KR20140015503A - ｎ­부틸화에 의한 드로네다론의 제조방법 - Google Patents

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KR20140015503A
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 L-(CH2)3-CH3의 화합물(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시키고, 수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는, 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 몇몇 신규한 중간 화합물 및 이의 제조에 관한 것이기도 하다.
화학식 I
Figure pct00056

화학식 II

Description

ｎ­부틸화에 의한 드로네다론의 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF DRONEDARONE BY N-BUTYLATION}
본 발명은 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 제조방법, 당해 방법에 사용되는 신규한 중간 화합물 및 이들의 제조에 관한 것이다.
드로네다론은 부정맥 치료용으로 알려진 약물이며, N-[2-n-부틸-3-[4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일]벤조푸란-5-일]메탄설폰-아미드의 화학명을 갖는다[아래 화학식 I 참조]. 드로네다론의 제조방법에는 다음과 같은 몇 가지가 공지되어 있다:
제EP 0471609호에는, 드로네다론의 제조를 위한 다음의 반응식이 개시되어 있다.
[방법 A]
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 언급된 특허 명세서도 역시 몇 가지 신규한 중간 화합물들을 개시하고 있다.
국제 공개공보 제WO 02/48078호에는, 드로네다론의 제조를 위한 다음의 반응식이 개시되어 있다:
[방법 B]:
Figure pct00003
상기 방법의 신규성은 제1 단계에서 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응을 응용하는 것에 기초한다. 제1 단계의 벤조일클로라이드 화합물의 제조에 사용되는 방법 및 중간 화합물이 또한 당해 문서에 개시되어 있다. 상기 방법의 추가의 단계들은 제EP 0471609호[방법 A]에 개시된 합성 경로의 최종 단계들과 동일하지만, 특허청구범위에는 드로네다론까지의 전체 합성 경로가 청구되어 있다.
국제 공개공보 제WO 02/48132호(Sanofi)에는, 다음의 반응 경로가 개시되어 있다[방법 C]. 당해 방법은 소위 초수렴 경로(superconvergent route)라고도 한다. 이의 제1 단계에서, 5-아미노-2-부틸-벤조푸란
Figure pct00004
을 메실화시키고, 수득된 2-부틸-5-메탄설폰아미도-벤조푸란(HC1 염 형태로)을 후속 단계에서 다음과 같이 추가로 반응시킨다:
Figure pct00005
상기 방법에서, 반응 단계들의 순서가 변경되며, 환원 및 메탄설포닐화 단계는 과정의 초기에 수행된다. 드로네다론의 제조를 위한 반응 경로 이외에, 출발 물질 2-부틸-5-메탄설폰아미도-벤조푸란 및 이의 제조법이 또한 청구되어 있다.
명시된 과정들 중에서, 첫번째 방법[방법 A]은 소위 선형 합성법(linear synthesis)이다. 이러한 방식의 과정으로, 상이한 부분의 드로네다론이 출발 화합물 상에 단계적으로 축적된다. 이 방법은 제조 비용을 상승시키는 더욱 더 복잡하고 고가의 분자들이 사용되는 경우에 화학적 그룹의 단계적인 축적이 수행되기 때문에 최소로 경제적이다. 또한, 이것은 복잡하고 위험한 반응 단계를 포함하는데, 그 이유는 메톡시 그룹의 개열 반응에서 염화알루미늄이 사용되어 이것이 산업적 실행가능성을 더욱 복잡하게 만들기 때문이다.
국제 공개공보 제WO 02/48078호(방법 B)에는, 이 방법을 보다 경제적으로 만드는 더욱 간단한 합성 경로가 개시되어 있지만, 이의 마지막 반응 단계는 여전히 아미노 그룹의 메탄설포닐화 반응을 담고 있다. 이 반응 단계(제WO 02/48078호의 실시예 6에 기재된 방법 참조)는 복잡하며, 단지 61.6%의 낮은 수율을 제공한다. 크로마토그래피 컬럼 정제를 사용한 정제 후에 순수한 생성물을 수득할 수 있으며, 이 정제 방법은 비스-메탄설포닐화 생성물의 분리 곤란 때문에 필수적이다.
국제 공개공보 제WO 02/48132호(방법 C)에 개시된 방법은 반응 단계들의 수를 고려할 때 보다 간단하고 보다 경제적이다. 불행하게도, 마지막 반응 단계에서 다소 불순한 드로네다론.HCl(하이드로클로라이드 염)이 형성되며, 이것은 프리델-크래프츠 반응에서 디부틸아미노 그룹의 존재의 명백한 결과이다. 실시예 3 및 4에 따르면, 조 드로네다론 하이드로클로라이드 염은 90% 수율로 제조되며, 이것을 더욱 정제하여 최종적으로 조 드로네다론 염기가 86% 수율로 제조되었다. 이 염기를 이소프로판올에 용해시킨 염화수소 가스와 반응시켜 순수한 드로네다론 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 이 반응 단계에 대한 수율은 제공되어 있지 않았다. 실시예 5에 따르면, 조 드로네다론 하이드로클로라이드 염은 90% 수율로 제조되었고, 이것을 물로 세척하고 이소프로판올에 용해시킨 염화수소 가스와 반응시켜 다시 드로네다론 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 이 생성물의 품질은 알려져 있지 않다. 그러나, 프리델-크래프츠 반응에서 사용된 성분들과 초래된 생성물 및 부산물 중 어느 것도 물에 용해되지 않으며, 물로의 세척 단계는 무기 염의 제거는 고사하고 어떠한 정제도 야기할 수 없다.
당해 방법에는 또 다른 단점이 있는데, 즉, 5-아미노-2-부틸-벤조푸란의 메실화 반응에서 디메실화 부산물이 형성된다는 것이다. 정제는 결정화에 의해 수행되며, 이것은 78.5%의 수율을 갖는다.
