antioxidánsokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez pl. viaszokat vagy zsírsav-észtereket alkalmazhatunk. A parenterális adagolási formák hordozóanyagokat, konzerválószereket, szuszpendáló segédanyagokat stb. tartalmazhatnak. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége a beteg testtömegétől, az adagolás módjától és a betegség súlyosságától függ. A találmány szerinti hatóanyagok az orális, rektális vagy perkutáns adagolási formákból késleltetve szabadíthatok fel. A találmány szerinti indikációban a retard készítményeket különösen „napi egyszeri készítmények formájában állíthatjuk elő, amelyek segítségével a szükséges hatóanyagmennyiség napi egyszeri adagolással a szervezetbe juttatható.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen 0, 05-90,0 -ó hatóanyagot tartalmaznak. A mellékhatások vagy analgetikus hatások elkerülése céljából előnyösen alacsony dózisokat alkalmazhatunk.

Bár a találmány szerinti gyógyászati készítmények csupán csekély mellékhatásokat mutatnak, pl. a függőség bizonyos formáinak elkerülése céljából a ( + )-tramadol, 0-demetil —tramadol vagy (+)-O-demetil-tramadol, O-demetil-N-mono-demetil-tramadol vagy (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol mellett előnyösen morfinantagonistákat - különösen naloxont, naltrexont és/vagy levallorphánt - alkalmazhatunk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, oly módon, hogy (+)-tramadolt szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában alkalmazunk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, oly módon, hogy O-demetil—tramadolt és/vagy enantiomerjét, diasztereomerjét, a bázisokat vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikat, különösen ( + ) 0 demetil-tramadolt a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói alakjában alkalmazunk.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére oly módon, hogy O-demetil-N-mono-demetil-tramadolt és/vagy enantiomerjét, diasztereomerjét, a bázisokat vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikat, különösen (+)-O-demetil-N-mono—demetil— tramadolt a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában alkalmazunk.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

Példák

1. példa Cisztometria teszt-rendszer éber naiv patkányon

A cisztometriás vizsgálatokat naiv nőstény Sprague-Dawley patkányon az alábbi irodalmi helyen leírt módszer szerint végezzük el: [Ishizuka et al. Neunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.

787-793 (1997) ] . Hólyag- és vénás katéterek beültetése után 3 nappal az állatokat éber állapotban szabad mozgás közben vizsgáljuk. A hólyagkatétert nyomásfelvevőhöz és fecskendező szivattyúhoz csatlakoztatjuk. Az állatokat a vizelettérfogat mérését lehetővé tevő anyagcsere ketrecekbe helyezzük. A kiürített hólyagba fiziológiás konyhasó-oldatot (10 ml/óra) infundálunk, majd a hólyagnyomást és a vizeletürítés térfogatát folyamatosan feljegyezzük. Stabilizációs fázis után normál reprodukálható vizeletürítési ciklus által jellemzett 20 perces fázist jegyzünk fel. Az alábbi paramétereket határozzuk meg:

vizeletürítési nyomás (MP; a vizeletürítés alatt mért maximális nyomás);

bazális nyomás (BP; a feltöltési fázis alatt mért legkisebb nyomás);

küszöbnyomás (TP; a vizeletürítés előtt közvetlenül mért hólyagnyomás) ;

hólyagkapacitás (BC; a megelőző vizeletürítés utáni maradék térfogat plusz a feltöltési fázis alatt infundált oldat térfogata) ;

vizeletürítés térfogata (MV; a kiválasztott vizelet térfogata) ; és maradék térfogat (RV; hólyagkapacitás mínusz vizeletürítés térfogata.

Különös figyelmet kell szentelnünk a küszöbnyomásnak (TP), mert a találmányunk szerinti indikációnál ennek emelkedése fontos gyógyászati hatást jelent.

