JP2013512276A

JP2013512276A - タペンタドールおよびその中間体を調製するための新しい方法

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Publication number: JP2013512276A
Application number: JP2012541614A
Authority: JP
Inventors: モッタジュゼッペ; ベルガーニドメニコ; ベルトリーニジョルジオ
Original assignee: ユーティカルズソシエタペルアチオニ
Priority date: 2009-12-01
Filing date: 2010-11-30
Publication date: 2013-04-11
Anticipated expiration: 2030-11-30
Also published as: CA2780842A1; CN102869644B; US8729308B2; CN102869644A; ES2640313T3; IL219913A; ITMI20092110A1; JP5901534B2; IT1397189B1; IL219913A0; BR112012013302A2; WO2011067714A1; EP2507203B1; US20120232306A1; EP2507203A1; CA2780842C; KR101766503B1; KR20120101474A

Abstract

本発明は、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石キラル酸を使用して下記のスキーム２（Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ）により（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−プロパン−１−オン（ＶＩＩ）の立体異性体が得られるように、ラセミ混合物（Ｖ）の定量的分割を含む、タペンタドールを合成するための新しい方法であって、前記分割が定量的なものである方法に関する。本発明は、タペンタドールの新しい合成方法のいくつかの中間体化合物も関する。

Description

本発明は、下記の式（Ｉ）

によって表される、タペンタドールという名称で知られている３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールを、下記の式（ＩＩ）

で表される１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン前駆体から開始して調製するための、新しい方法に関する。

タペンタドールは、軽度から重度の急性疼痛を治療するのに使用される、μオピオイド受容体およびノルアドレナリン再取込み阻害薬の、中枢作用鎮痛作動薬である。タペンタドールに類似した構造を有する誘導体が、文献に記載されている。

特許文献１は、４−アミノ−２−アリール−ブタン−２−オール化合物から第３級アルコール官能基を除去することによって、３−アリール−ブチル−アミン化合物を良好な収率で合成するための方法に関する。

特許文献２は、薬理学的活性を有する１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の合成について記述している。

特許文献３は、マンニッヒ反応によりフェニルアルキルケトンから開始する、３−アルキル−３−ベンゾイル置換）−プロピオニトリルのクラスの化合物の合成に関する。

特許文献４は、３−ブロモアニソールから開始して、有機リチウムを介して３−メトキシプロピオフェノンに変換される、タペンタドールの合成について示す。この中間体に対し、式（ＩＩＩ）のラセミ中間体をもたらすマンニッヒ反応を実施する。

この中間体（ＩＩＩ）を、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石キラル酸との反応を通した鏡像異性体分離に供することにより、式（ＩＶ）の好ましい鏡像異性体を得る。

しかしこの分離方法は、極めて長い時間を必要とし、所望の異性体のジベンゾイル酒石塩が低収率で、即ち約７５％で得られる点が、特に不利である。

分割された鏡像異性体（ＩＶ）は、したがって臭化エチルマグネシウムとの反応を介してアルキル化され、最後に、この反応の生成物が水素化され、引き続き脱メチル化される。

米国特許第７４１７１７０号明細書ＥＰ６９３４７５米国特許第３８８８９０１号明細書国際公開第２００８／０１２０４７号パンフレット米国特許第３，８２４，２７１号明細書国際公開第２００８／０１２２８３Ａ１号パンフレット

J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ed. p.800-802

したがって、この化合物を高い収率かつ高い立体選択性で得ることができる、タペンタドールを生成するための方法の必要性が、依然として生じている。

本発明は、式（ＩＩ）：

の１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン化合物から開始する、タペンタドールの新しい合成に関する。

化合物（ＩＩ）は、マンニッヒ反応により、立体異性体の混合物として中間体（Ｖ）

に変換され、この中間体は、溶液中で、スキーム１に示されるケト−エノール平衡により相互変換される。

驚くべきことに、化合物（Ｖ）のラセミ混合物は、下記のスキーム２により、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸などのキラル酸（ＨＸ^*）を使用して、対象とする立体異性体（ＶＩＩ）に定量的変換を行うことにより分割できることがわかった。

