KR20140022852A - 아민 중간 화합물을 사용하여 드로네다론을 제조하기 위한 환원적 아미노화 방법 - Google Patents

아민 중간 화합물을 사용하여 드로네다론을 제조하기 위한 환원적 아미노화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에 부티르알데히드 및/또는 부탄산과 반응시키고, 수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 몇몇 신규한 중간 화합물 및 이의 제조에 관한 것이기도 하다.
화학식 I
Figure pct00068

화학식 II

Description

아민 중간 화합물을 사용하여 드로네다론을 제조하기 위한 환원적 아미노화 방법{REDUCTIVE AMINATION PROCESS FOR PREPARATION OF DRONEDARONE USING AMINE INTERMEDIARY COMPOUND}
본 발명은 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법, 당해 방법에 사용되는 신규한 중간 화합물 및 이들의 제조에 관한 것이다.
드로네다론은 부정맥 치료용으로 알려진 약물이며, N-[2-n-부틸-3-[4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일]벤조푸란-5-일]메탄설폰-아미드의 화학명을 갖는다[아래 화학식 I 참조]. 드로네다론의 제조방법에는 다음과 같은 몇 가지가 공지되어 있다:
제EP 0471609호에는, 드로네다론의 제조를 위한 다음의 반응식이 개시되어 있다.
[방법 A]
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 언급된 특허 명세서도 역시 몇 가지 신규한 중간 화합물들을 개시하고 있다.
국제 공개공보 제WO 02/48078호에는, 드로네다론의 제조를 위한 다음의 반응식이 개시되어 있다:
[방법 B]:
Figure pct00003
상기 방법의 신규성은 제1 단계에서 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응을 응용하는 것에 기초한다. 제1 단계의 벤조일클로라이드 화합물의 제조에 사용되는 방법 및 중간 화합물이 또한 당해 문서에 개시되어 있다. 상기 방법의 추가의 단계들은 제EP 0471609호[방법 A]에 개시된 합성 경로의 최종 단계들과 동일하지만, 특허청구범위에는 드로네다론까지의 전체 합성 경로가 청구되어 있다.
국제 공개공보 제WO 02/48132호(Sanofi)에는, 다음의 반응 경로가 개시되어 있다[방법 C]. 당해 방법은 소위 초수렴 경로(superconvergent route)라고도 한다. 이의 제1 단계에서, 5-아미노-2-부틸-벤조푸란
Figure pct00004
을 메실화시키고, 수득된 2-부틸-5-메탄설폰아미도-벤조푸란(HC1 염 형태로)을 후속 단계에서 다음과 같이 추가로 반응시킨다:
Figure pct00005
상기 방법에서, 반응 단계들의 순서가 변경되며, 환원 및 메탄설포닐화 단계는 과정의 초기에 수행된다. 드로네다론의 제조를 위한 반응 경로 이외에, 출발 물질 2-부틸-5-메탄설폰아미도-벤조푸란 및 이의 제조법이 또한 청구되어 있다.
명시된 과정들 중에서, 첫번째 방법[방법 A]은 소위 선형 합성법(linear synthesis)이다. 이러한 방식의 과정으로, 상이한 부분의 드로네다론이 출발 화합물 상에 단계적으로 축적된다. 이 방법은 제조 비용을 상승시키는 더욱 더 복잡하고 고가의 분자들이 사용되는 경우에 화학적 그룹의 단계적인 축적이 수행되기 때문에 최소로 경제적이다. 또한, 이것은 복잡하고 위험한 반응 단계를 포함하는데, 그 이유는 메톡시 그룹의 개열 반응에서 염화알루미늄이 사용되어 이것이 산업적 실행가능성을 더욱 복잡하게 만들기 때문이다.
국제 공개공보 제WO 02/48078호(방법 B)에는, 이 방법을 보다 경제적으로 만드는 더욱 간단한 합성 경로가 개시되어 있지만, 이의 마지막 반응 단계는 여전히 아미노 그룹의 메탄설포닐화 반응을 담고 있다. 이 반응 단계(제WO 02/48078호의 실시예 6에 기재된 방법 참조)는 복잡하며, 단지 61.6%의 낮은 수율을 제공한다. 크로마토그래피 컬럼 정제를 사용한 정제 후에 순수한 생성물을 수득할 수 있으며, 이 정제 방법은 비스-메탄설포닐화 생성물의 분리 곤란 때문에 필수적이다.
국제 공개공보 제WO 02/48132호(방법 C)에 개시된 방법은 반응 단계들의 수를 고려할 때 보다 간단하고 보다 경제적이다. 불행하게도, 마지막 반응 단계에서 다소 불순한 드로네다론.HCl(하이드로클로라이드 염)이 형성되며, 이것은 프리델-크래프츠 반응에서 디부틸아미노 그룹의 존재의 명백한 결과이다. 실시예 3 및 4에 따르면, 조 드로네다론 하이드로클로라이드 염은 90% 수율로 제조되며, 이것을 더욱 정제하여 최종적으로 조 드로네다론 염기가 86% 수율로 제조되었다. 이 염기를 이소프로판올에 용해시킨 염화수소 가스와 반응시켜 순수한 드로네다론 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 이 반응 단계에 대한 수율은 제공되어 있지 않았다. 실시예 5에 따르면, 조 드로네다론 하이드로클로라이드 염은 90% 수율로 제조되었고, 이것을 물로 세척하고 이소프로판올에 용해시킨 염화수소 가스와 반응시켜 다시 드로네다론 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 이 생성물의 품질은 알려져 있지 않다. 그러나, 프리델-크래프츠 반응에서 사용된 성분들과 초래된 생성물 및 부산물 중 어느 것도 물에 용해되지 않으며, 물로의 세척 단계는 무기 염의 제거는 고사하고 어떠한 정제도 야기할 수 없다.
본 발명의 주요 측면은, 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에서 a) 화학식 III의 부티르알데히드 및/또는 b) 부탄산과 반응시키는, 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법이다.
[화학식 I]
Figure pct00006
[화학식 II]
Figure pct00007
[화학식 III]
Figure pct00008
본 발명의 합성 동안의 목적은 공지된 시판 물질로부터 출발하여 간단하고 환경 친화성인 시약 및 용매를 사용하여 높은 전체 수율과 우수한 순도의 생성물을 수득하기 위한 화학식 I의 드로네다론의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명은, 최종 단계에서의 드로네다론의 형성이, 환원적 조건 중에서, 예를 들면, 환원제로서 각각 수소화트리아세톡시붕소 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 부티르알데히드 및/또는 부탄산에 의해 완결되기 때문에 이전에 언급된 과정들의 단점들을 피한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 형성된 엔아민의 환원 후, 2급 알데히드를 결합시키고 3급 아민으로 되도록 환원시키는 것을 동시에 수행하는 방식으로, 화학식 III의 화합물을 아미노 그룹에 결합시킬 수 있음을 밝혀내었다.