본 발명의 목적은, 공지된 시판 물질로부터 출발하고 간단하고 환경 친화성인 시약 및 용매를 사용하여 높은 전체 수율과 우수한 순도의 생성물을 수득하기 위한 화학식 I의 드로네다론의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 주요 측면은, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 수득된 생성물을 염기로서 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법이다.
[화학식 I]
Figure pct00006
[화학식 II]
Figure pct00007
[화학식 III]
L-(CH2)3-CH3
위의 화학식 III에서,
L은 이탈 그룹이다.
본 발명은 최종 단계에서의 드로네다론의 형성이, 부탄올 유도체, 예를 들면, 부탄올의 유기 및 무기 에스테르에 의해 완결되기 때문에 이전에 언급된 과정들의 단점들을 피한다. 본 발명자들은 놀랍게도, 결합이 설폰아미드 그룹[화학식 II의 "좌측" 참조] 상에서가 아니라 단지 유리 아미노 그룹[화학식 II의 "우측" 참조] 상에서 일어나는 방식으로, 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물의 아미노 그룹에 결합시킬 수 있음을 밝혀내었다.
화학식 III의 화합물은 구입할 수 있거나, 공지된 방법[참조: J. of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 80, (2002), 429-440; Synthesis (1979, 882)]으로 제조할 수 있다. 화학식 III의 출발 물질은 또한 제EP 0471609호로부터 공지되어 있고, 화학식 X의 화합물은 제WO 02/48132호로부터 공지되어 있다.
본 발명의 추가의 측면은 신규한 중간 화합물 및 이의 제조방법이다(아래 "발명의 상세한 설명" 부분 참조).
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명은 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다. 전체 공정은-시판 화합물로부터 출발하여-다음과 같다:
A) 화학식 V의 화합물의 제조를 위해, 화학식 X의 화합물을 프리델-크래프츠 반응 조건하에서 화학식 XI의 화합물과 반응시킨다.
[화학식 V]
Figure pct00008
[화학식 X]
Figure pct00009
[화학식 XI]
Figure pct00010
상기 화학식 V 및 XI에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
상기 반응은 할로겐 및/또는 니트로 그룹 함유 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로메탄, 니트로벤젠에서 수행된다. 촉매, 예를 들면, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4가 또한 사용될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 Pg를 제거함으로써 상기 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다(아래 참조).
화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 다음과 같다:
B) 화학식 VII의 화합물의 제조를 위해, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 아크릴로니트릴과 반응시킨다.
[화학식 VII]
Figure pct00011
[화학식 VIII]
Figure pct00012
[화학식 IX]
CH2=CH-CN
화학식 VIII의 화합물은 제EP 0 471 609호(Sanofi)로부터 공지되어 있다.
통상적으로 상기 반응은 용매(이는 예를 들면 C1 -4 알코올, 통상적으로 메탄올 또는 에탄올일 수 있다) 중에서 수행되며, 통상적으로 강염기성 촉매가 사용된다. 이러한 촉매는 통상적으로 알칼리 알콕사이드 및 4급 수산화암모늄의 그룹으로부터 선택되고, 이것은 예를 들면 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드일 수 있다.
통상적으로 상기 반응은 용매로서 과량의 아크릴로니트릴 중에서, 용매의 비점, 예를 들면, 약 70 내지 90℃에서 수행된다. 통상적으로 강한 물 비함유 4급 수산화암모늄 또는 알칼리 알콕사이드가 촉매로서 사용될 수 있다.
C) 화학식 VI의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 VII의 화합물을 수소화시킨다.
[화학식 VI]
Figure pct00013
상기 반응은 통상의 수소화 조건에서 수행된다. 예를 들면, 상기 수소화 공정은 용매 중에서, 촉매, 예를 들면, Pd 또는 Pt 촉매, 통상적으로 Pd/C의 존재하에서 수행된다. 통상적으로 용매는 C1 -4 알코올, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 그룹으로부터 선택되고, 예를 들면, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
D) 화학식 IV의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 VI의 화합물을 메실화시킨다.
[화학식 IV]
Figure pct00014
통상적으로 상기 반응은 보통의(indifferent) 용매 중에서, 통상적으로 산 결합제의 존재하에서 수행된다. 실시 양태에서, 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로벤젠의 그룹으로부터 선택된다. 통상적으로 산 결합제는 3급 질소 염기, 예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민이다.