所望の異性体（ＶＩＩ）は、キラル酸との反応の後、沈殿した塩（ＶＩ）の塩基処理を介して得られる。

好ましい立体異性体への変換反応は、収率および生成時間に関して当然有利には、数時間以内に定量的に行われる。

特に、本発明による方法は、特許文献４に示される値よりも著しく高い収率で、即ち約９６％の収率で、中間体（ＶＩ）を得ることを可能にする。

分割された化合物（ＶＩＩ）は、グリニャール試薬またはジエチル亜鉛試薬などの有機金属試薬との反応によるカルボニルアルキル化を介して、タペンタドールに変換される。さらに、ニトロ基からアミノ基への還元と、その後の、これらのヒドロキシル基への変換が、対応するジアゾニウム塩の形成およびその加水分解によって行われ、これらステップは、スキーム３または４に従って択一的に実施される。

本発明は、式（ＩＩ）の１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン化合物から開始する、タペンタドールの新しい合成に関する。

化合物（ＩＩ）は、ジメチルアンモニウムと縮合して化合物（Ｖ）を形成する。

マンニッヒ縮合として知られるそのような反応は、適切な有機溶媒中で実施される（例えば、非特許文献１参照）。ジメチルアンモニウムイオンは、反応混合物中で事前にまたは直接調製することができる。パラホルムアルデヒドおよびジメチルアミンまたはビスジメチルアミノメタンおよび適切な酸を使用して、ジメチルアンモニウムイオンを形成することができる。脂肪族アルコール、または有機酸の無水物を、溶媒として使用することができる。有機酸の無水物を溶媒として使用する場合、反応を進行させる他の酸を添加する必要はない。反応温度は、０℃から溶媒の沸騰温度の間に含めることができる。

好ましい実施形態では、反応条件は、溶媒としての無水酢酸、および／または５０から８０℃の間に含まれる温度を使用する。

前記反応は、参照により本明細書に組み込まれる特許文献５に示されるように実施することができる。

溶液中の、立体異性体の混合物として得られる生成物（Ｖ）は、上述のスキーム１に示されるケトン−エノール平衡により相互変換する。

驚くべきことに、この平衡は、適切な極性溶媒によってまたは極性溶媒の混合物によって、スキーム２に既に示されたように対象とする鏡像異性体をキラル酸塩として沈殿させることにより、前記対象とする鏡像異性体の方に定量的に移動させることができることがわかった。これにより、所望の鏡像体にある混合物の定量的変換を得ることが可能になる。個別に使用される、または他の極性溶媒と混合して使用される、水、脂肪族ケトン、脂肪族アルコール、または任意の他の極性溶媒を、溶媒としてこの分離に使用してもよい。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールであり、好ましいケトンはアセトンである。メタノールとアセトンとの混合物が、好ましくは使用される。（Ｄ）（−）マンデル酸、Ｄ（−）２−クロロマンデル酸、Ｄ（−）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を、キラル酸として使用することができる。次いで分割された鏡像異性体の塩を、水と適切な有機溶媒との混合物中に懸濁させる。塩基性水溶液を添加することにより、遊離塩基の形で立体異性体（ＶＩＩ）が塩（ＶＩ）から放出される。次いで化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒から抽出し、そこから蒸発によりそれを回収することができ、一方、キラル酸の塩基との塩は水中に残り、回収することができる。塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの中から選択される。トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭｉＢＫ）が、有機溶媒として好ましくは使用される。

混合物（Ｖ）から立体異性体（ＶＩＩ）に至る前記反応順序は、参照により本明細書に組み込まれる特許文献４に記述されているように、実施することができる。特許文献４において、前記順序は、ベンゼン環の３位にメトキシ基が存在することにより、本発明の場合とは異なっており、本発明では、ニトロ基がベンゼン環の３位に存在している。

したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）のタペンタドールを合成するための新しい方法であって、ラセミ混合物（Ｖ）の定量的分割を行って立体異性体（ＶＩＩ）を得るステップを含み、前記分割を行うステップは、
ａ）化合物（Ｖ）のラセミ混合物をキラル酸と、極性溶媒中または極性溶媒の混合物中で反応させ、その後、キラル塩（ＶＩ）を沈殿させるステップ；
ｂ）キラル塩（ＶＩ）を塩基性水溶液で処理して、化合物（ＶＩＩ）を得るステップ；
ｃ）その後、このように得られた化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒で抽出するステップ
を含む方法である。

