JPH0899939A - 薬理学的作用を有する１ − フエニル−３− ジメチルアミノ− プロパン化合物 - Google Patents

薬理学的作用を有する１ − フエニル−３− ジメチルアミノ− プロパン化合物

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JPH0899939A JP7186031A JP18603195A JPH0899939A JP H0899939 A JPH0899939 A JP H0899939A JP 7186031 A JP7186031 A JP 7186031A JP 18603195 A JP18603195 A JP 18603195A JP H0899939 A JPH0899939 A JP H0899939A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 オピオイド及びトラマドールの投与で生じる
副作用がなく、これらに比して著しく強い鎮痛作用を有
する１- フエニル -3 - ジメチルアミノ- プロパン化合
物を見い出すことにある。 【解決手段】 １- フエニル -3 - ジメチルアミノ- プ
ロパン化合物、その製造方法及びこの物質を医薬有効物
質として使用する方法を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１- フエニル -３
- ジメチルアミノ- プロパン化合物、その製造方法並び
にこの物質を医薬有効物質として使用する方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】慢性及び非慢性苦痛症状の処置は、医療
に於て極めて重要である。これは多くの文献中に開示さ
れている。ヨーロッパ特許第１７６０４９号明細書か
ら、たとえば鎮痛- 麻酔作用を有する１- ナフチル -３
- アミノ- プロパン -１- オールが知られている。γ-
位のアミノ基を有する第二及び第三アルコールは、J. P
harm. Sci.５９，１０３８（１９７０）und J. Prakt.
Chem. ３２３，７９３（１９８１）中にパラ置換された
フエニル基を有するフエニル- ジメチルアミノ- プロパ
ノールは、Chem. Abstr.５４，２０９６３ｃ（１９６
０）und Chem.Abstr.６３，６９１２ｅ（１９６５）中
に記載されている。この化合物も鎮痛性質を有する。こ
れに対してドイツ特許第３２４２９２２号明細書中に記
載された、２個のフエニル基を有する３- ジメチルアミ
ノ- プロパン -１- オールは、抗うつ的に作用する。J.
Pharm. Sci.５７，１４８７（１９６８）中に記載され
た１- フエニル- プロパン -１- オールは、γ- 位のア
ザ環に依存して種々の薬理学的作用を有する。
【０００３】オピオイドは、一連の副作用、たとえば習
慣性及び依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引
き起こすにもかかわらず、これは数年来苦痛治療のため
の鎮痛剤として使用される。したがってこれは特別の予
防措置、たとえば特別な処方箋下にしか比較的長い期間
にわたって又は比較的高い投薬量で投与することができ
ない（グッドマン(Goodmam) 、ギルマン(Gilman)、"The
Pharmacological Basis of Therapeutics", Pergaman
Press, New York（１９９０）． トラマドールハイドロクロライド──（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メト
キシフエニル）シクロヘキサノール、ハイドロクロライ
ド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場をとる。とい
うのはこの有効物質がオピオイドに対する公知の副作用
を有せずに著しい苦痛阻害を引き起こすからである。
（J. Pharmacol. Exptl. Ther.２６７，３３１（１９９
３））。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び
（−)-対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、
代謝物、ｏ- デスメチル- トラマドールを生じる。この
トラマドールも同様に対掌体混合物として存在する。試
験から、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物
の対掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである
(J.Pharmacol.Exp. Ther.２６０，２７５（１９９
２））。
【０００４】
【発明を解決しようとする課題】本発明による課題は、
鎮痛に有効な物質の開発にあり、この物質はオピオイド
に典型的な副作用を生じない強い苦痛の治療に適するこ
とである。更に開発すべき物質は、トラマドールでの治
療の間多くの場合生じる副作用、たとえば悪心及び嘔土
を有しない。
【０００５】本発明者は、開発すべき物質にある多くの
要求が特定の１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロ
パン化合物によって満足されることを見い出した。この
物質は、トラマドールに比して明らかに強い際立った鎮
痛作用の点で優れている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって本発明の対象
は、ジアステレオマー又は対掌体としてその塩基又はそ
の生理学的な相容な酸の塩の形で式Ｉ
【０００７】
【化５】
【０００８】｛式中、ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣ
ＯＲ6 基（Ｒ6 はＣ1-3 アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ1 はＣ1-Ｃ4-アルキル基、Ｒ3 はＨ又は直鎖状Ｃ1-4-
アルキル基を示すか又はＲ2 及びＲ3 と一緒になってＣ
4-7-シクロアルキル基を形成する、Ｒ5 がＨである場
合、Ｒ4 はメタ -Ｏ- Ｚ〔ＺはＨ、Ｃ1-3-アルキル基、
ＰＯ（Ｏ- Ｃ1-4-アルキル)2 、ＣＯ（ＯＣ1-5-アルキ
ル）、ＣＯＮＨ- Ｃ6 Ｈ4-（Ｃ 1-3-アルキル）又はＣＯ
- Ｃ6 Ｈ4-Ｒ7 を示し、この際Ｒ7 はオルト- ＯＣＯＣ
1-3-アルキル基又はメタ- 又はパラ- ＣＨ2 Ｎ（Ｒ8)
2(Ｒ8 はＣ1-4-アルキル基又は４- モルホリノ基であ
る。）を示す。〕を示すか又はＲ4 はメタ- Ｓ- Ｃ1-3-
アルキル基、メタ- Ｃｌ、メタ- Ｆ、メタ- ＣＲ9 Ｒ10
Ｒ11（Ｒ9,Ｒ10及びＲ11はＨ又はＦ、オルト- ＯＨ、オ
ルト- Ｏ-Ｃ2-3-アルキル基、パラ- Ｆ又はパラ- ＣＲ
9 Ｒ10Ｒ11を示す）を示す、あるいはＲ5 はパラ- 位の
Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ- Ｃ1-3-アルキルを示す場合、Ｒ
4 はメタ- 位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ- Ｃ1-3-アルキル
基を示す、あるいはＲ4 及びＲ5 は一緒になって３，４
- ＯＣＨ＝ＣＨ- 又は３，４- ＯＣＨ＝ＣＨＯ- を示
す。｝の１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン
化合物である。
【０００９】式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ
- プロパン化合物（式中ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＨであ
り、Ｒ1 はＣ1-4-アルキル基、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、Ｒ
3 はＨ又はＣＨ3 を示す、Ｒ5 がＨである場合、Ｒ4 は
メタ- Ｏ- Ｃ1-3 -アルキル基、メタ- ＯＨ、メタ- Ｓ
- Ｃ1-3-アルキル、メタ- Ｆ、メタ- Ｃｌ、メタ- ＣＨ
3 、メタ- ＣＦ2 Ｈ又はメタ- ＣＦ3 、又はパラ- ＣＦ
3 を示すか又はＲ5 がパラ位のＣｌ又はＦである場合、
Ｒ4 はメタ- 位のＣｌ又はＦを示すか、又はＲ 4 及びＲ
5 は一緒になって３，４- ＯＣＨ＝ＣＨ- を示し。）が
好ましい。
【００１０】式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ
- プロパン化合物（式中Ｒ2 及びＲ 3 は種々の意味を有
する。）は、立体配置Ｉａ
【００１１】
【化６】
【００１２】を有するそのジアステレオマーの形で存在
するのが特に好ましい。更に本発明の対象は、式ＩＩ
【００１３】
【化７】
【００１４】のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
【００１５】
【化８】
【００１６】（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又
はＬｉを示す。）の金属有機化合物とを反応させて、式
Ｉの化合物（Ｘ＝ＯＨ）とする、式Ｉの１- フエニル -
３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝ＯＨ）を製
造する方法である。β- ジメチルアミノケトンと式ＩＩ
Ｉのグリニヤール化合物（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ
又はＭｇＩを示す。）と又は式ＩＩＩのリチムウ有機化
合物との反応を、脂肪エーテル、たとえばジエチルエー
テル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０ 〜
＋６０ の温度で実施することができる。式ＩＩＩのリ
チウム有機化合物を式ＩＩＩの化合物（ＺはＣｌ、Ｂｒ
又はＩを示す。）とたとえばｎ- ブチルリチウム／ヘキ
サン- 溶液との反応によりハロゲン- リチウム- 置換に
よって得ることができる。式ＩＩのβ- ジメチルアミノ
ケトンを、式ＩＶ
【００１７】
【化９】
【００１８】のケトンからジメチルアミンハイドロクロ
ライド及びホルムアルデヒドを氷酢酸中で又はＣ1-4-ア
ルキルアルコール中で反応させることによって又はジメ
チルアンモニウムメチレンクロライドとアセトニトリル
中でアセチルクロライド- 触媒作用下に反応させること
によって得ることができる（Synthesis １９７３，７０
３）。
【００１９】式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトン（式
中、Ｒ2 及びＲ3 は種々の意味を有する。）と式ＩＩＩ
の金属有機化合物との反応に於て、式Ｉａ
【００２０】
【化１０】
【００２１】の相対配置を有する、式Ｉの１- フエニル
-３- ジメチルアミノ- プロパン化合物が得られ、Ｘ及
びジメチルアミノメチル基はスレオ形で互いに配置され
る。これに対してドイツ民主共和国特許第１２４５２１
号明細書中に開示された１- フエニル -１- ヒドロキシ
-３- アミノプロパンの製造方法に従って反応を実施し
た場合、すなわち式Ｖ
【００２２】
【化１１】
【００２３】のβ- アミノケトンとアルキルグリニヤー
ル化合物Ｒ1 ＭｇＨａｌとを反応させた場合、相対配置
Ｉｂ
【００２４】
【化１２】
【００２５】を有する化合物が得られ、ＯＨ- 基及びジ
メチルアミノメチル基がエリスロの形で互いに配置され
る。式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパ
ン化合物（式中Ｒ4 及び（又は）Ｒ5 はＯＨ- 基であ
る。）を対応する１-(４（５)-メトキシフエニル)-３-
ジメチルアミノ- プロパン化合物からジイソブチルアル
ミニウムヒドリドを用いて芳香族炭化水素、たとえばト
ルエン中で、６０〜１３０℃の温度で選択的エーテル分
解することによって製造することができる（合成１９７
５，６７）。
【００２６】更なる本発明の対象は、式Ｉの化合物（Ｘ
＝Ｃｌ）と水素化ホウ素亜鉛、水素化シアノホウ素亜鉛
及び（又は）水素化シアノホウ素錫とを反応させること
を特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミ
ノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｈ）を製造する方法である。
通常、反応を溶剤、たとえばジエチルエーテル及び（又
は）テトラヒドロフラン中で０〜３０℃の温度で実施す
る。
【００２７】式Ｉの化合物（Ｘ＝Ｈ及びＲ4 及び（又
は）Ｒ5 ＝ＯＨ- 基）を、対応するメトキシフエニル-
化合物から濃い臭化水素酸と共に数時間加熱して得るこ
とができる（Chem. Rev.５４，６１５（１９５４）；J.
Am. Chem. Soc. ７４，１３１６（１９５２））．更に
本発明の対象は、式Ｉの化合物（Ｘ＝ＯＨ）とジメチル
アミノ- 三フッ化イオウとを溶剤中で反応させることを
特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ
- プロパン化合物（Ｘ＝Ｆ）を製造する方法である。
【００２８】溶剤としてジクロロメタン、１，１，２-
トリクロロエタン及び（又は）トルエンが適する。常に
反応を−５０℃〜＋３０℃の温度で実施する(Org. Reac
t.３５，５１３（１９８８））．式Ｉの化合物（Ｘ＝Ｏ
Ｈ、Ｒ4 及び（又は）Ｒ5＝ＯＨ- 基）を使用する場
合、このＯＨ- 基をフッ素化合物との反応の前に、たと
えばベンゾイルクロライドとの反応によって保護しなけ
ればならない。
【００２９】更に、本発明の対象は、式Ｉの化合物（Ｘ
＝ＯＨ）とチオニルクロライドを反応させることを特徴
とする式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロ
パン化合物（Ｘ＝Ｃｌ）を製造する方法である。一般に
反応を溶剤の不在下０〜２０℃の温度で実施する。ＯＨ
／Ｃｌ- 置換は、立体配置の維持下に行われる。
【００３０】更に、本発明の対象は、式Ｉの化合物（Ｘ
＝ＯＨ）と酸クロライド（Ｃｌ- ＣＯＯＲ6 ）とを反応
させることを特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジ
メチルアミノ- プロパン化合物〔Ｘ＝ＯＣＲ6 （式中Ｒ
6 はＣ1-Ｃ3 アルキル基を示す。）〕を製造する方法で
ある。反応を、溶剤、たとえばジクロロメタン、トルエ
ン及び（又は）テトラヒドロフラン中で１０℃〜＋３０
℃の温度で実施するのが好ましい。
【００３１】式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ
- プロパン化合物（式中Ｒ5 はＨ、Ｒ4 はメタ- 位のホ
スフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 又はカ
ルボキシラート基である。）が対応する式Ｉの１-(３-
ヒドロキシフエニル)-３- ジメチルアミノ- プロパン化
合物をそのアルカリ塩の形でジアルキルクロロホスフア
ートと、アルキルクロロホルミアートと、アリールイソ
シアナートと又はカルボン酸クロライドとの反応によっ
て得られる。この反応を常法で溶剤、たとえばトルエ
ン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テ
トラヒドロフラン中で１５℃〜＋１１０℃の温度で実施
する（Drugs of the Future １６，４４３（１９９
１）；J. Med. Chem. ３０，２００８（１９８７）und
３２，２５０３（１９８９）；J. Org. Chem. ４３，４
７９７（１９７８）；Tetrahedron Lett. １９７７，１
５７１；J. Pharm. Sci.５７，７７４（１９６８））．
式Ｉの化合物を生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュ
ウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳
酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン
酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩
形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又
は）２-ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸
塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適
する。
【００３２】式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ
- プロパン化合物は毒物学上危険がないので、薬剤中の
医薬有効物質として適する。したがって更なる本発明の
対象は、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プ
ロパン化合物を医薬有効物質として使用する方法であ
る。式Ｉの化合物を苦痛の治療に使用するのが好まし
い。
【００３３】本発明の鎮痛剤は、少なくとも１個の１-
フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物と共
に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）
結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用量は、薬剤
が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内又は局
所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感染に投与しなけれ
ばならないかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプ
セル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の腸管外、外
用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される
乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。デポー製剤
の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進す
る剤の添加下に硬膏剤の形での式Ｉの本発明による化合
物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮適用の