상기 공정에서, 메실화 시약이 사용되어야 한다. 이것은 CH3SO2- 그룹을 화학식 VI의 화합물의 유리 아미노 그룹 내로 삽입하는데 사용될 수 있는 어떠한 시약이라도 가능하다. 메탄설폰산 무수물 또는 메탄설포닐 할로겐화물, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 것이 실용적이다.
E) 화학식 II의 화합물의 제조를 위해, 상기 화학식 IV의 화합물을 수소화시킨다.
화학식 II
Figure pct00015
상기 반응은 통상의 수소화 조건에서 수행된다. 예를 들면, 상기 수소화 공정은 용매 중에서, 촉매, 예를 들면, Ni 촉매, 통상적으로 라니-Ni의 존재하에서 수행된다. 통상적으로 용매는 C1-4 알코올, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 그룹으로부터 선택되며, 예를 들면, 용매는 메탄올 또는 에탄올이다.
E') 또는, 화학식 II의 화합물은 또 다른 출발 물질로부터 제조할 수 있으며, 즉, 화학식 V의 화합물을 임의의 공지된 방법으로 탈보호시킨다.
화학식 V
Figure pct00016
상기 화학식 V에서,
Pg는 아미노 보호 그룹이다.
Pg 아미노 보호 그룹은 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
Pg 보호 그룹은 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 산성 또는 알칼리성 가수분해에 의해 제거될 수 있다[다음의 서적 참조: Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 2005].
F) 마지막으로, 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조를 위해, 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음 수득된 생성물을 염기로서 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킨다.
화학식 I
Figure pct00017
화학식 III
L-(CH2)3-CH3
상기 화학식 III에서,
L은 이탈 그룹이다.
L의 통상적인 의미는 할로겐, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 및 벤젠설포닐옥시(이는 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로 또는 보호된 아미노 그룹으로 임의로 치환된다)의 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 반응 단계 F는 용매(또는 용매 혼합물) 중에서, 임의로 염기 및/또는 촉매의 존재하에서 수행된다. 또 다른 양태에서, 상기 반응은 용매 중에서 수행되며, 염기와 촉매 둘다가 사용된다.
상기 용매는 통상적으로 케톤, 알코올, 에스테르, 아미드, 에테르, 디메틸설폭사이드 및 방향족 용매 및 이들의 임의의 혼합물의 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 용매는 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸에틸케톤이다. 또 다른 양태에서, 용매는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올이다.
통상적으로, 상기 반응은 염기의 존재하에서 수행되며, 이는 질소-함유 염기의 그룹으로부터, 예를 들면, 피리딘, 2-메틸 피리딘 및 트리에틸아민의 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, L은 할로겐, 예를 들면, 염소이고, 상기 반응은 촉매의 존재하에서 수행되며, 촉매는 알킬 요오다이드의 그룹으로부터 선택될 수 있고, 예를 들면, 이는 요오드화나트륨이다.
상기 반응에서 사용된 온도는 통상적으로 0℃ 내지 용매(이것 또한 상기 언급된 바와 같이 용매들의 혼합물일 수 있다)의 비점 사이, 예를 들면, 60 내지 120℃이다. 통상적으로 반응 동안 대기압이 사용된다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위해 사용가능한 산은 화학식 I의 화합물과 산 부가염을 형성하는 어떠한 무기산 또는 유기산이라도 가능하다. 산 부가염을 형성할 수 있는 예시적인 산은 다음과 같다: 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 붕산, 부티르산, 시트르산, 푸마르산, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-하이드록시에탄설폰산, 말레산, 옥살산, 질산, 살리실산, 타르타르산, 황산(설페이트 또는 비설페이트 음이온을 형성함), 설폰산(예를 들면, 본원에 언급된 것들), 석신산, 톨루엔설폰산 등. 할로겐화수소 염이 통상적이며, 특히 염화수소 염이다.
본원에는, 화학식 I의 화합물의 메실레이트 그룹(분자의 "좌측" 참고) 상에서, 염 형성이 (이의 아미드 부분 상에서) 강염기, 예를 들면, 알칼리 수산화물에 의해, 통상적으로 수산화나트륨에 의해 수행될 수 있는 것으로 명시되어 있다. 그러나, 이러한 염은 실용상 덜 중요하지만, 염의 범위 내에 있다. 이것은 어구 "염"이 화학식 I의 화합물의 경우 산 부가염과 염기에 의해 형성된 염(염기성 염) 둘다를 포함함을 의미한다.
상기 명시된 바와 같이, 추가의 출발 물질은 시판품이거나, 공지된 합성 방법을 적용함으로써, 예를 들면, 관련 실시예 10 내지 13에 제공된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 당해 방법에서 사용되는 신규한 중간 화합물, 즉 다음의 화합물들이다:
- 화학식 II의 화합물 및 이의 염
화학식 II
Figure pct00018
- 화학식 IV의 화합물 및 이의 염
화학식 IV
Figure pct00019
- 화학식 V의 화합물 및 이의 염
화학식 V
Figure pct00020
상기 화학식 V에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
- 화학식 VI의 화합물 및 이의 염
화학식 VI
Figure pct00021
- 화학식 VII의 화합물