2. példa Racém tramadol, (+)-tramadol és (-)-tramadol összehasonlítása

Előértékként három reprodukálható vizeletürítési ciklus feljegyzése után a teszt-vegyületeket (tramadol, 10 mg/kg i.v.; (+)-tramadol 5 mg/kg i.v.; (-)-tramadol, 5 mg/kg i.v.; hordozó = 0,9 % NaCl) beadagoljuk és a cisztometriás paraméterekre kifejtett hatást 90-120 percen át feljegyezzük. A hatásmaximumban 3 vizeletürítési ciklus átlagértékét meghatározzuk és az előértékhez viszonyított százalékos változást az 1. Táblázatban tüntetjük fel.

<4 N nJ

•H	.. tó
_Q	>	Φ
tó	---	tó
Φ	tó	Φ
Φ	tó	tó
N	ο φ	-Φ Φ
	φ φ	Φ	Ο
Φ φ Φ	'φ Ν Φ 6	C	+
0 φ	Φ	-	* *
'Φ		·-	•V
Ο	Φ	ο\ο·	ο
tó Φ Χί	Φ tó	φ φ	ο V Ct
		Ν	-X
ο	σ>	Ο	*
C	φ	4—)
'φ	>	,—ι	• κ.
	I	Φ	LO
(-1	tó	>	ο
tó	Ν		κ.
Φ
	Φ	tó	V
!________J		ο	Cb
Φ tó	Φ	Η	-κ
			·
φ	φ	C, ο
	Φ	Ν	Ν
Ή	Φ	Φ	Φ
Φ	'Φ tó	Ή >	Φ
tó			1
Φ ε 0	tó φ	Ν Φ χ:	Η φ'
	73	tó	síi)
C	tó	Φ	Όζ «4-1
Φ c	Φ 73	tó	1
φ	C Φ	φ '-Ο	C φ
φ	Φ	φ	Ό 2
φ		Ν	ω
	tó	Φ
ο	Φ tó
Ό	-Φ	• V	Ή -
Φ ε	tó		υ c
φ	Φ	Ψ-t	φ
tó	σ'	Μ-Ι	tó
tó	φ	(
		Q	tó
tó Φ tó	φ	σ>	-Η C σ>
Φ		φ	-Η
tó Φ ε	φ tó	ω tó C	Ν ω
φ tó	tó	:Ο	σ'
φ	tó	tó	φ
Cb		tó	ε
Φ	Φ	• ·.	φ
Φ	C tó		φ
tó		—	tó
Φ	tó	c	tó
ε ο	Φ tó	'φ	Φ α
tó Ν	Ο tó	σ	'ÍÜ e
Φ	φ		'Í0
Ή	73	Φ	N
ο	Φ	φ	(0

Maradék térfogat (ml)	v: 0.10 ± 0.02 h: 0.05 ± 0.005 Difi.: - 50%	v: 0.11 ± 0.02 h: 0.006 ± 0.003“ Diff.: - 95 %	v: 0712 ± 0.01 h: 0.10 ±0.02 Diff.: - 17 %
Vizeletürítés! térfogat (ml)	v: 0.85 ± 0.05 h: 1.1310.08“ Difi.: + 33 %	v: 0.81 ±0.07 h: 1.18 ± 0.12— Difi.: + 46 %	v: 1.07 ±0.13 h: 1.01 ±0.09 Diff.: - 6 % . . i
Hólyagkapacitás (ml)	v: 0.95 1 0.06 h:0.78±0.08 Dtff.: -18%	v: 0.92 ± 0.08 h: 0.90 ± 0.09 Diff.: - 2%	v:1.19±0.13 h: 1.10 ±0.09* Difi.: - 8 %
Bazális nyomás [cm H₂0[	v: 10.21 ± 1.03 h: 14.31 1 1.89* Difi.: + 40 %	v; 4.23 ±0.35 h: 6.46 ± 1.13* Diff.: + 53 %	v: 4.12 ±0.40 h: 4.20 ±0.30 Diff.: + 2 %
Küszöbnyomás [cm H₂0[	v: 15.01 1 1.32 h: 25.50 1 2.40— Diff.: + 70%	v: 8.0 ± 1.10 h:19.20 ± 3.02“ Difi.: + 140%	v: 7.3212.21 h: 7.1010.44 Diff.: - 3%
Vizeletürítési nyomás [cin H₂0[	v: 74 ± 5 h: 66 ± 5 Diff.:-11%	I v: 60 ± 4 h: 51 ± 7 Diff.: -15%	v: 69 14 h: 59 ± 3* Diff.: -15%
	Tramadol 10.0 mg/kg i.v. (n=9)	(+)-Tramadol 5.0 mg/kg i.v. (n=9)	(-)-Tramadol 5.0 mg/kg i.v. (n=10)