製剤形態は、式Ｉの本発明の化合物を徐々に遊離するこ
とができる。
【００３４】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合に従って変化す
る。一般に少なくとも１種の式Ｉの１- フエニル -３-
ジメチルアミノ- プロパン化合物５０〜５００ｍｇ／ｋ
ｇを投与する。
【００３５】
【実施例】製造された化合物の収量は、最善のものでは
ない。すべての温度は未修正である。他に明記しない限
り、沸騰範囲５０〜７０℃を有する石油エーテルを使用
する。エーテルの記載は、ジエチルエーテルを示す。
【００３６】カラムクロマトグラフィーの固定相として
イー．メルク社（グルムシュタット）のシリカゲル６０
（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用する。薄層- ク
ロマトグラフィー試験をＨＰＴＬＣ- 既製プレート、シ
リカゲル６０Ｆ２５４、イー．メルク社（ダルムシュタ
ット）を用いて実施する。ラセミ体分離をキラセルＯＤ
カラムで実施する。
【００３７】すべてのクロマトグラフィー試験に対する
展開剤の混合割合を容量／容量で記載する。ＲＴは室温
である。 〔例１〕
【００３８】
【化１３】
【００３９】（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -
３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -
３- オール、ハイドロクロライド（１） 乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のマグネシウムチ
ップ２６．９９ｇ（１．１１モル）に、乾燥テトラヒド
ロフラン４００ｍｌ中に溶解された３- ブロモアニソー
ル２０７．６３ｇ（１．１１モル）を、反応混合物が容
易に沸騰する様に滴加する。３- ブロムアニソールの添
加が終了した後、１時間還流加熱し、その後５〜１０℃
に冷却する。この温度でテトラヒドロフラン４００ｍｌ
中に溶解された１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペン
タン -３- オン１２８．３０ｇ（０．８９モル）を加え
る。反応混合物を一晩放置し、次いで新たに５〜１０℃
に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの
添加によって、グリニヤール溶液を分解する。反応混合
物をエーテル４００ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水
性相を２回エーテル２５０ｍｌで抽出する。一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶液の蒸
留による除去後、残留物（２１２ｇ）を２-ブタノン３
２００ｍｌ中に取り、トリメチルクロルシラン１２０．
６０ｇ（１．１１モル）及び水２０ｍｌを加える。４〜
５℃で融点１９８〜１９９℃のハイドロクロライド
（１）１２１．５ｇ（理論値の３８％）が晶出する。 〔例２〕
【００４０】
【化１４】
【００４１】（１）の対掌体： （−)-（２Ｓ，３Ｓ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メ
トキシ- フエニル)-２-メチル- ペンタン -３- オー
ル、ハイドロクロライド（−１）及び（＋)-（２Ｒ，３
Ｒ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニ
ル)-２-メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロ
ライド（＋１） （１）からジクロロメタン／苛性ソーダで塩基を遊離す
る。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次
いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。
得られた対掌体から、２- ブタノン中でのトリメチルク
ロロシラン／水との反応によって融点１５０〜１５１℃
を有するハイドロクロライドを製造する。
【００４２】（−１）：収率：理論値の４２％ 〔α〕D ＲＴ＝−３１．８o （ｃ＝０．９９；メタノー
ル） （＋１）：収率：理論値の４１％ 〔α〕D ＲＴ＝＋３３．０o （ｃ＝０．９６；メタノー
ル） 〔例３〕
【００４３】
【化１５】
【００４４】（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３，４- ジクロロ
フエニル)-１- ジメチルアミノ -２-メチル- ペンタン
-３- オール、ハイドロクロライド（２） 例１と同様に、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペン
タン -３- オン１５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）、４- ブロモ
-１，２- ジクロロベンゼン３５．５ｇ（１５７ｍｍｏ
ｌ）及びマグネシウムチップ３．８ｇ（１５７ｍｍｏ
ｌ）から粗混合物を製造する。これをシリカゲルで充填
された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステ
ル／メタノール４：１で溶離する。塩基１４．９ｇが得
られ、これから２- ブタノン／ジイソプロピルエーテル
中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１８３〜
１８４℃を有するハイドロクロライド（２）１１．２ｇ
（理論値の３１％）が得られる。 〔例４〕
【００４５】
【化１６】
【００４６】（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- イソプロポキ
シ- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペン
タン -３- オール、ハイドロクロライド（３） 例１に対応して、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペ
ンタン -３- オン１４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１-
ブロモ -３- イソプロポキシ- ベンゼン２０．０ｇ（１
５７ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ２．７９ｇ（１
１５ｍｍｏｌ）から、粗混合物２５ｇを製造する。これ
をシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加
え、酢酸エチルエステル／メタノール１５：１を溶離す
る。塩基９．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中で
トリメチルクロロシラン／水を用いて融点１３３〜１３
４℃を有するハイドロクロライド（３）８．３ｇ（理論
値の２６％）が得られる。 〔例５〕
【００４７】
【化１７】
【００４８】（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- クロロ- フエ
ニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３
- オール、ハイドロクロライド（４） 例１に記載された条件で、１- ジメチルアミノ -２- メ
チル- ペンタン -３-オン３８．０ｇ（２７０ｍｍｏ
ｌ）、１- ブロモ -３- イソプロポキシ- ベンゼン７
４．７ｇ（３９０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ
９．５０ｇ（３９０ｍｍｏｌ）から、粗混合物６３ｇが
得られる。これをシリカゲルで充填された７×４５ｃｍ
カラム上に加え、ジイソロピルエーテル／メタノール
７：１で溶離する。塩基１２．８ｇが得られ、これから
２- ブタノン／エーテル中でトリメチルクロロシラン／
水を用いて、融点１６０〜１６２℃を有するハイドロク
ロライド（４）１０．８ｇ（理論値の１４％）が得られ
る。 〔例６〕
【００４９】
【化１８】
【００５０】（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -
２- メチル -３-(３- トリルオロメチル- エニル)-ペン
タン -３- オール、ハイドロクロライド（５） 例１に記載された条件下で１- ジメチルアミノ -２- メ
チル- ペンタン -３-オン１４．３ｇ（１００ｍｍｏ
ｌ）、１- ブロモ -３- トリフルオロメチル- ベンゼン
２９．３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ
３．２ｇ（１３０ｍｍｏｌ）から、粗混合物２１．２ｇ
が得られる。これをシリカゲルで充填された６×４０ｃ
ｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノー
ル１０：１で溶離する。塩基９．１ｇが得られ、これか
ら２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用い
て融点１８９〜１９０℃を有するハイドロクロライド
（５）７．８ｇ（理論値の１８．５％）が得られる。 〔例７〕
【００５１】
【化１９】