화학식 VII
Figure pct00022
본 발명의 다른 목적은 신규한 중간 화합물의 제조방법, 즉, 다음의 방법들이다:
- a) 화학식 IV의 화합물을 수소화시키거나,
b) 화학식 V의 화합물을 탈보호시키는, 화학식 II의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 IV
Figure pct00023
화학식 V
Figure pct00024
상기 화학식 V에서,
Pg는 아미노 보호 그룹이다.
상기 수소화 및 탈보호는 각각 상기 E) 및 E')에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 VI의 화합물을 메실화시키는, 화학식 IV의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 VI
Figure pct00025
상기 메실화는 상기 D)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 X의 화합물을 프리델-크래프츠 반응 조건하에서 화학식 XI의 화합물과 반응시키는, 화학식 V의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 X
Figure pct00026
화학식 XI
Figure pct00027
상기 화학식 XI에서,
Pg는 아미노 보호 그룹, 통상적으로 A-CO- 그룹이고, 여기서, A는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시 그룹이며, 예를 들면, 에톡시카보닐이다.
상기 반응은 상기 A)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 VII의 화합물을 수소화시키는, 화학식 VI의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
화학식 VII
Figure pct00028
상기 수소화는 상기 C)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
- 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 아크릴로니트릴과 반응시키는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법.
화학식 VIII
Figure pct00029
화학식 IX
CH2=CH-CN
상기 반응은 상기 B)에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
중간 화합물의 제조방법에서, 생성물은 통상적으로 염기로서 분리된다(화합물이 유리 아미노 또는 알킬화 아미노 그룹을 갖는다면). 경우에 따라, 분리된 염기는 이의 염(산 부가염)으로 전환될 수 있으며, 이것은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 염이다[가능한 산은 F)에 명시되어 있다]. 이론적으로, 관련 산이 고체 생성물이 만들어지는 최종 반응 혼합물 중에 있다면 산 부가염이 바로 제조될 수 있다(그러나, 이 방법은 염기 타입 형태가 실용적으로 중요한 당해 화합물의 경우에는 적용되지 않는다).
여기에는, 염 형성이 (이의 아미드 부분 상에서) 강염기, 예를 들면, 알칼리 수산화물에 의해, 통상적으로 수산화나트륨에 의해 수행될 수 있는 경우, 상기 중간 화합물들 중의 일부가 메실레이트 그룹(분자의 "좌측" 참조)을 갖는 것으로 명시되어 있다. 그러나, 이러한 염은 실용상 덜 중요하지만, 청구된 방법에 의해 제조될 수 있는 염의 범위 내에 있으며, 즉, 어구 "염"은 이러한 경우에(분자가 메실레이트 그룹을 갖는 경우) 염기에 의해 형성된 염(염기성 염)을 포함한다.
상기 반응에서, 온도는 유기 화학 분야의 숙련가의 일반적인 관습에 따라 선택된다. 통상적으로 온도는 10℃ 내지 사용된 용매(이는 특정 양태에서 명시된 용매들의 혼합물일 수 있다)의 비점이다. 적용가능한 온도 값은 실시예에서 찾아볼 수 있다.
모든 상기 반응들은 수소화 단계를 제외하고는 대기압하에서 수행되며, 수소화 단계에서는 또한 보다 높은 압력, 통상적으로 20bar 이하, 예를 들면, 5 내지 10bar가 적용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- 그룹을 포함한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 포함한다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 포함한다.
실시예
실시예 1
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄설폰아미드(II) lg을 메틸 에틸 케톤 5ml에 용해시킨다. 피리딘 0.18g 및 요오드화나트륨 0.34g을 가하고, 혼합물을 비점으로 가열한다. 메틸 에틸 케톤 1ml에 용해시킨 1-브로모부탄(III) 0.62g을 이 온도에서 15분 동안 가하고, 혼합물을 16시간 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 20ml 및 디클로로메탄 20ml를 가한다. 유기 상을 5% NaHC03 용액 5ml로 세척하고, 분리하고, 증발시킨다. 생성물은 다음과 같이 이의 옥살레이트를 형성함으로써 정제된다: 잔류물에 메틸에틸 케톤 4ml를 가하고, 혼합물을 70℃로 가열한다. 이 용액에 메틸에틸 케톤 1.5ml에 용해시킨 옥살산 0.24g을 70℃에서 가한다. 6시간 내에 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 여과한다. 수득된 옥살레이트 염에 물 2.5ml와 디클로로메탄 4ml 및 탄산칼륨 0.63g을 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 분리된 칼륨 옥살레이트를 여과하고, 디클로로메탄 2ml로 세척하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 1.1g(88%). 옥살레이트 염의 순도: 99.8%(HPLC).
Figure pct00030