대안적으로, 부틸화 과정은 환원적 조건 중에서, 통상적으로 수소화붕소나트륨의 존재하에서 단지 부탄산을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 화학식 III의 화합물과 부탄산이 시약으로서 함께 사용되는 방식으로 수행될 수 있다.
상기 반응에서, 아미노 그룹의 디-n-부틸화(분자의 "우측" 참고)를 분자에서 일어나는 설폰아미드 그룹의 유도체화를 일으키지 않으면서 수행할 수 있다는 것(분자의 "좌측" 참고) 또한 놀랍다.
출발 물질은 시판품이고; 화학식 III의 화합물 및 공지된 환원제(예를 들면, 수소화트리아세톡시붕소 및 수소화붕소나트륨)는 구입할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 신규한 중간 화합물 및 이의 제조방법이다(아래 "발명의 상세한 설명" 부분 참조).
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다. 전체 공정은-시판 화합물로부터 출발하여-다음과 같다:
A) 화학식 XIV의 화합물의 제조를 위해, 화학식 XV의 화합물을 수소화시킨다.
[화학식 XIV]
Figure pct00009
상기 화학식 XIV에서,
R은 알킬이다.
[화학식 XV]
Figure pct00010
상기 화학식 XV에서,
R은 알킬이다.
상기 반응은 통상의 수소화 조건에서 수행된다. 예를 들면, 수소화 공정은 용매 중에서, 촉매, 예를 들면, Ni 촉매, 통상적으로 라니-Ni의 존재하에서 수행된다. 통상적으로 용매는 C1-4 알코올, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 그룹으로부터 선택되며, 통상적으로 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
B) 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 XIV의 화합물을 가수분해시킨다.
[화학식 XIII]
Figure pct00011
가수분해는 공지된 조건에서, 즉, 수성 용매 중에서, 산 또는 염기를 사용하여 공지된 반응 조건하에서 수행된다. 통상적으로 용매는 C1 -4 알코올 및 케톤의 그룹으로부터 선택되며, 통상적으로 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
통상적으로 염기는 알칼리 수산화물의 그룹으로부터 선택되며, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
통상적으로 산은 무기 강산의 그룹으로부터 선택되며, 예를 들면, 염화수소이다.
C) 화학식 XII의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 XIII의 화합물을 알칼리 조건에서, 즉, 하나 이상의 염기(들)의 존재하에서 카복실산 아실 할로겐화물과 반응시킨다.
[화학식 XII]
Figure pct00012
상기 화학식 XII에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
상기 화학식 XIII의 화합물의 보호는 용매 중에서, 카복실산 아실 할로겐화물(통상적으로 에톡시카보닐 클로라이드)을 사용하여, 공지된 반응 조건하에서 수행할 수 있다. 통상적으로 용매는 물, 에틸 아세테이트 및 케톤의 그룹으로부터 선택되고, 통상적으로 용매는 물이다.
통상적으로 염기는 알칼리 수산화물의 그룹으로부터 선택되고, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
D) 화학식 XI의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 XII의 화합물을 불활성 용매 중에서, 통상적으로 15 내지 40℃에서 티오닐 클로라이드와 반응시킨다.
[화학식 XI]
Figure pct00013
상기 화학식 XI에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
통상적으로 불활성 용매는 할로겐화 탄화수소의 그룹으로부터 선택되고, 예를 들면, CH2Cl2이다.
E) 화학식 V의 화합물의 제조를 위해, 화학식 X의 화합물을 프리델-크래프츠 반응 조건하에서 상기 화학식 XI의 화합물과 반응시킨다.
[화학식 V]
Figure pct00014
[화학식 X]
Figure pct00015
화학식 XI
Figure pct00016
상기 화학식 V 및 XI에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
상기 반응은 할로겐화 또는 니트로 그룹 함유 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로메탄, 니트로벤젠에서 수행된다. 촉매, 예를 들면, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4가 또한 사용될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 Pg를 제거함으로써 당해 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다(아래 참조).
화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 다음과 같다:
F) 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 아크릴로니트릴과 반응시킨다.
[화학식 VII]
Figure pct00017
[화학식 VIII]
Figure pct00018
[화학식 IX]
CH2=CH-CN
화학식 VIII의 화합물은 제EP 0 471 609호(Sanofi)로부터 공지되어 있다.
통상적으로 상기 반응은 용매(이는 예를 들면 C1 -4 알코올, 통상적으로 메탄올 또는 에탄올일 수 있다) 중에서 수행되며, 통상적으로 강염기성 촉매가 사용된다. 이러한 촉매는 통상적으로 알칼리 알콕사이드 및 4급 수산화암모늄의 그룹으로부터 선택되고, 이것은 예를 들면 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드일 수 있다.
통상적으로 상기 반응은 용매로서 과량의 아크릴로니트릴 속에서, 용매의 비점, 예를 들면, 약 70 내지 90℃에서 수행된다. 통상적으로 강한 물 비함유 4급 수산화암모늄 또는 알칼리 알콕사이드가 촉매로서 사용될 수 있다.
