CN103562195A - 通过n-丁基化制备决奈达隆的方法 - Google Patents

通过n-丁基化制备决奈达隆的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备决奈达隆(I)及其药学上可接受的盐的新颖方法，其中使式(II)化合物或者其盐与式L-(CH2)3-CH3(III)化合物反应，其中L为离去基团，并分离所得产物，并且如果希望的话，将它转化成其药学上可接受的盐。本发明还涉及一些新颖中间体化合物及其制备。

Description

通过N-丁基化制备决奈达隆的方法
技术领域
本发明涉及制备决奈达隆及其药学上可接受的盐的新颖方法，在这种方法中使用的新颖中间体化合物和它们的制备。
背景技术
决奈达隆是用于治疗心律失常的已知药物，并具有化学名称N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二-正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺[也参见下式(I)]。存在一些制备决奈达隆的已知方法，如下所示：
在EP0471609中，披露了用于制备决奈达隆的以下方案[方法A]
Figure BDA0000423260910000011
上述专利说明书也披露了一些新的中间体化合物。
在WO02/48078中，披露了用于制备决奈达隆的以下方案[方法B]:
Figure BDA0000423260910000022
所述方法的新颖性基于在第一步中的弗瑞德-克来福特反应(Friedel-Crafts reaction)的调整。在此文献中也披露了用于制备第一步的苯甲酰氯化合物的方法和中间体化合物。所述方法的其它步骤与EP0471609中披露的合成路线[方法A]的最后步骤相同，但是在权利要求中，要求保护整个合成路线，直至决奈达隆。
在WO02/48132(Sanofi)中，披露了以下反应路线[方法C]。这种方法是所谓的超收敛路线(superconvergent route)。在此路线的第一步中，将5-氨基-2-丁基-苯并呋喃
Figure BDA0000423260910000031
甲磺酰化，并使所得的2-丁基-5-甲磺酰氨基-苯并呋喃(呈HCl盐形式)在后续步骤中进一步反应，如下所示：
Figure BDA0000423260910000032
在这种方法中，反应步骤的顺序被改变，还原和甲磺酰化步骤在操作开始时实施。除了用于制备决奈达隆的反应路线之外，也要求保护起始物质2-丁基-5-甲磺酰氨基-苯并呋喃和它的制备。
在所述操作中，第一个[方法A]是所谓的线性合成。以此操作方式，决奈达隆的不同部分在起始化合物上逐步构建。这种方法是最不经济的，因为进行化学基团的逐步构建，其中使用越来越复杂和昂贵的分子，其提高制备成本。而且，它包含复杂和危险的反应步骤，因为在甲氧基的断裂反应中使用氯化铝，其使得工业可行性更加复杂。
在WO02/48078(方法B)中，披露了较短的合成路线，其使得这种方法更经济，但是它的最后反应步骤保留了氨基的甲磺酰化反应。这种反应步骤(参见在WO02/48078的实施例6中描述的方法)是复杂的并得到低收率，仅61.6%。纯产物可在使用色谱柱纯化的纯化后得到，这种方法是必需的，因为二甲磺酰化产物的分离困难。
考虑到反应步骤的数目，在WO02/48132(方法C)中披露的方法较简单和更经济。不幸的是，在最后的反应步骤中，形成相当不纯的决奈达隆.HCl(盐酸盐)，其明显是在弗瑞德-克来福特反应中存在二丁基氨基的结果。根据实施例3和4，以90%的收率制备粗决奈达隆盐酸盐，将其进一步纯化并最终以86%收率得到粗决奈达隆碱。使这种碱与溶解在异丙醇中的氯化氢气体反应，其得到纯决奈达隆盐酸盐。未给出该反应步骤的收率。根据实施例5，粗决奈达隆盐酸盐以90%的收率制备，使其用水洗涤并与溶解在异丙醇中的氯化氢气体反应，再次得到决奈达隆盐酸盐。该产物的质量未知。然而，在弗瑞德-克来福特反应中使用的组分和所得产物和副产物均不溶于水，除了除去无机盐之外，用水洗涤的步骤不能得到任何纯化。
这种方法还有另一个缺点，即，在5-氨基-2-丁基-苯并呋喃的甲磺酰化反应中形成二甲磺酰化副产物。纯化通过结晶进行，其具有78.5%的收率。
本发明的一个目的是提供制备式(I)的决奈达隆的新颖方法，所述方法起始于已知和可商购物质，使用简单和环境可相容试剂和溶剂，并得到高的总收率和良好的产物纯度。
发明内容
本发明的主要方面是制备决奈达隆(I)及其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0000423260910000041
其包括使式(II)化合物或者其盐与式L-(CH2)3-CH3(III)化合物(其中L为离去基团)反应，作为碱分离所得产物，并且如果希望的话，将它转化成其药学上可接受的盐，
所述式(II)为：
Figure BDA0000423260910000042
本发明避免了前述操作的缺点，因为在最后步骤中决奈达隆的形成用丁醇衍生物(例如丁醇的有机和无机酯)完成。发明人意料不到地发现，式(III)化合物可与式(II)化合物的氨基以这样的方式连接，即，其中连接仅在游离氨基[见式(II)的“右”侧]上发生，而不在磺酰氨基[见式(II)的“左”侧]上发生。
式(III)化合物可商购或者可通过已知方法制备(J.of Steroid Biochemistryand Molecular Biology80,(2002),429-440;Synthesis(1979,882)。根据EP0471609，式(III)的起始物质也是已知的，以及根据WO02/48132，式(X)化合物也是已知的。