실시예 2
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(II) 0.8g을 n-부탄올 5ml에 용해시킨다. 피리딘 0.15g을 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 n-부탄올 1ml에 용해시킨 부틸-메탄설포네이트(III) 0.68g을 15분 동안 가하고, 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 유지시킨다. [메탄설포네이트는 문헌(참조: J. of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 80 (2002) 429-440)에 기재된 과정에 따라 제조된다.] 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 20ml와 물 10ml를 가한다. 상을 분리한다. 유기 상을 5% NaHC03 10ml로 세척한다. 유기 상을 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 정제한다(에틸 아세테이트/헥산; 1:3 v/v).
수율: 0.79g(79%). 순도: 100%(HPLC).
생성물은 실시예 1에서 제조된 화합물과 동일하다.
실시예 3
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
당해 방법은 실시예 2에 따라 수행하되, 부틸 메탄설포네이트 0.68g 대신에 부틸-(4-톨루엔-설포네이트)(III)[문헌(참조: Synthesis (1979), 11, 882)의 방법에 따라 제조됨] 1.0g을 가하는 것이 다르다. 정제된 생성물의 수율: 0.81g(81%). 순도: 100%(HPLC).
실시예 4
N-[2-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(I)
당해 방법은 실시예 1에 따라 수행하되, 피리딘 0.15g 대신에 트리에틸아민 0.22g이 사용되는 것이 다르다.
정제된 생성물의 수율: 1.04g(83%). 순도: 100%(HPLC).
실시예 5
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰-아미드(II)
N-[2-부틸-3-{4-[2-시아노에톡시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(IV) 3.0g을 메탄올 300ml에 용해시키고, 라니-Ni 촉매 5g을 가한다. 혼합물을 25℃에서 10bar H2 압력에서 24시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 2.94g(98% %). 순도: 75%(HPLC).
Figure pct00031