G) 화학식 VI의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 VII의 화합물을 수소화시킨다.
[화학식 VI]
Figure pct00019
상기 반응은 통상의 수소화 조건에서 수행된다. 예를 들면, 수소화 공정은 용매 중에서, 촉매, 예를 들면, Pd 또는 Pt 촉매, 통상적으로 Pd/C의 존재하에서 수행된다. 통상적으로 용매는 C1 -4 알코올, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 그룹으로부터 선택되고, 통상적으로 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
H) 화학식 IV의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 VI의 화합물을 메실화시킨다.
[화학식 IV]
Figure pct00020
통상적으로 상기 반응은 불활성 용매 중에서, 통상적으로 산 결합제의 존재하에서 수행된다. 특정 양태에서, 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로벤젠의 그룹으로부터 선택된다. 통상적으로 산 결합제는 3급 질소 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민이다.
상기 공정에서, 메실화 시약이 사용되어야 한다. 이것은 CH3SO2- 그룹을 화학식 VI의 화합물의 유리 아미노 그룹 내로 삽입하는데 사용될 수 있는 어떠한 시약이라도 가능하다. 메탄설폰산 무수물 또는 메탄설포닐 할로겐화물, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 것이 실용적이다.
I) 화학식 II의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 IV의 화합물을 수소화시킨다.
[화학식 II]
Figure pct00021
상기 반응은 통상의 수소화 조건에서 수행된다. 예를 들면, 상기 수소화 공정은 용매 중에서, 촉매, 예를 들면, Ni 촉매, 통상적으로 라니-Ni의 존재하에서 수행된다. 통상적으로 용매는 C1 -4 알코올, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 그룹으로부터 선택되며, 예를 들면, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
I') 그러나, 화학식 II의 화합물은 또 다른 출발 물질로부터 제조할 수 있으며, 즉, 화학식 V의 화합물[상기 E) 참조]을 공지된 방법을 사용하여 탈보호시킨다.
[화학식 V]
Figure pct00022
상기 화학식 V에서,
Pg는 아미노 보호 그룹이다.
화학식 V에서, Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
Pg 보호 그룹은 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 산성 또는 알칼리성 가수분해에 의해 제거된다[다음의 서적 참조: Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 2005].
J) 마지막으로, 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조를 위해, 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에서 a) 화학식 III의 부티르알데히드 및/또는 b) 부탄산과 반응시킨다.
화학식 I
Figure pct00023
화학식 II
Figure pct00024
화학식 III
Figure pct00025
통상적으로 상기 공정은 용매 중에서, 예를 들면, 할로겐화 알칸, 에테르 및 니트릴의 그룹으로부터 선택되는 용매 중에서 수행된다. 할로겐화 알칸은 예를 들면 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이고, 에테르는 예를 들면 테트라하이드로푸란이며, 니트릴은 예를 들면 아세토니트릴이다.
상기 반응은 5℃ 내지 80℃의 온도에서 수행될 수 있다. 수소화트리아세톡시붕소가 사용되는 경우, 온도는 통상적으로 10 내지 30℃이다. 수소화붕소나트륨 및 부탄산이 사용되는 경우, 온도는 통상적으로 30 내지 60℃이다.
부티르알데히드가 부틸화 시약으로서 사용되는 경우 통상적으로 수소화트리아세톡시붕소가 환원제로서 사용된다. 부탄산이 부틸화 시약으로서 사용되는 경우에는 통상적으로 수소화붕소나트륨이 환원제로서 사용된다. 이 반응에서, 화학식 III의 부티르알데히드가 또한 반응 매질에 존재할 수 있다(놀랍게도, 이 경우 보다 양호한 수율이 달성될 수 있다).
수소화트리아세톡시붕소 또는 수소화붕소나트륨의 양은 통상적으로 1 내지 5당량이다. 부티르알데히드의 양은 수소화트리아세톡시붕소를 사용하는 경우에는 2 내지 4당량이고, 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우에는 0 내지 2당량이며, 여기서, 당량은 화학식 II의 화합물에 대해 계산된다.
본원에서 사용된 용어 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
상기 반응에서 사용된 온도는 통상적으로 0℃ 내지 용매(이것 또한 언급된 용매들의 혼합물일 수 있다)의 비점 사이, 예를 들면, 60 내지 120℃이다. 통상적으로 반응 동안 대기압이 사용된다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위해 사용가능한 산은 화학식 I의 화합물과 산 부가염을 형성하는 어떠한 무기산 또는 유기산이라도 가능하다. 산 부가염을 형성할 수 있는 예시적인 산은 다음과 같다: 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 붕산, 부티르산, 시트르산, 푸마르산, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-하이드록시에탄설폰산, 말레산, 옥살산, 질산, 살리실산, 타르타르산, 황산(설페이트 또는 비설페이트 음이온을 형성함), 설폰산(예를 들면, 본원에 언급된 것들), 석신산, 톨루엔설폰산 등. 할로겐화수소 염이 통상적이며, 특히 염화수소 염이다.
본원에는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 그룹(분자의 "좌측" 참고) 상에서, 염 형성이 (이의 아미드 부분 상에서) 강염기, 예를 들면, 알칼리 수산화물에 의해, 통상적으로 수산화나트륨에 의해 수행될 수 있는 것으로 명시되어 있다. 그러나, 이러한 염은 실용상 덜 중요하지만, 청구된 방법에 의해 제조될 수 있는 염의 범위 내에 있다. 이것은 어구 "염"이 화학식 I의 화합물의 경우 산 부가염과 염기에 의해 형성된 염(염기성 염) 둘다를 포함함을 의미한다.