【００５２】（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -
２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、
ハイドロクロライド（６） 例１に従って、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペン
タン -３- オン４７．３ｇ（３３０ｍｍｏｌ）、３- ブ
ロモ- トルエン６４．６ｇ（４００ｍｍｏｌ）及びマグ
ネシウムチップ９．７２ｇ（４００ｍｍｏｌ）から、粗
混合物７５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填され
た７×５０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテ
ル／メタノール７：１で溶離する。塩基２４．３ｇが得
られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラ
ン／水を用いて融点１５４〜１５５℃を有するハイドロ
クロライド（６）２１．５ｇ（理論値の２４％）が得ら
れる。 〔例８〕
【００５３】
【化２０】
【００５４】（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -
３-(３- フルオロ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -
３- オール、ハイドロクロライド（７） 例１に記載された条件下で、１- ジメチルアミノ -２-
メチル -ペンタン -３- オン５４．０ｇ（３８０ｍｍｏ
ｌ）、１- ブロモ -３- フルオロベンゼン８２．５ｇ
（４７０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ９．２３ｇ
（４７０ｍｍｏｌ）から、粗混合物７０ｇが得られる。
これをシリカゲルで充填された７×５０ｃｍカラム上に
加え、酢酸エチルエステル／メタノール１：１で溶離す
る。塩基１３．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中
でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１４５〜１
４６℃を有するハイドロクロライド（７）１１．２ｇ
（理論値の１１．５％）が得られる。 〔例９〕
【００５５】
【化２１】
【００５６】（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメ
チル- フエニル)-１- ジメチルアミノ-２- メチル- ペ
ンタン -３- オール、ハイドロクロライド（８） Org. React. ３５，５１３（１９８８）に従ってジクロ
ロメタン中で３- ブロモベンズアルデヒド及びジエチル
アミノ三フッ化イオウから製造された１- ブロモ -３-
ジフルオロメチル- ベンゼン７．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）
を、乾燥テトラヒドロフラン１１０ｍｌ中に溶解し、−
７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチル
リチウム溶液２１．１２ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）の添加
後、一時間−７５℃で撹拌する。次いで乾燥テトラヒド
ロフラン１５ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -
２- メチル- ペンタン -３- オン４．８ｇ（３４ｍｍｏ
ｌ）を滴下する。２．５時間以内に、反応混合物を室温
に加熱する。
【００５７】後処理のために、氷浴冷却下に５％塩酸を
滴下するが、内部温度は１５℃を越えない。相分離後、
有機相を５％塩酸４０ｍｌで抽出する。一緒にされた水
性相を２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。塩基の遊離
後、濃苛性ソーダ溶液を加え、ジクロロメタンで抽出す
る。この方法で、粗生成物７．８ｇが得られ、これをシ
リカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加える。
酢酸エチルエステル／メタノール１：１での溶離は、塩
基４．８９ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリ
メチルクロロシラン／水を用いて融点１９４〜１９５℃
を有するハイドロクロライド（８）４．６ｇ（理論値の
４４％）が得られる。 〔例１０〕
【００５８】
【化２２】
【００５９】（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -
２- メチル -３-(３- メチルスルフアニル- フエニル)-
ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（９） 例１に記載した条件下で、１- ジメチルアミノ -２- メ
チル -ペンタン -３-オン１７．６ｇ（１２３ｍｍｏ
ｌ）、１- ブロモ -３- メチルスルフアニル- ベンゼン
２５．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ
３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）から、粗混合物３８ｇが得
られる。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカ
ラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１０：
１で溶離する。塩基８．３５ｇが得られ、これから２-
ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点
１５９〜１６０℃を有するハイドロクロライド（９）
７．２ｇ（理論値の１９％）が得られる。 〔例１１〕
【００６０】
【化２３】
【００６１】（２ＲＳ，３ＲＳ)-３- ベンゾフラン -６
- イル -１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -
３- オール、ハイドロクロライド（１０） 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中にマグネシウムチッ
プ２．１２ｇ（８７ｍｍｏｌ）に、乾燥エーテル６０ｍ
ｌ中に溶解された６- ブロモベンゾフラン（ヨーロッパ
特許第３５５８２７号明細書に従って製造される）３．
４５ｇ（１８ｍｍｏｌ）及び１，２- ジブロモ- エタン
６ｍｌを、１．５時間以内に滴下し、添加後３０分還流
加熱する。その後氷浴冷却下に内部温度５〜１０℃でエ
ーテル７．５ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -
２- メチル- ペンタン -３- オン２．５ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）を滴下する。反応混合物を室温で一晩放置し、次い
で新たに５〜１０℃に冷却し、２０％水性塩化アンモニ
ウム溶液３５ｍｌを添加する。相分離後、水性相を２回
エーテル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫
酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去
後、残留物（３．９ｇ）をシリカゲルで充填された５×
１６ｃｍカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／
メタノール７：１での溶離によって、塩基０．９５ｇが
得られ、これから酢酸エチルエステル／２- ブタノン中
でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１６２℃を
有するハイドロクロライド（１０）０．８２ｇ（理論値
の１５．５％）が得られる。 〔例１２〕
【００６２】
【化２４】
【００６３】（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -
２- メチル -３-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-
ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１１） 例１に従って、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペン
タン -３- オン２０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、１- ブロモ
-４- トリフルオロメチル- ベンゼン３１．５ｇ（１４
０ｍｍｏｌ）、マグネシウムチップ１６．５ｇ（６８０
ｍｍｏｌ）及び１，２- ジブロモ- エタン４７ｍｌか
ら、粗混合物５５ｇが得られる。これをシリカゲルで充
填された７×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエス
テル／メタノール５：１で溶離する。塩基１６．４ｇが
得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシ
ラン／水を用いて融点１７０〜１７１℃を有するハイド
