JP2003510350A - (+)−トラマドール、o−デメチルトラマドール又は(+)−o−デメチルトラマドール、o−デスメチル−n−モノ−デスメチル−トラマドール又は(+)−o−デスメチル−n−モノ−デスメチル−トラマドールを尿失禁の治療に使用する方法 - Google Patents
(+)−トラマドール、o−デメチルトラマドール又は(+)−o−デメチルトラマドール、o−デスメチル−n−モノ−デスメチル−トラマドール又は(+)−o−デスメチル−n−モノ−デスメチル−トラマドールを尿失禁の治療に使用する方法Info
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Abstract
Description
+)−トラマドール又はO- デメチルトラマドール、この場合特に(+)−O-
デメチルトラマドール、O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドール
、この場合特に(+)−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドール
を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びに対応する医
薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。
必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部
膀胱圧(たとえば排尿筋不安定性による)が原因で切迫性失禁及びとりわけ低下
した括約筋(Sphinkter)圧(たとえば出産又は外科手術後)が原因でストレス性
失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、そ
の収縮は尿排泄を生じ、括約筋(Sphinkter)とは尿道の括約筋である。この失禁
タイプの混合型及びいわゆる溢流性失禁(たとえば良性前立腺肥大の場合)又は
反射性失禁(たとえば脊髄損傷後)を生じる。このことについての詳細はChutka
, D.S.及び Takahahsi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595 から明らかである。
)を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺
激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった
、時には痛みさえある、いわゆる尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは
明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱
結核が原因になりうる。しかしまだすべての原因が説明されていない。
症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らか
に要求がある。
物質を用いて薬物療法で治療される(Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 2
1): 43-47)。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬
剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリ
ン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、た
とえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の
薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アド
レナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、た
とえばエスタラジオールである。特定のオピオイド、ジアリールメチルピペラジ
ン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して国際特許出願公開(WO)第93/
15062号明細書に記載されている。
び尿失禁の症状にトラマドールを使用することができることが初めて開示された
。トラマドール──(1RS,2RS)-2- (ジメチルアミノメチル -1-(3-
メトキシフエニル) シクロヘキサノール──はラセミ化合物であり、そしてオピ
オイドに関する公知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こす中枢に効果
のある公知の鎮痛剤である (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993))。
題であり、鎮痛剤が適用された様々な状態と逆に極めて不愉快な、しかし持続す
る状態にこれに該当するヒトが直面してることに配慮しなければならない。した
がってこれに該当するヒトが1つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換し
たがらないので、この際───鎮痛剤におけるより以上に───副作用を回避す
ることに注意を払わねばならない。
マドールの使用は薬用量に依存して2〜3の一部不愉快な副作用も伴う。更に長
期にわたる尿失禁治療で鎮痛作用は全く望ましくない。これに対応してラセミ化
合物のトラマドールの使用はこの症状で欠点を有する。とういうのはラセミ化合