본 발명의 다른 목적은 당해 방법에서 사용되는 신규한 중간 화합물, 즉 다음의 화합물들이다:
- 화학식 II의 화합물 및 이의 염
화학식 II
Figure pct00026
- 화학식 IV의 화합물 및 이의 염
화학식 IV
Figure pct00027
- 화학식 V의 화합물 및 이의 염
화학식 V
Figure pct00028
상기 화학식 V에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
- 화학식 VI의 화합물 및 이의 염
화학식 VI
Figure pct00029
- 화학식 VII의 화합물
화학식 VII
Figure pct00030
본 발명의 다른 목적은 신규한 중간 화합물의 제조방법, 즉, 다음의 방법들이다:
- a) 화학식 IV의 화합물을 수소화시키거나,
b) 화학식 V의 화합물을 탈보호시키는, 화학식 II의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 IV
Figure pct00031
화학식 V
Figure pct00032
상기 화학식 V에서,
Pg는 아미노 보호 그룹이다.
상기 수소화 및 탈보호는 각각 상기 I) 및 I')에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 VI의 화합물을 메실화시키는, 화학식 IV의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 IV
Figure pct00033
화학식 VI
Figure pct00034
상기 메실화는 상기 H)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 X의 화합물을 프리델-크래프츠 반응 조건하에서 화학식 XI의 화합물과 반응시키는, 화학식 V의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 V
Figure pct00035
상기 화학식 V에서,
Pg는 A-CO- 그룹으로부터 유도된 아실 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
화학식 X
Figure pct00036
화학식 XI
Figure pct00037
상기 화학식 XI에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
상기 반응은 상기 E)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 VII의 화합물을 수소화시키는, 화학식 VI의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 VI
Figure pct00038
화학식 VII
Figure pct00039
상기 수소화는 상기 G)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 아크릴로니트릴과 반응시키는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법.
화학식 VII
Figure pct00040
화학식 VIII
Figure pct00041
화학식 IX
CH2=CH-CN
상기 반응은 상기 F)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
중간 화합물의 제조방법에서, 생성물은 통상적으로 염기로서 분리된다(화합물이 유리 아미노 또는 알킬화 아미노 그룹을 갖는다면). 경우에 따라, 분리된 염기는 이의 염(산 부가염)으로 전환될 수 있으며, 이것은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 염이다[가능한 산은 F)에 명시되어 있다]. 이론적으로, 관련 산이 고체 생성물이 만들어지는 최종 반응 혼합물 중에 있다면 산 부가염이 바로 제조될 수 있다(그러나, 이 방법은 염기 타입 형태가 실용적으로 중요한 당해 화합물의 경우에는 적용되지 않는다).
여기에는, 염 형성이 (이의 아미드 부분 상에서) 강염기, 예를 들면, 알칼리 수산화물에 의해, 통상적으로 수산화나트륨에 의해 수행될 수 있는 경우, 상기 중간 화합물들 중의 일부가 메실레이트 그룹(분자의 "좌측" 참조)을 갖는 것으로 명시되어 있다. 그러나, 이러한 염은 실용상 덜 중요하지만, 청구된 방법에 의해 제조될 수 있는 염의 범위 내에 있으며, 즉, 어구 "염"은 이러한 경우에(분자가 메실레이트 그룹을 갖는 경우) 염기에 의해 형성된 염(염기성 염)을 포함한다.
상기 반응에서, 온도는 유기 화학 분야의 숙련가의 일반적인 관습에 따라 선택된다. 통상적으로 온도는 10℃ 내지 사용된 용매(이는 특정 양태에서 명시된 용매들의 혼합물일 수 있다)의 비점이다. 적용가능한 온도 값은 실시예에서 찾아볼 수 있다.
모든 상기 반응들은 수소화 단계를 제외하고는 대기압하에서 수행되며, 수소화 단계에서는 또한 보다 높은 압력, 통상적으로 20bar 이하, 예를 들면, 5 내지 10bar가 적용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- 그룹을 포함한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 포함한다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 포함한다.
실시예
실시예 1
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄설폰아미드 1g을 디클로로메탄 30ml에 용해시킨다. 부티르알데히드 0.5g 및 수소화트리아세톡시붕소 1.8g을 가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물 20ml, 5% NaHC03 용액 10ml 및 물 10ml로 세척한다. 용매를 증발시킨다.
수율: 1.21g(94.5%).
이러한 생성물은 다음과 같이 이의 옥살레이트 염을 형성함으로써 정제된다: 잔류물에 메틸에틸 케톤 6ml를 가하고, 혼합물을 70℃로 가열한다. 이 용액에 메틸에틸 케톤 2.5ml에 용해시킨 옥살산 0.26g을 70℃에서 가한다. 6시간 내에 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 여과한다. 수득된 옥살레이트 염에, 물 4ml 및 디클로로메탄 6ml와 탄산칼륨 0.70g을 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 분리된 칼륨 옥살레이트를 여과하고, 디클로로메탄 3ml로 세척하고, 용매를 증발시킨다.
정제된 생성물의 질량 1.08g(89%).
생성물의 순도: 99.7%(HPLC).
Figure pct00042