A kísérletekben a tramadol (10 mg/kg i.v.) a várt hatást mutatja. A küszöbnyomás jelentős emelkedése állapítható meg. Ennek alapján a tramadol-racemát a hólyagműködésre pozitív hatást fejt ki, amely a WO 98/46216 sz. nemzetközi közrebocsátási iratból már ismertté vált. A két enantiomer vizsgálata (5-5 mg/kg i.v.) során azonban azt találtuk, hogy csupán a (+)—enantiomer fejt ki hatást a hólyagparaméterekre, a (-)-enantiomer azonban nem. Ugyanakkor 5 mg/kg tramadol hatása jelentősen felülmúlja 10 mg/kg racém tramadol aktivitását. A küszöbnyomás terén kétszeres hatásnövekedést tapasztaltunk. Ebből az a következtetés vonható le, hogy a racemát aktivitását a (+)-tramadol hordozza, míg a (“)-tramadol a racemátban valószínűleg nem csupán hatástalan, hanem gátló hatást fejt ki.

Fentiekkel bizonyítottuk, hogy a (+)-tramadol a hólyagműködésre lényegesen jobb hatást fejt ki, mint a racém tramadol.

3. példa Racém tramadol, (+)-tramadol és (+)-0-demetil-tramadol összehasonlítása

Az 1. példában ismertetett vizsgálattal analóg módon előértékként 3 reprodukálható vizeletürítési ciklus feljegyzése után az alábbi anyagokat adjuk be: három reprodukálható vizeletürítési ciklus - mint előérték - racém tramadol [(r)-Tram) (1,0 és 5,0 mg/kg), (+)-tramadol (+)-Tram) (0,1, 0,3 és 0,5 mg/kg) és (+)-O-demetil-tramadol (+)-Ml) (0,1 és 0,5 mg/kg hordozóanyagban 0,9 % NaCl i.v.]. A cisztometriás paraméterekre kifejtett hatást 90-120 percen át feljegyezzük. A hatásmaximumban 3 vizeletürítési ciklus átlagértékét meghatározzuk és az előértékkel szemben mutatott %-os változást a 2. Táblázatban tüntetjük fel. Összehasonlításként az 1. Táblázat adatait ismét feltüntetjük.

A korábbi vizsgálaton kívül az „összehúzódások közötti időtartamot is mérjük (a vizeletürítések között eltelt idő) . Az „összehúzódások közötti időtartam vizelet-inkontinencia kezelésénél használt hatóanyagok fiziológiai hatékonysága méréséül szolgáló fontos paraméter.