物が鎮痛作用に必要とするよりも低い薬用量ですでに膀胱機能への作用を示す場
合、治療用投薬量は────特に特定の患者域で────すでに望ましくない副
作用を示す可能性があるからである。
ましくは同時に従来の技術水準から周知の物質に比べて少ない副作用及び鎮痛作
用を示す物質を見出すことにある。
用を有し、それ故に対応する疾病に最適であり、これはラセミ化合物に比べて著
しく低い薬用量でさえも適することを見出した。
得る塩の形での(+)−トラマドールを、増加した尿意又は尿失禁を治療するた
めの医薬の製造に使用する方法である。
から成る。その際トラマドールの対掌体はラセミ化合物と異なる薬理学的プロフ
ィールを有することがその痛覚麻痺から周知である。(+)−対掌体はトラマド
ールに比べて増強されたアヘン様鎮痛作用を有する点で優れ、一方(−)−対掌
体の場合ノルアドレナリン再吸収の明らかな阻害が認められた。その際(+)−
及び(−)−トラマドールはそれらの作用に関するモデルに依存して相互に増強
されることが実証された(Raffa, R. 等, 1993, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 2
67:331) 。この場合、トラマドールの強力な鎮痛作用はこの条件づきの作用増加
に起因するとほぼ考えられている。
て分割された対掌体を調べた場合、驚くべき別の病型が見出された。(+)−ト
ラマドールはラセミ化合物に比べて明らかに有効であるばかりでなく、(+)−
及び(−)−トラマドールから成る使用されるラセミ混合物の二倍薬用量に比べ
て著しく有効でさえあった。しかしこのことから(+)−トラマドールが本来の
有効物質であるだけでなく、(−)−トラマドールも有効でないように思えるば
かりか、ラセミ化合物における痛覚麻痺に反して(+)−トラマドールの膀胱機
能への作用さえも阻害されると考えられる。
合物としてのトラマドールの使用(WO98/46216)に比べて明確な利点
を有する。というのは著しく低い、すなわちトラマドールに必要な薬用量の50
%より明らかに少ない薬用量を定めることができるからである。これに対応して
副作用は比較的少ない。というのは(−)−トラマドールもこの作用、特に鎮痛
作用に貢献するからである。(+)−トラマドールの製造に対する可能性はArzn
em.-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978)に及びとくに好ましくはドイツ特許
第19601745号(C1)明細書に記載されている。
ドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし(+)−トラマドールに比べて僅
かの量の(−)−トラマドールが好ましく、本発明の使用において含有されてい
てよい。
れぞれ有効物質と無機又は有機酸及び(又は)糖代替物、たとえばサッカリン、
シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい
。
、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩を増加した尿意又は
尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法である。この場合、特に遊離塩基とし
ての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形での(+)−O- デメチルトラマ
ドールを使用するのが好ましい。トラマドールは生体内で代謝物質O- デメチル
トラマドールを生成し、同様に対掌体混合物として存在する。鎮痛作用に関して
、2つのトラマドール−対掌体及びトラマドール代謝物質の2つの対掌体が鎮痛
作用に関与していることは試験から明らかである(J. Pharmacol. Exptl. Ther.
260, 275(1992); Arznem.Forschung 38, 877 (1988))。
でに膀胱機能への明らかな作用を有する。対掌体の正確な試験で、(+)−O-
デメチルトラマドールは膀胱機能への全作用に関与するらしいことが分った。ラ
セミ化合物としての又は対掌体の形でのO- デメチルトラマドールの製造は欧州
特許第534628号明細書及びWO93/04675から周知である。対掌体
(+)−O- デメチルトラマドールの製造はドイツ特許第19601744号(
C2)明細書に記載されている方法にしたがって行われるのが好ましい。
+)−O- デメチルトラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし(+)
−O- デメチルトラマドールに比べて僅かの量の(−)−O−デメチルトラマド
ールが好ましく、本発明の使用において含有されていてよい。
ドール及び(又は)その対掌体;とくにその対掌体の混合物又は個々の対掌体の
混合物;ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩を増加した尿
意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法である。この場合特に遊離塩基
としての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形での(+)−O- デスメチル
−N−モノ−デスメチル−トラマドールを使用するのが好ましい。
3箇所及び文献中でM5と表示する。)はトラマドール(1RS,2RS)−2
[(ジメチルアミノ)メチル]−1−(3−メトキシフェニル)−シクロヘキサ
ノールの生体内代謝物質の一つとして公知である(Lintz 等, Arzneim.-Forsch.