실시예 2
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드 1g을 부탄산 12ml에 용해시킨다. 부티르알데히드 0.2g 및 수소화붕소나트륨 0.26g을 가한다. 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반시킨다. 0℃로 냉각시키고, 물 20ml를 가한다. 혼합물을 고체 수산화칼륨을 사용하여 강염기성으로 만들고, 2 x 20ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 용액을 물 25ml, 5% NaHC03 15ml 및 물 10ml로 세척하고, 증발시킨다.
수율: 1.10g (85.9%)
생성물을 실시예 1에 따라 이의 옥살레이트 염을 통해 정제한다(87%).
생성물의 순도: 99.6%(HPLC). 생성물은 실시예 1에서 제조된 화합물과 동일하다.
실시예 3
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드 1g을 부탄산 12ml에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 0.39g을 가한다. 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반시킨다. 0℃로 냉각시키고, 물 20ml를 가한다. 혼합물을 고체 수산화칼륨을 사용하여 강염기성으로 만들고, 2 x 20ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 용액을 물 25ml, 5% NaHC03 15ml 및 물 10ml로 세척하고, 증발시킨다.
수율: 0.88g (69%)
생성물을 실시예 1에 따라 이의 옥살레이트 염을 통해 정제한다(81%).
생성물의 순도: 99.4%(HPLC). 생성물은 실시예 1에서 제조된 화합물과 동일하다.
실시예 4
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
당해 방법은 실시예 1에 따라 수행하되, 디클로로메탄 대신에 1,2-디클로로에탄을 사용하는 것이 다르다.
생성물을 실시예 1에 따라 이의 옥살레이트 염을 통해 정제한다. 정제된 생성물의 수율: 1.1g(86%). 순도: 99.7%(HPLC).
실시예 5
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
당해 방법은 실시예 2에 따라 수행하되, 반응물에 테트라하이드로푸란 15ml를 가하는 것이 다르다.
생성물을 실시예 1에 따라 이의 옥살레이트 염을 통해 정제한다. 정제된 생성물의 수율: 1.05g(85%). 순도: 97.6%(HPLC).
실시예 6
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(II)
N-[2-부틸-3-{4-[2-시아노에톡시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드 3.0g을 메탄올 300ml에 용해시키고, 라니-Ni 촉매 5g을 가한다. 혼합물을 25℃에서 10bar H2 압력에서 24시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 2.94g(98%). 순도: 75%(HPLC).
Figure pct00043
분자량: [M+H]+ 측정치 = 445.1781 Da; [M+H]+ 계산치 = 445.1797 Da
실시예 7
N-[2-부틸-3-{4-[2-시아노에톡시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(IV)
(5-아미노-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논 4.0g을 디클로로메탄 40ml에 용해시킨다. 혼합물을 30 내지 35℃로 가온시키고, 피리딘 1.05g을 이 온도에서 5분 내에 가한다. 이 온도에서 메탄설포클로라이드 1.5g을 5분 내에 가하고, 혼합물을 30 내지 35℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 2 x 15ml, 5% NaHC03 2 x 15ml 및 물 1 x 15ml로 세척한다. 상을 분리하고, 디클로로메탄을 증발시킨다.
수율: 4.81g(100%).
순도: 94.8%(HPLC). Mp.: 120.9-121.7℃.
Figure pct00044