실시예 6
N-[2-부틸-3-{4-[2-시아노에톡시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(IV)
(5-아미노-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논(VI) 4.0g을 디클로로메탄 40ml에 용해시킨다. 혼합물을 30 내지 35℃로 가온시키고, 피리딘 1.05g을 이 온도에서 5분 내에 가한다. 이 온도에서 메탄설포클로라이드 1.5g을 5분 내에 가하고, 혼합물을 30 내지 35℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 2 x 15ml, 5% NaHC03 2 x 15ml 및 물 1 x 15ml로 세척한다. 상을 분리하고, 디클로로메탄을 증발시킨다.
수율: 4.81g(100%). 순도: 94.8%(HPLC). Mp.: 120.9-121.7℃.
Figure pct00032

실시예 7
(5-아미노-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논(VI)
(5-니트로-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논(VII) 1g을 메탄올 15ml에 용해시키고, 10 w/w% 습윤 Pd/C 촉매 0.1g을 가하고, 반응 혼합물을 800라운드/min으로 교반시키면서 50℃로 가열한다. 5bar의 수소압을 반응기에 설정하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 0.92g(100%). 순도(HPLC): 97.3%.
Figure pct00033
[M+H]+ 측정치 = 363.1711 Da; [M+H]+ 계산치 = 363.1709 Da
실시예 8
(5-니트로-2-부틸-벤조푸르-3-일)-[4-(2-시아노에톡시)페닐]메타논(VII)
(2-부틸-5-니트로-1-벤조푸르-3-일)-(4-하이드록시페닐)메타논(VIII) 27.8g, 아크릴로니트릴 43.5g 및 트리톤 B(벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드) 3.8g을 가하고, 교반하에 80 내지 85℃로 가열하고, 이 온도에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 증발시키고, 아크릴로니트릴을 후속 시험을 위해 회수한다. 잔류물에 디클로로메탄 150ml를 가하고, 3 x 80ml의 5% 수산화나트륨으로 세척한다. 수산화나트륨 용액으로부터, 출발 (2-부틸-5-니트로-1-벤조푸르-3-일)-(4-하이드록시페닐)메타논 16.2g을 회수한다.
디클로로메탄 용액을 증발시킨다.
수율: 12.07g(소모된 출발 물질에 대해 94.2%). 순도: 97.6%(HPLC).
Mp.: 108.6-108.9℃.
Figure pct00034