ロクロライド（１１）１２．３ｇ（理論値の２７％）が
得られる。 〔例１３〕 （３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フ
エニル)-ヘキサン -３-オール、ハイドロクロライド
（１２） 例１に従って、１- ジメチルアミノ -ヘキサン -３- オ
ン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- メトキシ
- ベンゼン１８．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びマグネシ
ウムチップ２．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）から、粗混合物
１８．５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された
６×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メ
タノール１：１で溶離する。塩基６．８４ｇが得られ、
これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水
を用いて融点１７９〜１８０℃を有するハイドロクロラ
イド（１２）６．１５ｇ（理論値の３２％）が得られ
る。 〔例１４〕 （３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フ
エニル)-ヘプタン -３-オール、ハイドロクロライド
（１３） 例１に従って、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペン
タン -３- オン１０ｇ（６４ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -
３- メトキシ- ベンゼン１５．９ｇ（１５７ｍｍｏｌ）
及びマグネシウムチップ２．０６ｇ（８５ｍｍｏｌ）か
ら、粗混合物１７．３ｇが得られる。これをシリカゲル
で充填された６×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチル
エステルで溶離する。塩基５．４ｇが得られ、これから
２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて
融点１５０℃を有するハイドロクロライド（１３）４．
１ｇ（理論値の２１％）が得られる。 〔例１５〕 （３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フ
エニル)-４，４- ジメチル- ペンタン -３- オール、ハ
イドロクロライド（１４） 例１に従って、１- ジメチルアミノ -４，４- ジメチル
- ペンタン -３- オン１８．６ｇ（１１８ｍｍｏｌ）、
１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン２８．４ｇ（１５
２ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．７ｇ（１５２
ｍｍｏｌ）から、粗混合物３７ｇを製造する。これをシ
リカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢
酸エチルエステル／メタノール５：１で溶離する。塩基
２．２ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチ
ルクロロシラン／水を用いて融点２１３℃を有するハイ
ドロクロライド（１４）１．８ｇ（理論値の５％）が得
られる。 〔例１６〕
【００６４】
【化２５】
【００６５】（２ＲＳ，３ＲＳ)-４- ジメチルアミノ -
２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２
- オール、ハイドロクロライド（１５） 例１に従って、４- ジメチルアミノ -３- メチル- ブタ
ン -２- オン５．３ｇ（４１ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -
３- メトキシ- ベンゼン２３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）
及びマグネシウムチップ３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）か
ら、粗混合物２１ｇが得られる。これをシリカゲルで充
填された４．５×２７ｃｍカラム上に加え、酢酸エチル
エステル／メタノール４：１で溶離する。塩基４．０ｇ
が得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロ
シラン／水を用いて融点１２４℃を有するハイドロクロ
ライド（１５）３．６ｇ（理論値の３２％）が得られ
る。 〔例１７〕
【００６６】
【化２６】
【００６７】（１５）の対掌体： （−)-（２Ｓ，３Ｓ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メ
トキシ- フエニル)-３-メチル- ブタン -２- オール、
ハイドロクロライド（−１５）及び（＋)-（２Ｒ，３
Ｒ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニ
ル)-３-メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロラ
イド（＋１５） 例１６に従って製造されたハイドロクロライド（１５）
から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を
遊離させる。乾燥し、次いでジクロロメタンを蒸留によ
り除去した後、ラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で
対掌体の形に分離する。これから２- ブタン中のトリメ
チルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライドが得
られる。 （−１５）：収率：理論値の４１％ 融点：１１７〜１１８℃ 〔α〕D ＲＴ＝−３８．６o （ｃ＝１．０５；メタノー
ル） （＋１５）：収率：理論値の４１％ 融点：１１８〜１１９℃ 〔α〕D ＲＴ＝＋４１．０o （ｃ＝１．０１；メタノー
ル） 〔例１８〕
【００６８】
【化２７】
【００６９】（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジメチルアミ
ノ -１- エチル -１- ヒドロキシ -２- メチル- プロピ
ル)-フエノール、ハイドロクロライド（１６） 例１に従って得られた化合物（１）から、ジクロロメタ
ン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥
後ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基４．３ｇ
（１７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン２５ｍｌ中に溶解し、
徐々に１．２モルトルエン性ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド- 溶液７１ｍｌ（８５ｍｍｏｌ）に滴下する。
添加の終了後、８時間還流下に加熱し、次いで室温に冷
却する。反応混合物をトルエン２５ｍｌで希釈する。氷
浴冷却下に１時間の撹拌後、反応混合物からアルミニウ
ム塩を濾過によって除去する。この際、残留物を３回夫
々トルエン５０ｍｌで洗滌する。その後一緒にされた有
機相を乾燥し、トルエンを蒸留により除去する。塩基か
らアセトン中で、アセトン中の水性塩酸溶液を用いて融
点２１３〜２１４℃を有するハイドロクロライド３．９
５ｇ（理論値の８５％）が得られる。〔例１９〕
【００７０】
【化２８】
【００７１】（１６）の対掌体： （−)-（２Ｓ，３Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エ
チル -２- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-フエノ
ール、ハイドロクロライド（−１６）及び（＋)(２Ｒ，
３Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- ヒド
ロキシ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロ
クロライド（＋１６） 対掌体（−１６）及び（＋１６）を例２に記載した条件
下で製造する。 （−１６）：収率：理論値の８５％ 融点：２０８−２０９℃ 〔α〕D ＲＴ＝−３４．６o （ｃ＝０．９８；メタノー
ル） （＋１６）：収率：理論値の８５％ 融点：２０６〜２０７℃ 〔α〕D ＲＴ＝＋３４．４o （ｃ＝１．０６；メタノー
ル） 〔例２０〕
【００７２】
【化２９】
【００７３】（１ＲＳ，２ＲＳ)-３-(３- ジメチルアミ
ノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フ
エノール、ハイドロクロライド（１７） 例１８に記載された条件下で、例１６に従って得られた
メトキシ化合物（１５）から出発して、化合物（１７）
を製造する。 収率：理論値の８５％ 融点：２３２℃ 〔例２１〕
【００７４】
【化３０】