실시예 8
(5-아미노-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논(VI)
(5-니트로-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논 1g을 메탄올 15ml에 용해시키고, 10% 습윤 Pd/C 촉매 0.1g을 가하고, 반응 혼합물을 800라운드/min(rpm)의 교반 속도에서 50℃로 가열한다. 5bar의 수소압을 반응기에 설정하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 0.92g(100%). 순도(HPLC): 97.3%.
Figure pct00045
분자량: [M+H]+ 측정치 = 363.1711 Da; [M+H]+ 계산치 = 363.1709 Da
실시예 9
(5-니트로-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논(VII)
(2-부틸-5-니트로-1-벤조푸르-3-일)-(4-하이드록시페닐)메타논 27.8g, 아크릴로니트릴 43.5g 및 트리톤 B(벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드) 3.8g을 가하고, 교반하에 80 내지 85℃로 가열하고, 이 온도에서 48시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 아크릴로니트릴을 후속 시험을 위해 회수한다.
잔류물에 디클로로메탄 150ml를 가하고, 3 x 80ml의 5% 수산화나트륨으로 세척한다. 수산화나트륨 용액으로부터, 출발 (2-부틸-5-니트로-1-벤조푸르-3-일)-(4-하이드록시페닐)메타논 16.2g을 회수한다. 디클로로메탄 용액을 증발시킨다.
수율: 12.07g(소모된 출발 물질에 대해 94.2%).
순도: 97.6%(HPLC). Mp.: 108.6-108.9℃.
Figure pct00046