실시예 9
N-[2-부틸-3-{4-[(3-아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(II)
N-[2-부틸-3-{4-[(3-에톡시카보닐아미노)프로폭시]벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄설폰아미드(V) 4.0g을 메탄올 30ml에 가하고, 수산화나트륨 0.62g을 그 안에 용해시킨다. 반응 혼합물을 3시간 동안 비등시키고, 용매를 증발시킨다. 수득된 고체 물질에 물 20ml를 가하고, 용액의 pH를 2N HCl 용액을 사용하여 pH=6으로 설정한다. 분리된 오일을 디클로로메탄 20ml로 추출한다. 디클로로메탄을 증발시킨다. 잔류 물질은 실시예 5에서 제조된 화합물과 동일하다.
수율: 2.82g(82%). 순도: 79%(HPLC).
실시예 10
N-[2-부틸-3-{4-[(3-에톡시카보닐아미노)프로폭시]벤조일}1-벤조푸란-5-일]메탄설폰아미드(V)
N-(2-부틸-1-벤조푸란-5-일)메탄설폰아미드(X) 1.6g과 디클로로메탄 15ml를 실온에서 5분 동안 교반시킨다. 이 현탁액에 4-[(3-카브에톡시아미노)-프로폭시]벤조일클로라이드(XI) 2.4g을 저속으로 가한다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 염화Fe(III) 1.21g을 5 내지 10℃의 온도에서 20분 내에 4회로 나누어 가한다. 혼합물을 20℃에서 추가로 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하고, 물 27ml를 20분 내에 가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 1 x 8ml, 5% NaHC03 2 x 8ml 및 물 2 x 8ml로 세척한다. 용매를 증발시킨다. 잔류 물질을 크로마토그래피로 정제한다.
정제된 생성물의 수율: 2.23g(72.1%). 순도(HPLC): 91.2%.
Mp.: 155.7-156.9℃.
Figure pct00035

실시예 11
4-[(3-카브에톡시아미노)프로폭시]벤조산(XII)
수산화나트륨 0.4g 및 탄산나트륨 1.06g을 물 8ml에 용해시킨다. 4-[3-아미노프로폭시]벤조산(XIII) 1.15g을 교반하에 이 용액에 가한다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 에톡시카보닐 클로라이드 1.09g을 20분 내에 가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 디클로로메탄 25ml로 추출하고, 상을 분리한다. 수용액의 pH를 묽은 염산을 사용하여 pH=1로 설정하고, 침전된 백색 물질을 10℃에서 1시간 동안 형성된 현탁액 중에서 교반시키고, 여과하고, 물 3 x 10ml로 세척하고, 감압하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 1.28g(81%). 순도 (HPLC): 92.8%. Mp : 147.9-149.1℃.
Figure pct00036