/Drug Res. 31(11), 1832-1943, 1981) 。M5は血液脳柵(Bluthirnschranke)の
ほんの僅かな浸透を示す。というのは中枢神経系作用−たとえば鎮痛作用−が静
脈内(i.v.)投与の場合、i.c.v.投与と対照的に明らかにより弱く現
れる。驚くべきことにラセミ化合物O- デメチルトラマドールは低い濃度ですで
に膀胱機能に明白な作用も有する。対掌体の詳細な試験で、(+)−O−デスメ
チル−N−モノ−デスメチル−トラマドールは膀胱機能への全作用に関与するら
しいことが分かった。
合、必ずではないが、主に(+)−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−ト
ラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし(+)−O−デスメチル−N
−モノ−デスメチル−トラマドールに比べて少ない量の(−)−O−デスメチル
−N−モノ−デスメチル−トラマドールが好ましく、本発明の適用でこれは含有
されていてよい。
特定の形を避けるために(+)−トラマドール、O- デメチルトラマドール又は
(+)−O- デメチルトラマドール、O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−
トラマドール又は(+)−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドー
ルのほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び
(又は)レバロルファンを使用することができる。
としての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物質
及び(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬に関する。
これに対応する医薬において、必ずではないが、主に(+)−トラマドール対掌
体を使用するのが好ましい。しかし(+)−トラマドールに比べて少ない量の(
−)−トラマドールが好ましく、本発明の医薬中にこれは含有されていてよい。
テレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩、特に(+)−O- デメチル
トラマドールを遊離塩基として及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形で、並
びに場合により添加物及び(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の
治療用医薬を含む。(+)−O- デメチルトラマドールを有する対応する医薬の
場合、必ずではないが、主に(+)−O- デメチルトラマドール対掌体を使用す
るのが好ましい。しかし(+)−O- デメチルトラマドールに比べて少ない量の
(−)−O- デメチルトラマドールが好ましく、本発明の医薬中にこれは含有さ
れていてよい。
メチル−トラマドール及び(又は)その対掌体、その対掌体の混合物又は個々の
対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩、特に(+)
−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドールを遊離塩基としての及
び(又は)生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物質及び(又は
)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬を含む。(+)−O−
デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドールを有する対応する医薬におい
て、必ずではないが、主に(+)−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−ト
ラマドール対掌体を使用するのが好ましい。しかし(+)−O−デスメチル−N
−モノ−デスメチル−トラマドールに比べて少ない量の(−)−O−デスメチル
−N−モノ−デスメチル−トラマドールが好ましく、、本発明の医薬中にこれは
含有されていてよい。
れぞれ有効物質と無機又は有機酸及び(又は)糖代替物、たとえばサッカリン、
シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい
。
水準から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及
びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカ
ル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸
、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入
投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が
適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。デポ製剤の形で溶解された
形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での使用は、適
する経皮適用製剤である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢
剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー
、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸
管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる
。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合に
したがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合
物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応において、特に1日1回調
合物の形(1日1回しか服用する必要がない)での対応する徐放性製剤が特に好
ましい。
用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。
特定の形を避けるために(+)−トラマドール、O- デメチルトラマドール又は