次いで化合物（ＶＩＩ）を、ニトロ基がアミノ基に還元されるように処理して（ステップｄ）、下式の化合物（ＸＩＩ）を得る。

この還元は、当技術分野で公知の方法を介して実施することができる。スズまたは接触水素化による還元は、これらの中でも好ましいものである。

スズによる還元は、化合物（ＶＩＩ）も溶解する適切な有機溶媒中に、スズのシェービングを懸濁することによって実施される。濃塩酸を、０℃から溶媒の沸騰温度の間の温度で維持されているこの懸濁液に滴下する。反応を、水混和性溶媒中で実施した場合には、この溶媒を蒸発させ、水不混和性溶媒で置き換え、次いで下記の通り進行させる。

混合物のｐＨを、無機塩基を使用して、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を使用して、さらにより好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを使用して、７よりも高い値にし、好ましくは１０から１３の間にし、水相を分離する。有機相は、そのまま次のステップで使用することができ、または濃縮して、油として水素化生成物を単離することができる。このステップに好ましい溶媒は、反応に関しては脂肪族アルコール、好ましくはエタノールであり、後処理に関してはＭＴＢＥまたはトルエンである。反応温度は、３５から５０℃の間が好ましい。

化合物（ＸＩＩ）を得るためにニトロ基をアミノ基に還元するための代替的方法は、接触水素化であってもよい。この場合、化合物（ＶＩＩ）は、触媒が添加される有機溶媒に溶解する。次いで混合物を、−１０から１００℃の間に含まれる温度で、加圧下で水素化する。水素化が終了したら、触媒を濾過する。水素化生成物を、溶液中で使用することができ、または溶媒を蒸発させることによって単離することができる。

トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびメチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）は、好ましい溶媒である。活性炭担持白金またはパラジウムが、好ましい触媒である。反応温度は０から１５℃の間である。

化合物（ＸＩＩ）から化合物（Ｘ）に至るその後の反応順序は、参照により本明細書に組み込まれる特許文献６に記述されているように、実施することができる。特許文献６において、前記順序は、ベンゼン環の３位にメトキシ基が存在するので本発明の場合とは異なっており、本発明においては、アミノ基がベンゼン環の３位に存在している。ベンゼン環の３位にメトキシ基が存在するので、本発明で記述されている中間体ＡおよびＢの形成ができなくなる。

先のステップで得られた化合物（ＸＩＩ）は、有機金属化合物との反応により、ステップｅ）で化合物（ＸＩＶ）に変換される。有機金属化合物は、購入することができ、または金属シェービングをエチルハロゲン化物と適切な有機溶媒中で反応させることによってｉｎｓｉｔｕで調製することができる。有機金属試薬の調製に使用される、必ずしも同じでなくてもよい有機溶媒に溶解される化合物（ＸＩＩ）を、得られた有機金属溶液に滴下する。反応温度は、０℃から溶媒の沸騰温度の間に維持される。使用される金属は、好ましくは亜鉛およびマグネシウムである。好ましいエチルハロゲン化物は臭化物であり、温度は１０から３０℃の間に含まれる。化合物（ＸＩＩ）に対して１から５当量の有機金属試薬が好ましくは使用される。

反応終了後、反応混合物を、酸性水溶液に注ぐことによってクエンチ処理し、そこから化合物（ＸＩＶ）を有機溶媒で抽出する。硫酸水素アンモニウムが、水相を酸性化するのに好ましくは使用される。化合物（ＸＩＶ）は、そのまま次のステップで使用することができ、または当技術分野で公知の方法によって、好ましくは結晶化によって、精製することができる。トルエンと脂肪族炭化水素との混合物が、生成物（ＸＩＶ）の結晶化に好ましくは使用される。