실시예 12
4-(3-아미노프로폭시)벤조산 HC1 염(XIII)
메틸[4-3(아미노프로폭시)벤조에이트](XIV) 24.5g을 수산화나트륨 8.4g과 물 33.6ml로부터 제조된 수용액에 가한다. 메탄올 56ml를 교반하에 가하고, 혼합물을 6시간 동안 비등시킨다. 용매를 증발시킨다. 고체 잔류물에 물 150ml를 가하고, 용액을 디클로로메탄 20ml로 추출한다. 수용액의 pH를 묽은 염산을 사용하여 pH=l로 설정한다. 분리된 물질을 물 3 x 100ml로 세척하고, 감압하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 23.2g(85.8%). 순도: 87%(HPLC). Mp.: 270.0-279.8℃.
실시예 13
메틸 [4-(3-아미노프로폭시)벤조에이트](XIV)
메틸(2-시아노에톡시)벤조에이트(XV)(일본 특허 출원 제19660803호에 개시된 방법에 따라 제조함) 2.1g을 메탄올 30ml에 용해시킨다. 라니-Ni 0.5g을 가하고, 혼합물을 50℃에서 10bar의 수소압하에 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 오일로서 수득한다[참조: Helv. Chim. Acta, Vol. 66., Fasc. 2(1983) No. 42].
수율: 2.14g(100%). 순도: 84%(HPLC).

Claims (15)

  1. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 드로네다론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00037

    화학식 II
    Figure pct00038

    화학식 III
    L-(CH2)3-CH3
    상기 화학식 III에서,
    L은 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, L이 할로겐, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 및 벤젠설포닐옥시(이는 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로 또는 보호된 아미노 그룹으로 임의로 치환된다)의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응이 용매 중에서 염기 및/또는 촉매의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 용매가 케톤, 알코올, 에스테르, 아미드, 에테르, 디메틸설폭사이드 및 방향족 용매 및 이들의 혼합물의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  5. 화학식 II의 화합물 및 이의 염.
    화학식 II
    Figure pct00039
  6. a) 화학식 IV의 화합물을 수소화시키거나,
    b) 화학식 V의 화합물을 탈보호시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 II
    Figure pct00040

    화학식 IV
    Figure pct00041

    화학식 V
    Figure pct00042

    상기 화학식 V에서,
    Pg는 아미노 보호 그룹이다.
  7. 화학식 IV의 화합물 및 이의 염.
    화학식 IV
    Figure pct00043
  8. 화학식 VI의 화합물을 메실화시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 IV의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure pct00044

    화학식 VI
    Figure pct00045
  9. 화학식 V의 화합물 및 이의 염.
    화학식 V
    Figure pct00046

    상기 화학식 V에서,
    Pg는 아미노 보호 그룹이다.
  10. 화학식 X의 화합물을 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응 조건하에서 화학식 XI의 화합물과 반응시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 V의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 V
    Figure pct00047

    화학식 X
    Figure pct00048

    화학식 XI
    Figure pct00049

    상기 화학식 V 및 XI에서,
    Pg는 아미노 보호 그룹이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 반응이 보통의(indifferent) 용매 중에서 산 결합제의 존재하에 수행되고, 메실화제가 메탄설폰산 무수물 또는 메탄설포닐 할로겐화물, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드임을 특징으로 하는, 방법.
  12. 화학식 VI의 화합물 및 이의 염.
    화학식 VI
    Figure pct00050
  13. 화학식 VII의 화합물을 수소화시키고,
    수득된 생성물을 분리하고, 경우에 따라, 이를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 VI의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    화학식 VI
    Figure pct00051

    화학식 VII
    Figure pct00052
  14. 화학식 VII의 화합물.
    화학식 VII
    Figure pct00053
  15. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 아크릴로니트릴과 반응시키고,
    수득된 생성물을 분리함을 특징으로 하는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법.
    화학식 VII
    Figure pct00054

    화학식 VIII
    Figure pct00055

    화학식 IX
    CH2=CH-CN
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