+j <0 N '<Ű

Η

CM

Ό I <Λ ·-

r-ι φ '<0 lO (1J > Ν Ο >10- +J +J ο N ।—1 V i—i ω 'to 05 t>
iomerjei valamint metabolitjai által ált :el: átlagértékek, standard eltéréssel a t( nbség (Diff.); az előértékhez viszonyított ' szignifikancia (Student-féle T-teszt): *p példában megadott adatok ismétlései.	Összehúzódások közötti időszak (perc)	1	Difi.: - 11 %	Did.: - 40 %	v:5.36 1 0.63 li:7.13 10 85’ Did.: + 33 %	vÍ606 1 Ö.49 11:7.21 1 0.72* Diíf: + 19%	Difi: + 21 %
Maradék térfogat (ml)	v: 0.0910.02 h: 0.01 1 0.005 Did.: - 89 %	v:0.11 10.02 h: 0.03 1 0.0Γ Difi.: - 73 %	v: 0.10 ±0.02 h: 0.05 10.005 Difi.: - 50%	Iv: 0.16 ± 0.01 h: 0.23 + 0.07 Did.: + 44 %	v?0d510O1 h: 0.40 ±0.04“ Diíf; + 167 %	vÖ.Í4TÖO3 h: 0.12 10.002 Diff.: - 14 %
Vizeletürítési térfogat (ml)	v: 0.75 1 0.09 h: 0.95 1 0.08* Difi.: + 27 %	v: 0.761 0.06 h: 1.08 1 0.09“· Difi.: + 42 %	v: 0.85 1 0.05 h: 1.1310.08“ Difi.: + 33 %	v:0.75± 0.12 h: 0.80 ±0.09 Difi.: + 7 %	v: 0.86 i 0.07 h: 0.97+0.13 Diíf.: +13%	v: 1.07 j 0.06 h: 1.31 1 0.12* Diff.: + 22 %
Hólyagkapacitás (ml)	v: 0.8410.11 h: 0.82 1 0.09 Difi.: - 2 %	v: 0.87 1 0.07 h: 0.92 1 0.08 Difi.: + 6 % ____________1	v: 0.9510.06 h:0.7810.08 Difi.: -18 %	v: 0.91 ±0.11 h: 1.07 10.13· Diíf.: + 18 %	v: 0.9910.08 li: 1.3810.14“ Difi.: + 39 %	v: 1.2110.06 h: 1.4310.1 Γ Diff.: + 18 %
1 és enant tüntetjük i in (h) ; küld :elel meg; fékek a 2. j	Bazális nyomás (cm J^O)	v: 9.0211.12 h: 11.34 1 1.54* Difi.: + 26 %	1 v: 9.211 1.35 h: 9.30 ±2.10 Diff.: + 1 %	v: 10.21 1 1.03 h: 14.31 1 1.89* Dili.: + 40 %	v: 4.01 1 0.57 h: 3.851 0.46 Did.: - 4 %	v: 4.50 1 0.29 h: 4.95 + 0.19 Difi.: + 10%	v: 4.161 0.62 h:4.70 1 1.14 Diff.: + 13 %
trek tramado bi adatokat :t (v) és utc : számának 1 ’ jelzésű ér	Küszöbnyomás (cm H₂O)	v: 14.012.04 h: 21.03 ±3.10“· Difi.: + 50 %	v: 12.4511.41 h: 17.0512.33* Diff.: + 37 %	v: 15.011 1.32 h: 25.501 2.40“* Difi.: + 70%	v: 7.87 ± 1.51 h: 11.631 1.05* Difi.: * 48 %	v: 8.2110.42 h: 16.0111.63“ Difi.: + 95 %	v: 7.8511.04 h: 15.012.58· Diff.: + 91 %
5 paraméte a. Az aláb nazása elét kísérletei *<0,001. A	Vizeletürítési nyomás [cm H₂0]	v: 941 7 h: 85 1 6* Diíf.: -10 %	v: 103110 h: 75 110— Difi.: - 27 %	v: 741 5 h: 661 5 Diíf.: -11%	v:69± 11 h: 551 8* Diff.: - 20 %	v: 711 4 h: 601 5“ Difi.: -15 %	v:73i 12 h: 571 10* Difi.: - 22 %
tztometriáí olyásolásí .let alkali ; „n a <0,01; **’		J (r)-Tram 1.0 mg/kg i.v. (n = 6)	(r)-Tram 5,0 mg/kg i.v. (n = 10)	(r)-Tfam’ 10,0 mg/kg i.v. (n = 9)	(+)-Tram 0,1 mg/kg i.v. (n = 5)	(+)-Tram 0,3 mg/kg i.v. (n = 8)	(+)-Tram 0,5 mg/kg i.v. (n = 5)
W M-l tX •H (D Ξ>ί o\° + U Λ CP — *

...