化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＶ）のヒドロキシルを活性化し、その後に還元および加水分解を行うステップｆ）によって、化合物（Ｘ）に変換される。化合物（ＸＩＶ）に対して１から５当量の有機酸の無水物またはハロゲン化物を、先のステップから直接得られる、または適切な溶媒に結晶化生成物を溶解することによって得られる化合物（ＸＩＶ）の溶液に添加する。有機酸の無水物またはハロゲン化物は、好ましくは、置換または非置換の脂肪族または芳香族有機酸、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₅アルキル酸；１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／またはカルボキシル基で置換されていてもよい安息香酸、またはフェニル酢酸；これらのＣ₁〜Ｃ₆ジカルボン酸およびＣ₁〜Ｃ₄脂肪族エステルの、無水物またはハロゲン化物である。

好ましくは、有機酸の前記無水物またはハロゲン化物は、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸、もしくはシュウ酸のＣ₁〜Ｃ₄脂肪族モノエステルの無水物またはハロゲン化物、またはギ酸の混合無水物、さらにより好ましくはトリフルオロ酢酸の無水物またはハロゲン化物である。

スキーム５に示されるように、ベンジルヒドロキシルのエステル化およびアニリンからアミドへの変換が終了するまで反応が行われる（化合物（ＸＶ）、Ｒ＝ＣＦ₃の場合）。

あるいは、この変換は、適切な有機酸および脱水剤を添加することによって実施することができる。

次いでスキーム５に示されるように、触媒、好ましくは活性炭担持パラジウムを反応混合物に添加し、水素化を、１から１００バールの間に含まれる圧力および／または０から１００℃の間に含まれる温度で実施する（化合物（ＸＶＩ）、Ｒ＝ＣＦ₃の場合）。

スキーム５において、Ｒは：
− １〜３個のハロゲン原子で、またはカルボキシル基で置換されていてもよく、場合によってＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されている、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、または、
− １〜３個のハロゲン原子で、アルキルおよび／またはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを意味する。

好ましくは、Ｒは：Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹であり、ここでＲ₁は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、クロロフェニル、ｏ−カルボキシフェニル基である。

水素化が終了したら、触媒を濾過によって除去し、溶液を濃縮し、アニリドを加水分解するための塩基性水溶液を添加する。

加水分解が終了したら、スキーム６に示されるように、生成物を、水に対して不混和性の溶媒で抽出し、濃縮することによって、油が得られる。

使用されることが好ましい酸の無水物またはハロゲン化物は、置換または非置換の脂肪族または芳香族有機酸である。有機化学で一般に使用される全ての縮合剤を、縮合剤として使用することができる。任意の無機塩基を、アミドの加水分解用の塩基として使用することができる。

あるいは、化合物（ＸＩＩ）は、上述の化合物（ＸＩＩ）に対するウィッティヒ反応を介して得られる異性体化合物（ＸＩＩＩ）の混合物（ステップｅ）’）を介することにより、化合物（Ｘ）に変換することができる。この手順によれば、式（ＸＩＩ）のケトン化合物を式（ＸＩＩＩ）のオレフィン系異性体化合物に変換するのに、リンイリドが使用される。次いで化合物（Ｘ）を、還元によって異性体（ＸＩＩＩ）の混合物から得る（ステップｆ）’）。

化合物（Ｘ）を、対応するジアゾニウム塩（ＸＩ）の加水分解を介してタペンタドールに変換する（ステップｇ））。生成物（Ｘ）を、鉱酸の水溶液に溶解して、このステップを実施する。反応に好ましい鉱酸は、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、特に硫酸である。

飽和亜硝酸ナトリウム溶液を、−１５から５０℃の間の温度に維持されたこの溶液に添加する。反応が終了したら、得られたジアゾニウム塩溶液を、５０℃から酸の沸騰温度の間の温度に維持された鉱酸溶液に滴下する。反応が終了したら、混合物を冷却し、無機塩基でｐＨ１０〜１１にする。タペンタドールを、適切な有機溶媒を使用して抽出し、気体の塩酸を添加することによりクロロハイドレートとして沈殿させる。

タペンタドールを反応混合物から抽出するのに好ましい有機溶媒は、脂肪族または芳香族であり、特に酢酸エチル、トルエン、ＭｉＢＫ、ＭＴＢＥ、および３−ペンタノンが好ましい。

本発明の他の態様は、式（Ａ）：

の化合物によって表され、式中、Ｒは、１〜３個のハロゲン原子でまたはカルボキシル基で置換されていてもよく、場合によってＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されている、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；または、１〜３個のハロゲン原子で、アルキルおよび／またはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルを意味する。