【００７５】（１７）の対掌体： （−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒ
ドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、
ハイドロクロライド（−１７）及び（＋)-（１Ｒ，２
Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２
- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライ
ド（＋１７） 対掌体（−１７）及び（＋１７）を例２に記載された条
件下で製造する。 （−１７）：収率：理論値の８２％ 融点：２０４−２０５℃ 〔α〕D ＲＴ＝−４２．０o （ｃ＝０．９４；メタノー
ル） （＋１７）：収率：理論値の８３％ 融点：２０４〜２０５℃ 〔α〕D ＲＴ＝＋４１．２o （ｃ＝１．０１；メタノー
ル） 〔例２２〕
【００７６】
【化３１】
【００７７】（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルア
ミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピ
ル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１８） 第一段階：
【００７８】
【化３２】
【００７９】（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ベンジルオ
キシ- フエニル)-１- ジメチルアミノ-２- メチル- ペ
ンタン -３- オール（＋１９） 例１９に従って得られた対掌体（＋１６）から、ジクロ
ロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液
の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基
５．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド
２７ｍｌ中に溶解し、５０％水素化ナトリウム１．２ｇ
を数回に分けて加える。添加の終了後、３時間７０℃で
加熱する。次いで室温に冷却し、反応混合物を氷水上に
注ぐ。この際３回夫々エーテル７０ｍｌで抽出する。そ
の後一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、溶剤を蒸留し、残留物をシリカゲルで充填された
４．５×３０ｃｍカラム上に加える。ジイソプロピルエ
ーテル／メタノールで溶離して、塩基（１９）６．８ｇ
（理論値の９２％）が淡黄色の高粘性油状物として得ら
れる。 第二段階：
【００８０】
【化３３】
【００８１】（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-〔３-(３- ベンジル
オキシ- フエニル)-３- フルオロ -２- メチル- ペンチ
ル〕- ジメチルアミン（＋２０） 乾燥ジクロロメタン３０ｍｌ中にジエチルアミノ- 三フ
ッ化イオウ３．７ｇ（２３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、
ジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解された（＋１９）６．
８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下する。添加の終
了後、３０分この温度で撹拌し、次いで室温に加熱す
る。室温で更に１時間撹拌後、０〜５℃に冷却し、水５
０ｍｌで加水分解する。相分離後、水性相を２回ジクロ
ロメタン５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を乾
燥し、減圧蒸留によって溶剤を除去する。得られた反応
混合物（８．０４ｇ）を、シリカゲルで充填された６×
５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノ
ール１：１で溶離する。塩基（＋２０）３．０４ｇ（理
論値の４０％）が淡黄色の粘性油状物として得られる。 第三段階： （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エ
チル -１- フルオロ -２- メチル- プロピル)-フエノー
ル、ハイドロクロライド（＋１８） （＋２０）３．０ｇ（９１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノー
ル１５ｍｌ中に溶解し、水素添加装置中で活性炭（１０
％Ｐｄ）に担持されたパラジウム０．４４ｇを加える。
室温で３時間撹拌後、水素２１５ｍｌを消費する。触媒
を濾過し、次いでメタノールを蒸留により除去する。塩
基２．２２ｇが得られ、これから２- ブタン中でトリメ
チルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（＋
１８）２．０ｇ（理論値の７９％）が得られる。 融点：１７４〜１７６℃ 〔α〕D ＲＴ＝＋２９．５o （ｃ＝１．０８；メタノー
ル） 〔例２３〕
【００８２】
【化３４】
【００８３】（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルア
ミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピ
ル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１８） 例１９に従って得られた対掌体（−１６）から出発し
て、例２２に記載された条件下で対掌体（−１８）が、
理論値の２９％の収率で得られる。 融点：１７０−１７２℃ 〔α〕D ＲＴ＝−２８．４o （ｃ＝１．０３；メタノー
ル） 〔例２４〕
【００８４】
【化３５】
【００８５】（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルア
ミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノー
ル、ハイドロクロライド（＋２１） 第一段階：
【００８６】
【化３６】
【００８７】（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-〔３- クロロ -３-
(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンチル〕-
ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋２２） 例２に従って製造された（＋１）１０ｇ（３５ｍｍｏ
ｌ）に、室温でチオニルクロライド１０ｍｌを加える。
次いで過剰のチオニルクロライドを除去するために、２
時間窒素を反応混合物に添加する。２．５時間以内で過
剰のチオニルクロライドを窒素流によって新たに除去す
る前にチオニルクロライド１０ｍｌを新たに加えた後、
反応混合物を１２時間放置する。乾燥後、残留物を氷冷
された２-ブタノン10１０ｍｌ中に溶解し、撹拌下でエ
ーテル２００ｍｌ、次いでジイソプロピルエーテル１４
０ｍｌを加える。そのままの状態の溶剤相をデカンテー
ションし、残存する油状物を新たに２- ブタノン１０ｍ
ｌ中に取る。結晶種の添加後、ジイソプロピルエーテル
３００ｍｌを、３時間以内激しい撹拌下に滴下し、この
際ハイドロクロライドが晶出する。（２２）９．８ｇ
（理論値の９１％）が得られる。 融点：１２０℃（分解） 〔α〕D ＲＴ＝＋２４．７o （ｃ＝１．０１；メタノー
ル） 第二段階：
【００８８】
【化３７】
【００８９】（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-〔３-(３- メトキシ
- フエニル)-２- メチル- ペンチル〕- ジメチル- アミ
ン、ハイドロクロライド（＋２３） 乾燥塩化亜鉛４６ｇを、乾燥エーテル５８０ｍｌ中に溶
解し、次いでエーテル１８００ｍｌ中に水素化ホウ素ナ
トリウム３１ｇを有する懸濁液に滴下する。１２時間の
撹拌後、得られた水素ホウ素亜鉛懸濁液から５００ｍｌ
をデカンテーションし、乾燥エーテル２００ｍｌ中に
（＋２２）９．８ｇ（３２ｍｍｏｌ）に滴加する。反応
混合物を７２時間室温で撹拌し、次いで氷浴冷却下に飽
和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌを滴下する。相分離
後、エーテル相を２回飽和食塩溶液で洗滌し、硫酸ナト
リウムを介して乾燥後、溶剤を減圧蒸留する。アミン-
ホウ素- 錯体７．３ｇが得られ、これを遊離塩基の単離
のために乾燥メタノール１００ｍｌ中に溶解する。トリ
フエニルホスフィン７．５ｇの添加後、１８時間還流加
熱する。溶剤の蒸留除去後、残留物に５％塩酸１００ｍ
ｌを加える。次いで塩酸相を更に２回エーテル５０ｍｌ
で洗滌する。その後塩酸相を濃苛性ソーダ溶液で氷浴冷
却下にアルカリ性にし、２回ジクロロメタン５０ｍｌで
振出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥した後、溶剤を減圧蒸留し、残存する残留物
（５．２ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルクロ
ロシラン／水の添加後、ハイドロクロライド（＋２３）
４．３ｇ（理論値の５０％）が晶出する。 融点：１６３〜１６４℃ 〔α〕D ＲＴ＝＋２５．２o （ｃ＝０．９５；メタノー