(+)−O- デメチルトラマドール、O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−
トラマドール又は(+)−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドー
ルのほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び
(又は)レバロルファンを使用することができる。
での(+)−トラマドールを使用する、増加した尿意又は尿失禁の治療方法又は
O- デメチルトラマドール及び(又は)その対掌体、ジアステレオマー、塩基又
は生理学的に許容し得る酸の塩、特に(+)−O- デメチルトラマドールを遊離
塩基として及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形で使用する、増加した尿意
又は尿失禁の治療方法に関する。本発明によってO−デスメチル−N−モノ−デ
スメチル−トラマドール及び(又は)その対掌体、その対掌体の混合物又は個々
の対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩、特に(+
)−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドールを遊離塩基としての
及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形で使用することも含む。
い。
787-793)の方法にしたがって未熟な雌性スプラーグダーレー(Sprague-Dawley)
ラットの膀胱内圧測定試験を行う。膀胱カレーテル及び静脈カレーテルの注入3
日後目覚めた状態で自由に動けるラットを調べる。膀胱カテーテルを圧力受容器
及び注入ポンプに連結する。動物を尿容量の測定を可能にする物質代謝ケージ中
に置く。生理食塩溶液を空の膀胱に注入し(10ml/h)、膀胱内圧及び排尿
容量を連続的に記録する。安定化段階の後、正常の再産生可能な排尿サイクルに
よって特徴づけられる20分の様相を記録する。詳細には下記のパラメーターを
測定する: 排尿圧(micturition pressure MP、排尿の間の最大圧)、膀胱内圧(basal
pressure BP、充満段階の間の最低圧)、限界圧(threshold pressure TP
、排尿直前の膀胱内圧)、膀胱容積(bladder capacity BC、上記排尿後の残
存容量+充満段階の間注入された溶液の容量)、排尿容量(micturition volume
MV、除かれた尿容量)及び残存容量(residual volume RV、排尿容量を差
し引いた膀胱容積)。 この場合、特定の着目点は限界圧(TP)に向けられなければならない。という
のは重要な治療効果の増加が本発明の療法の1つで検出されるからである。
較 基本値として3つの再産生可能な排尿サイクルを記録後、テスト物質(トラマ
ドール、10mg/kgi.v.;(+)−トラマドール 5mg/kgi.v
.;(−)−トラマドール 5mg/kgi.v.;賦形剤=0.9%NaCl
)を投与し、膀胱内圧パラメーターに対する作用を90〜120分記録する。最
大作用値で3つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化と
して表示する(表1)。
並びに差異(Diff.)(基本値に比べての変化率[%])を示す。nは試験の数に
相当する。有意性(Student T-Test) : *P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 。
。限界圧の明らかな上昇が確認された。これはすでにWO98/46216から
公知であるように、膀胱機能へのトラマドールラセミ化合物の陽性(positive)
作用を証明する。これに反して2つの対掌体(それぞれ5mg/kgi.v.)
の試験で、(−)−トラマドールではなく(+)−トラマドールのみが膀胱パラ
メーターに影響を与えることが明らかになった。その場合トラマドール5mg/
kgの作用はラセミ性トラマドール10mg/kgの作用を明らかに超えている
。限界圧の範囲で、二倍の作用さえも確認される。このことから(+)−トラマ
ドールはラセミ化合物の活性のキャリヤーであること、そして(−)−トラマド
ールはラセミ化合物の形で恐らく有効でないだけでなく、阻害作用さえもも有す
るらしいと結論を下すことができる。
べて膀胱機能に明らかに改良された作用を有することが実証される。
ラマドールの比較 例1と同様な試験で基本値として3つの再産生可能な排尿サイクルを記録後、
ラセミ性トラマドール((r)−Tram)(1.0及び5.0mg/kg),
(+)−トラマドール((+)−Tram)(0.1,0.3及び0.5mg/
kg)及び(+)−O−デスメチルトラマドール((+)−M1)(1.0及び
5.0mg/kg)を賦形剤0.9%NaClの形で静脈内投与し、膀胱内圧パ
ラメーターに対する作用を90〜120分記録する。最大作用値で3つの排尿サ
イクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する(表2)。
比較のために表1からのデータを新たに記載する。
尿の間の時間的間隔を測定する(分)。この“inter-contraction interval”は
尿失禁の治療において物質の生理学的効果の測定のために重要なパラメーターで
もある。
並びに差異(Diff.)(基本値に比べての変化率[%])を示す。nは試験の数に
相当する。有意性(Student T-Test) : *P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 。
◆の印がある値は例2からの反復である。
(bladder capacity BC)及び収縮の間の間隔(inter-contraction interval
(ICI))に対する特定の値が設定されねばならない。(r)−Tramはま
ず(+)−トラマドールに比べて著しく高い薬用量で有効であり、最も有効な薬
用量(10mg/kg)でICIの明らかな短縮を示す。しかし後者ですら尿失
禁の治療で極めて不都合な副作用である。(+)−Tramは膀胱容積の明らか
な増加が結果として得られる。確かに(+)−O−デスメチルトラマドールは0
.1mg/kgi.v.で及び特に0.5mg/kgi.v.でますます改良さ
れたように思われる。特に限界圧の明らかな増加が認められる。また膀胱容積は
増加され、排尿間の間隔は引き延ばされる。したがってO−デスメチルトラマド
ール、特に(+)−O−デスメチルトラマドールの膀胱機能への陽性作用は、明
らかにラセミ性トラマドールの作用に比べ、そして種々のパラメーターで(+)