Ｒは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹であり、ここでＲ₁は、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、クロロフェニル、ｏ−カルボキシフェニル基であり、さらにより好ましくは、ＲはＣＦ₃である（化合物（ＸＶ）、即ち、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−フェニル）ペンタン−３−イル２，２，２−トリフルオロアセテート）。

これらの化合物は、本発明の目的であるタペンタドールの合成方法において、中間体として得られる。

本発明の他の態様は、式（Ｂ）：

Ｒは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹であり、ここでＲ₁は、Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、クロロフェニル、ｏ−カルボキシフェニル基であり、さらにより好ましくは、ＲはＣＦ₃である（化合物（ＸＶＩ）、即ち、Ｎ−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−ｌ−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）。

本発明の他の態様は、本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、式（ＶＩＩ）の化合物、即ち（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−プロパン−１−オンによって表される。

本発明の他の態様は、本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、式（ＸＩＩ）の化合物、即ち（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オンによって表される。

本発明の他の態様は、本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、式（ＸＩ）の化合物、即ち３（（２Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）ベンゼンジアゾニウムによって表される。

Ｒが上記にて定義された通りである一般式（Ａ）または（Ｂ）の化合物の、特に式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）、および（ＸＩ）の化合物の中間体としての使用も、本発明の目的である。

以下の実施例は、単に本発明の非限定的な実施例としてみなされるものとする。
実験部分

３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｖ）の調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンＨＣｌ（８０．０ｇ、０．９８２ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４５ｇ、１．４９９ｍｏｌ）、水（３０ｇ、１．６６７ｍｏｌ）、および無水酢酸（３０ｍｌ／３２．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、機械式撹拌子、温度計、および滴下漏斗を備えた１リットルの４つ口フラスコに添加する。懸濁液をゆっくりと５０℃まで加熱し、３０分間撹拌する。次いで無水酢酸（２００ｍｌ／２１６ｇ、２．１２ｍｏｌ）を、その中にゆっくりと少量ずつ滴下する。反応混合物を５０〜７０℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１５０ｇ、０．８３７ｍｏｌ）および無水酢酸（２００ｍｌ／２１６ｇ、２．１２ｍｏｌ）懸濁液を添加する。反応混合物を、約７０℃で１６時間撹拌し、次いでＨＰＬＣを使用して変換率をモニタする。変換率が９０％より高い場合、溶媒約２００ｍｌを真空蒸留し、エタノール６００ｍｌを添加する。得られた懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、３時間撹拌させる。次いでこの液を濾過し、アセトン３００ｍｌで洗浄する。ＨＰＬＣ純度９９％以上の、ほぼ無色の固体約２１０ｇが得られる。湿潤生成物を、水（６００ｍｌ）、ｔ−ブチル−メチルエーテル（６００ｍｌ）に懸濁し、ｐＨを、２８％水酸化ナトリウムで１０〜１２に調節する。２相を約３０分間撹拌し、次いでこれらを分離する。有機相を濃縮して油状残渣にする。ＨＰＬＣ純度９９％以上の、微かに黄色がかった油約１８２ｇ（収率約９２％）が得られる。
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−プロパン−１−オン（ＶＩＩ）の調製

（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ’Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、Ｈ₂Ｏ（１５９ｇ、０．４２３ｍｏｌ）を、アセトン（５００ｍｌ）に加えたものを、機械式撹拌子、温度計、および滴下漏斗を備えた１リットルの４つ口フラスコに添加する。懸濁液を３５〜４０℃で、完全に溶解するまで撹拌し、次いで３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−プロパン−１−オン（１００ｇ、０．４２３ｍｏｌ）の溶液をメタノール（８３ｍｌ）に滴下する。懸濁液を、３５〜４０℃で１〜４時間、２０〜２５℃で２４時間撹拌し、次いで濾過を実施し、固体をアセトンで洗浄する。固体をアセトン５００ｍｌ中に懸濁し、５０℃で２時間加熱し、次いでさらに２時間、２５℃で撹拌する。次いで懸濁液を濾過し、アセトンで洗浄する。湿潤状態にある（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−プロパン−１−オン（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−Ｏ’−ジベンゾイルタルトレート約３２０ｇが、９８．５％以上のｅｅの無色固体として得られ、これは乾燥状態の場合、２４２ｇをもたらすものであり、初期の油に関して計算すると収率９６．２％に相当する。生成物を、水（９００ｍｌ）およびｔ−ブチル−メチルエーテル（９００ｍｌ）中に懸濁し、ｐＨを、２８％の水酸化ナトリウムで１０〜１２に調節する。２相を分離し、有機相を油状の残渣に濃縮する。ＨＰＬＣ純度が９９％以上およびｅｅが９８．５％以上である微かに黄色がかった油（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−プロパン−１−オン（収率約９５％）約９５ｇが得られる。
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−アミノフェニル）−プロパン−１−オン（ＸＩＩ）の調製