本发明的其它方面是新颖中间体化合物及其制备方法(参见下面的“具体实施方式”部分)。
具体实施方式
因此，本发明涉及制备决奈达隆及其药学上可接受的盐的方法。整个方法–起始于可商购来源的化合物–如下：
A)为了制备式(V)化合物
Figure BDA0000423260910000051
使式(X)化合物在弗瑞德-克来福特反应条件下与式(XI)化合物反应，
所述式(X)为：
所述式(XI)为：
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如其为乙氧基羰基。
反应在含卤素和/或硝基的溶剂中进行，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、硝基甲烷、硝基苯。也可使用催化剂，例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4。
化合物(II)可由上面的化合物(V)通过除去Pg制备(见下面)。
制备化合物(II)的另一种方式内容如下：
B)为了制备式(VII)化合物
Figure BDA0000423260910000061
使式(VIII)化合物与式CH2=CH-CN(IX)丙烯腈反应，
所述式(VIII)为：
Figure BDA0000423260910000062
根据EP0471609(Sanofi)，化合物(VIII)是已知的。
通常，所述反应在溶剂(其可为例如C1-4醇，通常为甲醇或者乙醇)中进行，并通常使用强碱性催化剂。这种催化剂通常选自碱金属烷氧化物和季铵氢氧化物，并且它可为例如苄基三甲基氢氧化铵。
通常，反应在作为溶剂的过量丙烯腈中，在溶剂的沸点，例如约70-90℃进行。通常，作为催化剂，可使用强的不含水的季铵氢氧化物或者碱金属烷氧化物。
C)为了制备式(VI)化合物
Figure BDA0000423260910000063
将上面的式(VII)化合物氢化。
反应在常用氢化条件中进行。例如，氢化方法在溶剂中，在催化剂的存在下进行，所述催化剂例如Pd或者Pt催化剂，通常为Pd/C。通常，溶剂选自C1-4醇、乙酸乙酯和环己烷，例如溶剂为甲醇或者乙醇。
D)为了制备式(IV)化合物
Figure BDA0000423260910000071
将上面的式(VI)化合物甲磺酰化。
通常，反应在惰性溶剂中，通常在酸结合剂的存在下进行。在一个实施方案中，溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯。通常，酸结合剂为叔氮碱(tertiary nitrogen base)，例如吡啶或者三乙胺。
在所述方法中，应使用甲磺酰化试剂。它可为可用于将CH3SO2–基团插入式(VI)化合物的游离氨基中的任何试剂。实用的是使用甲磺酸酐或者甲磺酰基卤化物，例如甲磺酰氯。
E)为了制备式(II)化合物
Figure BDA0000423260910000072
将上面的式(IV)化合物氢化。
反应在常用氢化条件中进行。例如，氢化方法在溶剂中在催化剂的存在下进行，所述催化剂例如Ni催化剂，其通常为兰尼镍(Raney-Ni)。通常，溶剂选自C1-4醇、乙酸乙酯和环己烷，例如溶剂为甲醇或者乙醇。
E’)可选择地，式(II)化合物可由另一起始物质制备，即，通过任何已知方法脱保护式(V)化合物
Figure BDA0000423260910000073
其中Pg为氨基保护基团。
Pg氨基保护基团通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如其为乙氧基羰基。
Pd保护基团可根据已知方法除去，例如通过酸水解或者碱水解(参见例如下面这本书：Philip J.Kocienski,Protecting Groups,2005)。
F)最后，为了制备式(I)的决奈达隆及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000423260910000081
使上面的式(II)化合物或者其盐与式L-(CH2)3-CH3(III)化合物(其中L为离去基团)反应，然后将所得产物作为碱分离，并且如果希望的话，将它转化成其药学上可接受的盐。
通常，L的定义选自卤素、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基和苯磺酰基氧基，其任选取代有卤素、烷基、烷氧基、硝基或者经保护的氨基。
在另一实施方案中，反应步骤F在溶剂(或者溶剂混合物)中，任选在碱和/或催化剂的存在下进行。在另一实施方案中，反应在溶剂中进行并使用碱和催化剂。
上面的溶剂通常选自酮、醇、酯、酰胺、醚、二甲亚砜和芳族溶剂及其任何混合物。在一个具体实施方案中，溶剂为酮，例如丙酮或者甲基乙基酮。在另一实施方案中，溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇。
通常，反应在碱的存在下进行，所述碱可选自含氮的碱，例如吡啶、2-甲基吡啶和三乙胺。
在另一实施方案中，L为卤素，例如氯，并且反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂可选自烷基碘化物，例如其为碘化钠。
在反应中使用的温度通常在0℃和溶剂(其可为溶剂混合物，如上所述)的沸点之间，例如60-120℃。通常，在反应期间施加大气压力。