−トラマドールの作用に比べてさえもすぐれていると思われる。
スメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドールの効果 例1と同様な試験で基本値として3つの再産生可能な排尿サイクルを記録後、
(+)−O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドール((+)−M5
)(10mg/kg)を賦形剤0.9%NaClの形で静脈内投与し、膀胱内圧
パラメーターに対する作用を90〜120分記録する。最大作用値で3つの排尿
サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する(表3)
。しかしM5又は(+)−M5に関して血液/脳境界を克服できるかどうかは周
知ではなく、そしてこの作用が恐らく中枢で行われるので、クモ膜下腔(it)
に10μg/kgを投与する。例1に加えて、この場合“inter-contraction in
terval”、すなわち排尿の間の時間的間隔を測定する(分)。
並びに差異(Diff.)(基本値に比べての変化率[%])を示す。nは試験の数に
相当する。有意性(Student T-Test) : *P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 。
あり、10.0mg/kgでトラマドールと同等である。限界圧の明らかな上昇
が認められ、この場合(+)−M5で排尿間の間隔は短縮されない。クモ膜下腔
は(+)−M5で同様に有効であり、限界圧の増加と共に膀胱容積の増加及び排
尿間の間隔の延長を生じさせる。これによって膀胱機能へのO−デスメチル−N
−モノ−デスメチル−トラマドール、特に(+)−O−デスメチル−N−モノ−
デスメチル−トラマドールの陽性作用は実証される。
Claims (12)
- 【請求項1】 遊離塩基としての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形
での(+)−トラマドールを、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の
製造に使用する方法。 - 【請求項2】 O- デメチルトラマドール及び(又は)その対掌体、ジアス
テレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩を増加した尿意又は尿失禁の
治療用医薬の製造に使用する方法。 - 【請求項3】 遊離塩基としての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形
での(+)−O- デメチルトラマドールを、増加した尿意又は尿失禁の治療用医
薬の製造に使用する方法。 - 【請求項4】 O−デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドール及び
(又は)その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩
を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。 - 【請求項5】 遊離塩基としての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形
での(+)−O- デスメチル−N−モノ−デスメチル−トラマドールを、増加し
た尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。 - 【請求項6】 塩が塩酸塩である、請求項1〜5のいずれかに記載の使用方
法。 - 【請求項7】 有効物質として少なくとも(+)−トラマドールを遊離塩基
として及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合により添加物及び
(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。 - 【請求項8】 有効物質として少なくともO- デメチルトラマドール及び(
又は)その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理学的に許容し得る酸の塩並
びに場合により添加物及び(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の
治療用医薬。 - 【請求項9】 有効物質として少なくとも(+)−O- デメチルトラマドー
ルを遊離塩基として及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形で並びに場合によ
り添加物及び(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。 - 【請求項10】 有効物質として少なくともO- デスメチル−N−モノ−デ
スメチル−トラマドール及び(又は)その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は
生理学的に許容し得る酸の塩並びに場合により添加物及び(又は)助剤を含有す
る、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬。 - 【請求項11】 有効物質として少なくとも(+)−O- デスメチル−N−
モノ−デスメチル−トラマドールを遊離塩基として及び(又は)生理学的に許容
し得る塩の形で並びに場合により添加物及び(又は)助剤を含有する、増加した
尿意又は尿失禁の治療用医薬。 - 【請求項12】 塩が塩酸塩である、請求項2〜11のいずれかに記載の使
用方法。
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DE19947747.7 | 1999-10-05 | ||
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PCT/EP2000/009420 WO2001024783A2 (de) | 1999-10-05 | 2000-09-27 | Verwendung von (+)-tramadol, o-demethyltramadol bzw. (+)-o-demethyltramadol, o-desmethyl-n-mono-desmethyl-tramadol bzw. (+)-o-desmethyl-n-mono-desmethyl-tramadol zur therapie der harninkontinenz |
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