顆粒状のスズ（８４．４ｇ、０．７１１ｍｏｌ）、エタノール（２１０ｍｌ）、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン（１０５ｇ、０．４４４ｍｏｌ）を、機械式撹拌子、温度計、および滴下漏斗を備えた１リットルの４つ口フラスコに添加する。懸濁液を３５℃に加熱し、３６％塩酸（２１０ｍｌ）を少量ずつ添加し、温度を３５〜５０℃の間に維持する。反応物を３５℃で３時間撹拌し、次いでＨＰＬＣでモニタする。７００ｍｌのエタノール７００ｍｌを、反応の終了時に添加する。混合物を、０〜４℃で１６〜２４時間冷却する。次いでこれを濾過し、アセトンで洗浄する。ＨＰＬＣ純度９９％以上の黄色がかった固体約１５０ｇが得られる。湿潤生成物を、水（２００ｍｌ）、ｔ−ブチル−メチルエーテル（３００ｍｌ）に懸濁し、ｐＨを、２８％水酸化ナトリウムで≧１３．０に調節する。２相を約３０分間撹拌し、次いでそれらを分離する。有機相を、油状残渣に濃縮する。ＨＰＬＣ純度９９％以上の赤味がかった油約６２ｇ（収率約６９％）が得られる。
代替的方法：

（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン（１００ｇ、０．４２３ｍｏｌ）、メチル−テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、およびＰｄ／Ｃ５％、無水物（４．０ｇ）を、１リットルのオートクレーブに室温で添加する。懸濁液を０〜４℃に冷却し、次いで８℃を超えることなく２バールの水素ガスで水素化する。変換率を、ＨＰＬＣを使用してモニタし、初期生成物および反応中間体のＨＰＬＣ面積％が０．３未満である場合に終了したと見なす。次いで触媒を濾過し、溶液は、そのまま次のステップで使用することができ、または４５〜５０℃で真空濃縮して油状の残渣にすることができる。黄色から暗赤色の油約８６ｇが得られる（収率約９８％、ｅｅ≧９７％、純度≧９２％）。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アミノ−フェニル）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチル−ペンタン−３−オール（ＸＩＶ）の調製。

臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；０．７２６ｍｏｌ）７２６ｍｌを、窒素流中で、機械式撹拌子、温度計、および滴下漏斗を備えた２リットルの４つ口フラスコに添加する。（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン（５０ｇ、０．２４２ｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液を、１５〜３０℃の間に温度を維持しながら滴下する。反応物を室温で３時間撹拌する。これを約１０℃に冷却し、トルエン（２００ｍｌ）、およびゆっくりと２０％硫酸水素アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、相を、約１５分間静置した後に分離する。有機相を、ほぼ真空濃縮して油状の残渣にする。次いでトルエン（２００ｍｌ）、３０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、約１５分間静置した後にこれらの相を分離する。水相を、トルエン２００ｍｌで２回洗浄する。有機相を除去し、それと共にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）を水相に添加する。混合物のｐＨを、２８％水酸化ナトリウムで１１〜１２にする。混合物を３０分間撹拌し、約１５分間静置した後に相を分離する。水相を除去し、それと共に有機相を真空濃縮して油状の残渣にし、これを冷却することにより凝固する。ＨＰＬＣ純度９５％の黄色がかった固体３５ｇが得られる。
（２Ｒ，３Ｒ）−ジメチル−［２−メチル−３−（３−ニトロ−フェニル）−ペンチル］−アミン（Ｘ）の調製。