실시예 10
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(II)
N-[2-부틸-3-{4-[(3-에톡시카보닐아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄설폰아미드 4.0g을 메탄올 30ml에 가하고, 수산화나트륨 0.62g을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 비등시키고, 용매를 증발시킨다. 고체 물질에 물 20ml를 가하고, 용액의 pH를 pH=6으로 설정한다. 분리된 오일을 디클로로메탄 20ml로 추출한다. 디클로로메탄을 증발시킨다. 잔류 물질은 실시예 5에서 제조된 화합물과 동일하다.
수율: 2.8g(82%). 순도: 79%(HPLC).
실시예 11
N-[2-부틸-3-{4-[(3-에톡시카보닐아미노)프로폭시]벤조일}1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(V)
N-(2-부틸-1-벤조푸란-5-일)메탄설폰아미드 1.6g과 디클로로메탄 15ml를 실온에서 5분 동안 교반시킨다. 이 현탁액에 4-[(3-카브에톡시아미노)-프로폭시]벤조일클로라이드 2.4g을 서서히 가한다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 염화Fe(III) 1.21g을 5 내지 10℃의 온도에서 20분 내에 4회로 나누어 가한다. 혼합물을 20℃에서 추가로 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하고, 물 27ml를 20분 내에 가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 1 x 8ml, 5% NaHC03 2 x 8ml 및 물 2 x 8ml로 세척한다. 용매를 증발시킨다. 잔류 물질을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
정제된 생성물의 수율: 1.45g(72.1%).
순도(HPLC): 91.2%. Mp.: 155.7-156.9℃.
Figure pct00047