A vizelet-inkontinencia kezelésénél mutatott hatékonyság megítélésénél az alábbi paraméterek különösen fontosak: küszöbnyomás (TP) ; hólyagkapacitás (BC) és az összehúzódások között eltelt időszak (ICI). A (r)-Tram csupán lényegesen magasabb dózisokban bizonyult ugyanolyan hatékonynak mint a (+)-Tram és a leghatékonyabb dózisban (10 mg/kg) az ICI jelentős megrövidülését idézte elő. Azonban a vizelet-inkontinencia kezelésénél éppen ez a paraméter rendkívül nem-kívánatos mellékhatás. A (+)-Tram összességében lényegesen hatékonyabb a racém tramadolnál. így pl. a (+)-Tram a hólyagkapacitás jelentős növekedését is előidézi. A (+)-O-demetil-tramadol azonban 0,1 mg/kg és különösen 0,5 mg/kg i.v. dózisban még jobbnak bizonyult. Különösen figyelemreméltó a küszöbnyomás jelentős emelkedése. A hólyagkapacitás is növekszik és a vizeletürítések közötti időszak meghosszabbodik. Ezáltal a O-demetil-tramadol - különösen a (+)-O-demetil-tramadol - hólyagműködésre kifejtett pozitív hatását bizonyítottuk. Ez a hatás a racém tramadolét jelentősen felülmúlja, sőt döntő paraméterekben a (+)-tramadolnál is kedvezőbbnek tűnik.

4. példa O-demetil-N-mono-demetil-tramadol, különösen (+)-0-demetil-N-mono-demetil-tramadol hatékonysága

Az 1. példában ismerteti vizsgálattal analóg módon előértékként 3 reprodukálható vizeletürítési ciklus feljegyzése után (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadolt [(+)-M5; 10 mg/kg] 0,9 %-os nátrium-klorid hordozóban i.v. adagolunk és a cisztometriás paraméterekre kifejtett hatást 90-120 percen át feljegyezzük. A hatásmaximumban 3 vizeletürítési ciklus átlagértékét feljegyezzük és az előértékhez viszonyított %-os változást a 3.

Táblázatban feltüntetjük. Minthogy azonban nem ismert, hogy a M5, illetve a (+)-M5 az agyérgáton áthatolni képes-e és a hatás lehetséges módon a központi idegrendszeren keresztül következik be, ezeket a hatóanyagokat 10 μg/kg dózisban intratekálisan (i.t.) adagoljuk. (3. Táblázat). Az 1. példában feltüntetett adatokon kívül a „vizeletürítések között eltelt időszakot is megadjuk (percekben mérve).

(+)-Μ5 10,0 pg/kg it. (η = 6)	l(+)-M5 110,0 mg/kg i.v. ί (n = 6)
ν: 80 ± 9 h:43±6··* Diff.: - 46 %	v: 53 ± 4 h: 41 ± 3“ Diff.: - 23 %	Vizeletürítési nyomás [cm H₂0]
v; 7.0 ±0.93 h: 10.25 ±1.01* Diff.: + 46 %	v: 7.1310.47 h: 12.08 ± 1.47 Diff.: + 69 %	Küszöbnyomás [cm H₂0\|
v: 4.68 ±0.74 h: 4.25 ±0.33 Diff.: - 9 %	v: 3.78 ± 0.26 h: 3.95 ± 0.35 Diff.: + 4 %	Bazális nyomás (cm t^O) L ______________
v: 0.66 ± 0.05 h: 1.06 ±0.06“ Diff.: + 61 %	v: 0.88 ± 0.09 h: 0.72 ± 0.08· Diff.: -18 %	Hólyagkapacitás (ml) . L______
v: 0.53 ±0.06 h: 0.72 ±0.04* Diff.: + 36 %	v: 0.79 ! 0.09 h: 0.86 ±0.10 Diff.: + 9 %	Vizeletürítési térfogat (ml)
v: 0.13 10.01 h: 0.34 ± 0.04* Diff.: + 162 %	v: 0.08 ± 0.01 h: 0.01 ± 0.002“ Diff.: - 88 %	Maradék térfogat (ml) i
v:3.79 10.35 h:5.22 ±0 27“ Diff.: + 38 %	v.4.9110.53 h:4.30 i 0.47’ Diff.: - 12 %	Összehúzódások közötti időszak (perc) “—1—- ' :