（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（１５ｇ、０．０６３５ｍｏｌ）、Ｍｅ−ＴＨＦ（６０ｍｌ）を、機械式撹拌子、温度計、および滴下漏斗を備えた２５０ｍｌの４つ口フラスコに添加し、トリフルオロ酢酸無水物（３０．７ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を、温度４０℃未満に維持しながら滴下する。混合物を、４０℃で２〜３時間撹拌し、次いで変換率を、ＨＰＬＣを使用してモニタする。エステル化が終了したら、反応混合物をオートクレーブに移し、無水Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ）を導入する。水素化は、３５〜４０℃の温度で１６〜２４時間、６バールで実施する。反応が終了したら、触媒を濾過し、溶液を真空濃縮する。１０％炭酸カリウム水／メタノール（１：１、ｖ／ｖ）（２００ｍｌ）を、残渣に添加する。混合物を、３５℃で１２〜２４時間撹拌し、次いで変換率を、ＨＰＬＣを使用してモニタする。混合物を、４０℃で真空濃縮して、ほぼ半分の体積にする。次いでトルエンまたはＴＢＭＥ（１００ｍｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、相を、約１５分間静置した後に分離する。有機相を真空濃縮することにより、ＨＰＬＣ純度が９８％の油状の残渣１２．６ｇが得られる。
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノール塩酸塩（Ｉ）の調製。

３０〜３５％硫酸５０ｍＬを、機械式撹拌子、温度計、および滴下漏斗を備えた２５０ｍｌの４つ口フラスコに添加し、４℃まで冷却する。（２Ｒ，３Ｒ）−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェニルアミン（１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を、冷却した溶液に添加する。水１０ｍｌに溶解したＮａＮＯ₂（３．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を、冷却した混合物に滴下する。反応物を、４℃で１時間撹拌する。次いで変換率を、ＨＰＬＣを使用してモニタする。１０〜１５％ｐ／ｐ硫酸５０ｍｌを、機械式撹拌子、温度計、滴下漏斗、および冷却器を備えた別の２５０ｍｌの４つ口フラスコに添加し、約１１０℃にする。ジアゾニウム塩の冷溶液を、泡の形成が制御されるように希硫酸溶液にゆっくりと添加する。注ぎ終えた後に、溶液を９０〜１００℃で約１５分間維持し、次いで１０〜１５℃まで冷却し、ｐＨを、２８％水酸化ナトリウムで１０〜１１にする。生成物を酢酸エチルで抽出する（１００ｍｌ）。有機相を、４０〜５０℃で真空濃縮することにより、油状残渣が得られる。油を３−ペンタノン（１００ｍｌ）に溶解し、塩酸ガス（２．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を２０〜２５℃で撹拌しながら吸収する。室温で２４時間撹拌して懸濁液が得られる。次いで固体を濾過し、アセトンで洗浄し、その後イソプロパノールから再結晶する。ＨＰＬＣ純度が９９％より高い白色固体１０ｇが得られる。

Claims

ａ）化合物（Ｖ）

のラセミ混合物をキラル酸と、極性溶媒中または極性溶媒の混合物中で反応させ、その後、キラル塩（ＶＩ）

を沈殿させるステップ；
ｂ）前記キラル塩（ＶＩ）を塩基性水溶液で処理して、化合物（ＶＩＩ）

を得るステップ；
ｃ）前記化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒で抽出するステップ
を含むことを特徴とするタペンタドールを合成するための方法。
前記キラル酸は、（Ｄ）（−）マンデル酸、（Ｄ）（−）２−クロロマンデル酸、（Ｄ）（−）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップａ）に記載の前記極性溶媒は、水、脂肪族ケトン、脂肪族アルコール、またはこれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記脂肪族ケトンはアセトンであり、前記脂肪族アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、または２−プロパノールであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
前記混合物は、メタノールおよびアセトンの混合物であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
ステップｂ）に記載の前記塩基性水溶液は、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
ステップｃ）に記載の前記有機溶媒は、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはメチルイソブチルケトン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
式（ＶＩＩ）の化合物のニトロ基がアミノ基に還元されて、式（ＸＩＩ）