실시예 12
4-[(3-카브에톡시아미노)프로폭시]벤조산(XII)
수산화나트륨 0.4g 및 탄산나트륨 1.06g을 물 8ml에 용해시킨다. 4-[3-아미노프로폭시]벤조산 1.15g을 교반하에 이 용액에 가한다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 에톡시카보닐 클로라이드 1.09g을 20분 내에 가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 디클로로메탄 25ml로 추출하고, 상을 분리한다. 수용액의 pH를 묽은 염산을 사용하여 pH=1로 설정하고, 분리된 백색 물질을 10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 여과하고, 물 3 x 10ml로 세척하고, 감압하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 1.07g(81%). 순도 (HPLC): 92.8%. Mp : 147.9-149.1℃.
Figure pct00048

실시예 13
4-(3-아미노프로폭시)벤조산 HC1 염(XIII)
메틸[4-3(아미노프로폭시)벤조에이트] 24.5g을 수산화나트륨 8.4g과 물 33.6ml로부터 제조된 수용액에 가한다. 메탄올 56ml를 교반하에 가하고, 혼합물을 6시간 동안 비등시킨다. 용매를 증발시킨다. 고체 잔류물에 물 150ml를 가하고, 용액을 디클로로메탄 20ml로 추출한다. 수용액의 pH를 묽은 염산을 사용하여 pH=l로 설정한다. 분리된 물질을 물 3 x 100ml로 세척하고, 감압하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 23g(85.8%). 순도: 87%(HPLC). Mp.: 270.0-279.8℃.
실시예 14
메틸 [4-(3-아미노프로폭시)벤조에이트](XIV)
메틸(2-시아노에톡시)벤조에이트(일본 출원 제JP 19660803호의 방법에 따라 제조함) 2.1g을 메탄올 30ml에 용해시킨다. 라니-Ni 0.5g을 가하고, 혼합물을 50℃에서 10bar의 수소압하에 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 오일로서 수득한다[참조: Helv. Chim. Acta Vol. 66. Fasc. 2(1983) No. 42].
수율: 2.1g(100%). 순도: 84%(HPLC).

Claims (14)

  1. 화학식 II의 화합물을 환원제의 존재하에서 a) 화학식 III의 부티르알데히드 및/또는 b) 부탄산과 반응시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00049

    화학식 II
    Figure pct00050

    화학식 III
    Figure pct00051
  2. 제1항에 있어서, 부티르알데히드가 부틸화제로서 사용되는 경우에는 수소화트리아세톡시붕소가 환원제로서 사용되고, 부탄산이 부틸화제로서 사용되는 경우에는 수소화붕소나트륨이 환원제로서 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 수소화트리아세톡시붕소 또는 수소화붕소나트륨의 양이 1 내지 5당량이고, 부티르알데히드의 양이 수소화트리아세톡시붕소를 사용하는 경우에는 2 내지 4당량이고 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우에는 0 내지 2당량이며, 여기서, 상기 당량은 화학식 II의 화합물에 대해 계산됨을 특징으로 하는, 방법.
  4. 화학식 II의 화합물 및 이의 염.
    화학식 II
    Figure pct00052
  5. a) 화학식 IV의 화합물을 수소화시키거나,
    b) 화학식 V의 화합물을 탈보호시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure pct00053

    화학식 V
    Figure pct00054

    상기 화학식 V에서,
    Pg는 아미노 보호 그룹이다.
  6. 화학식 IV의 화합물 및 이의 염.
    화학식 IV
    Figure pct00055
  7. 화학식 VI의 화합물을 메실화시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure pct00056

    화학식 VI
    Figure pct00057
  8. 화학식 V의 화합물 및 이의 염.
    화학식 V
    Figure pct00058

    상기 화학식 V에서,
    Pg는 아미노 보호 그룹이다.
  9. 제8항에 있어서, Pg 아미노 보호 그룹이 A-CO- 그룹이고, 여기서, A가 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹인, 화합물.
  10. 화학식 X의 화합물을 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응 조건하에서 화학식 XI의 화합물과 반응시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 V의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 V
    Figure pct00059

    화학식 X
    Figure pct00060

    화학식 XI
    Figure pct00061

    상기 화학식 V 및 XI에서,
    Pg는 아미노 보호 그룹이다.
  11. 화학식 VI의 화합물 및 이의 염.
    화학식 VI
    Figure pct00062
  12. 화학식 VII의 화합물을 수소화시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 VI의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 VI
    Figure pct00063

    화학식 VII
    Figure pct00064
  13. 화학식 VII의 화합물.
    화학식 VII
    Figure pct00065
  14. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 아크릴로니트릴과 반응시키고,
    수득된 생성물을 분리함을 특징으로 하는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법.
    화학식 VII
    Figure pct00066

    화학식 VIII
    Figure pct00067

    화학식 IX
    CH2=CH-CN
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