zz

ω	>—_s	Dl'	Q
N	ö		H-
P·	H-	J	(Λ
tű	Hl	DJ	N
3	Hl	tű	r+
p·	•	CD'	O
Hl		hf	3
p.	>	ff	CD
		CD'	ff-
Dl		^^-1	H
5	Qi	CD	H-
O	N		^7
[—¹ -		·>	C
DJ			(Λ
	Φ	ω
tz> C	Os CDh	DJ 3 CL	PD DJ Π DJ
CL Φ	Φ'	DJ Π	3 rt>'
3 1 H, CD'	tr CD N	CL CD	r+ CD H CD
CD	< H-	CD' H
H 1	W N	CD' ω	+
	O	(Ό	1
CD	3	CD	2
ω			(-Π
N	H'
	r+ O	DJ	DJ'
	<r	ff·
X-	H	CD ω	fD
Ή		N
	<	ff·
	DJ'	1	fb
0	\|—·	<	O:
	ff·	(D	K
0	0	tű	rt
Cn	N		CD'
	Qjx	Ű:	3
	ω		Os
X-		CD
X-		f-f	CT
Ό			CD
Λ	o\°	DJ	Hl
O		F—¹	O

O		0)
1—¹		1—¹	DJ'
> «	>—«	3	ω
	P	DJ	0
X-		N	\|_J
X-		DJ'	DJ'
X-	Π1	M	ω
Δ	P	DJ	O
>		CD
0	H'	1—’	>
	ω	O<	N
	CD'	( f·
		r+	DJ
	CD CD ΖΓ		01' σ tr H·
		CD'
		ω
	cn		CD'
	N DJ'	c	H
	3 DJ' 3	DJ'	CD' CD
	DJ
			CD

	H> CD		O
	CD	ű	c
		O:
		±5
	3	σ	3
	CD	ω	CD
	<ű	CD'	tű
	S ·	ű	• ·

Η Β Oh Ν Ρ) ft

A (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol is hatékony és 10,0 mg/kg i.v. dózisban a tramadollal összehasonlítható. A küszöbnyomás jelentős emelkedése állapítható meg; a (+)-M5 a vizeletürítések között eltelt időtartamot nem rövidíti le. A (+)-M5 intratekálisan ugyancsak hatékony és a küszöbnyomás emelésén kívül a hólyagkapacitást és a vizeletürítések között eltelt időtartamot is jelentősen megnöveli. Ezáltal a O-demetil-N-mono-demetil-tramadol — különösen a (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol - hólyagműködésre kifejtett pozitív hatását bizonyítottuk.

Claims

1· (+)-Tramadol felhasználása a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

2. O-Demetil-tramadol és/vagy enantiomerjei, diasztereomerjei, a bázisok vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik felhasználása megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

3. (+)-O-demetil-tramadol, mint szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

4· 0—demeti1-N—mono—demeti1—tramadol és/vagy enantiomerjeí, diasztereomerjei, a bázisok vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik felhasználása megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

5. (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadol, mint szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói felhasználása megnövekedett vizelési inger illetve vizelet-inkontinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás azzal jellemezve, hogy sóként egy hidrokloridot alkalmazunk.

7. Gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként a bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában legalább (+)-tramadolt és adott esetben segédanyagokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaz.

8. Gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként legalább O-demetil-tramadolt és/vagy enantiomerjeit, diasztereomerjeit, a bázisokat vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sókat és adott esetben segédanyagokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaz.

9. Gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként legalább (+)-O-demetil-tramadolt, a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában és adott esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.

10. Gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként legalább O-demetil—N—mono-demetil-tramadolt és/vagy enantiomerjét, diasztereomerjét, a bázisokat vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikat és adott esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.

11. Gyógyászati készítmény megnövekedett vizelési inger, illetve vizelet-inkontinencia kezelésére, amely hatóanyagként legalább (+)-O-demetil-N-mono-demetil-tramadolt a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói alakjában és adott esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.

12. A 7.-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely sóként valamely hidrokloridot tartalmaz.