の化合物を得ることを特徴とする、還元ステップｄ）をさらに含む請求項１に記載の方法。
前記還元は、スズおよび塩酸を使用して、好ましくは脂肪族アルコール中で、さらにより好ましくはエタノール中で実施されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
前記還元は、水素および触媒を使用して、好ましくはテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、および／またはトルエン中で実施されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
前記還元は、−１０から１００℃の間、好ましくは０から１５℃の間に含まれる温度で実施されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
式（ＸＩＩ）の化合物が、有機金属試薬との反応を介して式（ＸＩＶ）の化合物に変換されるステップｅ）をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
前記有機金属試薬は、エチルハロゲン化物、好ましくは臭化物、および金属、好ましくは亜鉛またはマグネシウムから得られ、および／または前記方法は、前記有機金属試薬を使用して１０から３０℃の間に含まれる温度で実施され、および／または前記有機金属試薬は、化合物（ＸＩＩ）に対して１から５当量の範囲の量で使用されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
化合物（ＸＩＶ）が、有機酸の無水物またはハロゲン化物と反応し、水素化されて、加水分解後に式（Ｘ）

の化合物を得るステップｆ）をさらに含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
前記有機酸の無水物またはハロゲン化物は、好ましくは、置換または非置換の脂肪族または芳香族有機酸、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₅アルキル酸；１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／またはカルボキシル基で置換されていてもよい、安息香酸、またはフェニル酢酸；これらのＣ₁〜Ｃ₆ジカルボン酸およびＣ₁〜Ｃ₄脂肪族エステルの、無水物またはハロゲン化物であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
前記有機酸の前記無水物またはハロゲン化物は、好ましくは、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸コハク酸、シュウ酸、もしくはシュウ酸のＣ₁〜Ｃ₄モノエステルの無水物またはハロゲン化物、またはギ酸の混合無水物、さらにより好ましくはトリフルオロ酢酸の無水物またはハロゲン化物であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
有機酸の前記無水物は、化合物（ＸＩＶ）に対して１から５当量の量で使用されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
前記水素化は、活性炭担持パラジウムの存在下で、好ましくは１から１００バールの間に含まれる圧力で、および／または０から１００℃の間に含まれる温度で実施されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
化合物（Ｘ）が、ジアゾ化反応に供されて式（ＸＩ）

のジアゾニウム塩を得、その後、前記ジアゾニウム塩の加水分解によりタペンタドールを得るステップｇ）をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
前記ジアゾ化反応は、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの鉱酸、好ましくは硫酸の水溶液中で、亜硝酸ナトリウムの存在下で実施されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
前記ジアゾ化反応は、−１５から５０℃の間に含まれる温度で実施されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、下式

の化合物であって、式中、Ｒは、
− １〜３個のハロゲン原子で、またはカルボキシル基で置換されていてもよく、場合によってＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されている、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；または、
− １〜３個のハロゲン原子で、アルキルおよび／またはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジル
を意味することを特徴とする化合物。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、請求項２２に記載の化合物であって、Ｒが、好ましくはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹であり、ここでＲ₁はＨ、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、クロロフェニル、ｏ−カルボキシフェニル基であり、さらにより好ましくは、ＲはＣＦ₃（化合物（ＸＶ））であることを特徴とする化合物。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、下式

の化合物であって、式中、Ｒは、
− １〜３個のハロゲン原子で、またはカルボキシル基で置換されていてもよく、場合によってＣ₁〜Ｃ₄脂肪族アルコールでエステル化されている、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル；または、
− １〜３個のハロゲン原子で、アルキルおよび／またはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニルまたはベンジル
を意味することを特徴とする化合物。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、請求項２４に記載の化合物であって、Ｒは、好ましくはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ¹であり、ここでＲ¹はＨ、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、クロロフェニル、ｏ−カルボキシフェニル基であり、さらにより好ましくは、ＲはＣＦ₃（化合物（ＸＶＩ））であることを特徴とする化合物。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、式（ＶＩＩ）

の化合物。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、式（ＸＩＩ）

の化合物。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、式（ＸＩ）

の化合物。
本発明によるタペンタドールの合成方法における中間体としての、請求項２２から２８のいずれかに記載の化合物の使用。