ル） 第三段階： （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エ
チル -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロク
ロライド（＋２１） 第二段階から得られた（＋２３）４．３ｇ（１５ｍｍｏ
ｌ）に、濃臭化水素酸１００ｍｌを加える。次いで２時
間還流加熱する。室温に冷却後反応混合物を水流ポンプ
減圧で蒸発する。残留物に濃炭酸水素ナトリウム溶液を
加えてアルカリ性反応を生じさせる。各々ジクロロメタ
ン５０ｍｌを用いて２回抽出した後、一緒にされた有機
相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。次いでジクロロ
メタンを減圧蒸留し、残留物（４ｇ）を２- ブタノン中
に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後ハイドロ
クロライド（＋２１）３．８ｇ（理論値の９８％）が晶
出する。 融点：１９４−１９６℃ 〔α〕D ＲＴ＝＋２４．５o （ｃ＝１．１０；メタノー
ル） 〔例２５〕
【００９０】
【化３８】
【００９１】（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルア
ミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノー
ル、ハイドロクロライド（−２１） 例２に従って製造された（−１）から出発して、対掌体
（−２１）が例２４に記載された条件下で４５％収率で
得られる。 融点：１６８−１７０℃ 〔α〕D ＲＴ＝−２７．５o （ｃ＝０．９７；メタノー
ル） 〔例２６〕
【００９２】
【化３９】
【００９３】（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-酢酸 -３- ジメチル
アミノ -１- エチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-２
- メチル- プロピルエステル、ハイドロクライド（＋２
４） 例２に従って製造された対掌体（＋１）から、ジクロロ
メタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液
の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。得ら
れた塩基１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）──これを乾燥ジクロ
ロメタン１０ｍｌ中に取る──に、氷浴冷却下でアセチ
ルクロライド３．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）を滴下する。ア
セチルクロライドの添加が終了した後、反応混合物を室
温に加熱し、２時間後飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０
０ｍｌを加える。有機相を水性相から分離し、水性相を
２回ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒
にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留
除去後、粗混合物１３．４ｇが得られ、これから２- ブ
タノン／酢酸エチル中でトリメチルクロロシラン／水を
用いてハイドロクロライド（＋２４）１０．７ｇ（理論
値の９３％）が得られる。 融点：１５３℃ 〔α〕D ＲＴ＝＋１７．３o （ｃ＝１．０４；メタノー
ル） 〔例２７〕
【００９４】
【化４０】
【００９５】（１ＲＳ)-１-(１- ジメチルアミノメチル
- シクロヘキシル)-１-(３- メトキシ- フエニル)-プロ
パンン -１- オール、ハイドロクロライド（２５） 第一段階：
【００９６】
【化４１】
【００９７】（１ＲＳ)-( -ジメチルアミノメチル- シ
クロヘキシル)-（３- メトキシ- フエニル)-メタノー
ル、ハイドロクロライド（２６） 例１に記載された条件下で、１- ジメチルアミノメチル
- シクロヘキサン- カルボアルデヒド２５ｇ（１５０ｍ
ｍｏｌ）、１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼセン３
２．９ｇ（１８０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ
４．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）から、粗混合物４４ｇが得
られる。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカ
ラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール
４：１で溶離する。塩基３８ｇが得られ、これから２-
ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点
２３５℃を有するハイドロクロライド（２６）４０ｇ
（理論値の８５％）が得られる。 第二段階：
【００９８】
【化４２】
【００９９】（１ＲＳ)-（１- ジメチルアミノメチル-
シクロヘキシル)-（３- メトキシ- フエニル)-メタノ
ン、ハイドロクロライド（２７） （２６）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて
塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留に
より除去する。塩基８．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）をｎ- ヘ
キサン３０ｍｌ中に溶解し、中性酸化アルミニウム上に
吸収されたピリジニウムクロロクロマート９５ｇ（合成
１９８０，２２３に従って製造される）から成る懸濁液
に滴下する。室温で７２時間撹拌後、反応混合物にジク
ロロメタン１２０ｍｌを加え、更に２時間撹拌し、次い
で酸化アルミルウム３０ｇを介して濾過する。フィルタ
ー残留物を３回夫々ジクロロメタン及びエーテル５０ｍ
ｌでデカンテーションにより洗滌する。濾液と一緒にさ
れた有機相から溶剤を蒸留により除去し、得られた残留
物を２Ｎ苛性ソーダ溶液６０ｍｌ中に取り、４回夫々酢
酸エチル２０ｍｇで抽出する。一緒にされた有機相を乾
燥した後、溶剤を蒸留により除去する。粗混合物４．８
ｇが得られ、これをシリカゲルで充填された６×３０ｃ
ｍカラム上に加え、先ず酢酸エチルで、次いで酢酸エチ
ル／メタノール９：１次いで酢酸エチル／メタノール
４：１で溶離する。塩基３．８ｇが得られ、これから２
- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融
点１７４℃を有するハイドロクロライド（２７）３．１
ｇ（理論値の３３％）が得られる。 第三段階： （１ＲＳ)-１-(１- ジメチルアミノメチル- シクロヘキ
シル)-１-(３- メトキシ- フエニル)-プロハン -１- オ
ール、ハイドロクロライド（２５） 例１に記載された条件下で、塩基の形で（２７）２．８
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ブロモエタン１．４ｇ（１３ｍｍ
ｏｌ）及びマグネシウムチップ９．３２ｇ（１３ｍｍｏ
ｌ）から溶剤としてエーテルの使用下に粗混合物３．０
ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された３×２０
ｃｍカラ上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノー
ル１９：１で溶離する。塩基２．１ｇが得られ、これか
ら２- ブタノン／酢酸エチル中でトリメチルクロロシラ
ン／水を用いて融点２３０℃を有するハイドロクロライ
ド（２５）１．９ｇ（理論値の５５％）が得られる。 〔例２８〕
【０１００】
【化４３】
【０１０１】（−)-（２Ｒ，３Ｓ)-｛３〔３-(ｐ- イソ
プロピル- フエニル- カルバモイル)-オキシ- フエニ
ル〕 -２- メチル- ペンチル｝- ジメチルアミン、ハイ
ドロクロライド（−２８） 例２４に従って製造された対掌体（＋２１）から、ジク
ロロメタンン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、
溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。
得られた塩基２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン
２０ｍｌ中に溶解し、４- イソプロピルエニルイソシア
ナート１．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０
時間撹拌した後、トルエンを蒸留により除去する。残留
物をｎ-プロピルアセタート中のトリメチルクロロシラ
ン／水と反応ささせ、ハイドロクロライド（−２８）
３．２ｇ（理論値の７６％）が得られる。 融点：１５１〜１５２℃ 〔α〕D ＲＴ＝−５．２o （ｃ＝１．１１；メタノー
ル）
【０１０２】
【薬理学的試験】
マウスでのライシング(Writhing)テスト 本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルノキン- 誘発
されたライシンング- テスト──これはＩ．Ｃ．ヘンダ
ーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaih)
、J. Pharmacol. Exptl. Ther.１２５，２３７（１９
５９）に従って変えられている──でマウスで試験す
る。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを
使用する。物質投薬量につき各１０匹の動物は、本発明
による化合物の経口投与３０分後にマウス１匹につき
０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエ
ニルベンゾキノン、シグマ社、ダイスホ−フエン；５％
エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で
保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に
観察かご中に入れる。押ボタン係数器を用いてフエニル
キノ投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライ
スング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）
を数える。フエニルキノンのみが投与された比較試験マ
ウスに比してライスング- 反応の投薬量に依存する減少
を退行分析（評価プログラムマルテンスＥＤＶ- サービ
ス、エッケンタル）を用いてＥＤ50- 値（ライスング反
応の５０％阻害を有する有効量）を９５％信頼範囲で算
出する。すべてのテストされた本発明による化合物は、
際立った鎮痛作用を示す。結果を次表にまつとめて示
す。 表：ライスング- 阻害 例 本発明による ＥＤ50 ２１．５ｍｇ／ｋｇ 化合物 〔ｍｇ／ｋｇ経口投与〕 で％阻害（経口投与） １ （１） ５．８ ２ （−１） ２２．３ ２ （＋１） １．１ ３ （２） １３．２ ４ （３） −８１．３ ６ （４） １５．５ ７ （５） ８．３ ８ （６） １１．８ ８ （７） ２７．３ ９ （８） １２．９ １０ （９） １２．８ １１ （１０） １２．９ １３ （１２） １９．９ １５ （１４） １０．５ １６ （１５） ３．８ １７ （＋１５） −９５．２ １８ （１６） −１００．０ １９ （−１６） １６．１ １９ （＋１６） １．０ ２０ （１７） −８７．０ ２１ （−１７） −５８．３ ２２ （＋１７） −９７．２ ２２ （＋１８） １５．７ ２４ （＋２１） １．９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 217/62 7457−4Ｈ 217/66 7457−4Ｈ 217/74 7457−4Ｈ 219/06 7457−4Ｈ 237/40 9547−4Ｈ 323/36 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/79 (72)発明者 エルマール・フリーデリッヒス ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ツエンートウエーク、24

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ジアステレオマー又は対掌体としてその
    塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式
    Ｉ 【化１】 ｛式中、ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣＯＲ6 基（Ｒ
    6 はＣ1-3-アルキル基を示す。）を示し、Ｒ1 はＣ1-4-
    アルキル基を示し、Ｒ2 はＨ又はＣ1-4-アルキル基、Ｒ
    3 はＨ又は直鎖状Ｃ1-4-アルキル基を示すか又はＲ2 及
    びＲ3 と一緒になってＣ4-7-シクロアルキル基を形成す
    る、Ｒ5 がＨである場合、Ｒ4 はメタ -Ｏ- Ｚ〔Ｚは
    Ｈ、Ｃ1-3-アルキル基、ＰＯ（Ｏ- Ｃ1-4-アルキル)2、
    ＣＯ（ＯＣ1-5-アルキル）、ＣＯＮＨ- Ｃ6 Ｈ4-（Ｃ
    1-、アルキル）又はＣＯ- Ｃ6 Ｈ4-Ｒ7 を示し、この際
    Ｒ7 はオルト- ＯＣＯＣ1- 3-アルキル基又はメタ- 又は
    パラ- ＣＨ2 Ｎ（Ｒ8)2(Ｒ8 はＣ1-4-アルキル基又は４
    - モルホリノ基である。）を示す。〕を示すか又はＲ4
    はメタ -Ｓ- Ｃ1-3-アルキル基、メタ- Ｃｌ、メタ-
    Ｆ、メタ- ＣＲ9 Ｒ10Ｒ11（Ｒ9,Ｒ10及びＲ11はＨ又は
    Ｆ、オルト- ＯＨ、オルト- Ｏ-Ｃ2-3-アルキル基、パ
    ラ- Ｆ又はパラ- ＣＲ9 Ｒ10Ｒ11を示す）を示す、ある
    いはＲ5 はパラ- 位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ- Ｃ1-3-ア
    ルキルを示す場合、Ｒ4 はメタ- 位のＣl 、Ｆ、ＯＨ又
    はＯ- Ｃ1-3-アルキル基を示す、あるいはＲ4 及びＲ 5
    は一緒になって３，４- ＯＣＨ＝ＣＨ- 又は３，４- Ｏ
    ＣＨ＝ＣＨＯ- を示す。｝の１- フエニル -３- ジメチ
    ルアミノ- プロパン化合物。
  2. 【請求項２】 ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＨであり、Ｒ1
    はＣ1-4-アルキル基、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、Ｒ3 はＨ又
    はＣＨ3 を示し、またＲ5 がＨである場合、Ｒ4 はメタ
    - Ｏ- Ｃ1-3-アルキル、メタ- ＯＨ、メタ- Ｓ- Ｃ1-3-
    アルキル、メタ- Ｆ、メタ- Ｃｌ、メタ- ＣＨ3 、メタ
    - ＣＦ2 Ｈ、メタ- ＣＦ3 又はパラ-ＣＦ3 を示すか又
    はＲ5 がパラ位のＣｌ又はＦである場合、Ｒ4 はメタ-
    位のＣｌ又はＦを示すか、又はＲ4 及びＲ5 は一緒にな
    って３，４- ＯＣＨ＝ＣＨ- を示す、請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉの化合物（式中Ｒ2 及びＲ3 は種々
    の意味を有する。）は、立体配置Ｉａ 【化２】 を有するそのジアステレオマーの形で存在する、請求項
    １又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式ＩＩ 【化３】 のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ 【化４】 （式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示
    す。）の金属有機化合物とを反応させて、式Ｉの化合物
    （Ｘ＝ＯＨ）とする、請求項１ないし３のいずれかに記
    載された式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プ
    ロパン化合物（Ｘ＝ＯＨ）を製造する方法。
  5. 【請求項５】 式Ｉの化合物（Ｘ＝Ｃｌ）と水素化ホウ
    素亜鉛、水素化シアノホウ素亜鉛及び（又は）水素化シ
    アノホウ素錫とを反応させる、請求項１ないし３のいず
    れかに記載の式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ
    - プロパン化合物（Ｘ＝Ｈ）を製造する方法。
  6. 【請求項６】 式Ｉの化合物（Ｘ＝ＯＨ）とジメチルア
    ミノ- 三フッ化イオウとを溶剤中で反応させる、請求項
    １ないし３のいずれかに記載の式Ｉの１- フエニル -３
    - ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｆ）を製造す
    る方法。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物（Ｘ＝ＯＨ）とチオニルク
    ロライドを反応させる、請求項１ないし３のいずれかに
    記載の式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロ
    パン化合物（Ｘ＝Ｃｌ）を製造する方法。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物（Ｘ＝ＯＨ）と酸クロライ
    ド（Ｃｌ- ＣＯＯＲ 6)とを反応させる、請求項１ないし
    ３のいずれかに記載の式Ｉの１- フエニル -３- ジメチ
    ルアミノ- プロパン化合物〔Ｘ＝ＯＣＯＲ6 基（式中Ｒ
    6 はＣ1-3 アルキル基を示す。）〕を製造する方法。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし３のいずれかに記載の式
    Ｉの１- フエニル-３- ジメチルアミノ- プロパン化合
    物を医薬有効物質として使用する方法。
  10. 【請求項１０】 有効物質として請求項１ないし３のい
    ずれかに記載の式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミ
    ノ- プロパン化合物少なくとも１個を含有する、鎮痛
    剤。
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