为了制备药学上可接受的盐，可使用的酸可为与通式(I)的化合物形成酸加成盐的任何无机或者有机酸。可形成酸加成盐的示例性酸如下：乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、硼酸、丁酸、柠檬酸、富马酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基乙烷磺酸、马来酸、草酸、硝酸、水杨酸、酒石酸、硫酸(形成硫酸根或者硫酸氢根阴离子)、磺酸(例如本申请所述的那些)、琥珀酸、甲苯磺酸等。卤化氢盐是常用的，尤其是氢氯酸盐。
这里提及，在通式(I)化合物的甲磺酰基(参见分子的“左侧”)上，可通过强碱，例如碱金属氢氧化物，通常通过氢氧化钠形成盐(在它的酰胺部分上)。然而，这些盐具有不太实用的重要性，但是它们在盐的范围内。这意味着，术语“盐”在通式(I)化合物的情况中包括酸加成盐和通过碱形成的盐(碱性盐)。
如上所述，其它起始物质可商购或者可通过使用已知合成方法制备，例如，如在相关实施例10–13中所述。
本发明的其它目的是在所述方法中使用的新颖中间体化合物，即，以下化合物：
–式(II)化合物及其盐
Figure BDA0000423260910000091
–式(IV)化合物及其盐
Figure BDA0000423260910000092
–式(V)化合物及其盐
Figure BDA0000423260910000093
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如其为乙氧基羰基。
–式(VI)化合物及其盐
Figure BDA0000423260910000101
–式(VII)化合物
本发明的其它目的是制备新颖中间体化合物的方法，即，下面的方法：
–制备式(II)化合物及其盐的方法，其中
a)氢化式(IV)化合物
Figure BDA0000423260910000103
或者
b)脱保护式(V)化合物
其中Pg为氨基保护基团。
氢化和脱保护可分别如上面在要点E)中和在要点E’)中所披露的那样实施。
–制备式(IV)化合物及其盐的方法，其中将式(VI)化合物甲磺酰化
Figure BDA0000423260910000111
甲磺酰化可如上面在要点D)中所披露的那样实施。
–制备式(V)化合物及其盐的方法，其中使式(X)化合物与式(XI)化合物在弗瑞德-克来福特反应条件下反应，
所述式(X)为：
所述式(XI)为：
其中Pg为氨基保护基团，通常为A-CO-基团，其中A为烷基、烷氧基、芳基或者芳基氧基，例如其为乙氧基羰基。
反应可如上面在要点A)中所披露的那样实施。
–制备式(VI)化合物及其盐的方法，其中将式(VII)化合物氢化，
Figure BDA0000423260910000114
氢化可如上面在要点C)中所披露的那样实施。
–制备式(VII)化合物的方法，其中使式(VIII)化合物与式CH2=CH-CN(IX)丙烯腈反应，
所述式(VIII)为：
Figure BDA0000423260910000121
反应可如上面在要点B)中所披露的那样实施。
在制备中间体化合物的方法中，通常将产物作为碱分离(如果化合物具有游离氨基或者烷基化氨基)。如果希望的话，可将分离的碱转化成其盐(酸加成盐)，其通常为药学上可接受的盐[可能的酸在要点F)中提及)]。理论上，酸加成盐可直接制备，如果相关的酸在最终反应混合物中，并且从所述最终反应混合物制备固体产物(然而，在这些形成碱类型的化合物具有实际重要性的情况中，不使用这种方法)。
这里提及，上面的中间体化合物中的一些具有甲磺酰基(参见分子的“左侧”)，其中可通过强碱，例如碱金属氢氧化物，通常通过氢氧化钠形成盐(在它的酰胺部分上)。然而，这些盐具有不太实用的重要性，但是它们在可通过权利要求保护的方法制备的盐的范围内，即，在这种情况中(其中分子具有甲磺酰基)术语“盐”包括由碱形成的盐(碱性盐)。
在上面的反应中，温度根据有机化学领域技术人员的一般实践选择。通常，温度在10℃和所用溶剂(在一个具体实施方案中，其可为所述溶剂的混合物)的沸点之间。可使用的温度值可在实施例中找到。
所有上面的反应在大气压下进行，除了氢化步骤，在氢化步骤中也可使用较高压力，通常为至多20巴，例如5-10巴。
本申请使用的术语烷基包括具有1–6个碳原子的直链或者支链的脂族烃链，例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
本申请使用的术语"烷氧基"包括烷基-O–基团。适合的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
本申请使用的术语"芳基"包括芳族的单环的或者多环的环系，其包含6至约14个碳原子，优选为6至约10个碳原子。适合的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
本申请使用的术语“芳基氧基”包括芳基-O–基团。
本申请使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
实施例
实施例1
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
将1g N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(II)溶解在5ml甲基乙基酮中。添加0.18g吡啶和0.34g碘化钠，并将混合物加热至沸点。将溶解在1ml甲基乙基酮中的0.62g1-溴丁烷(III)在此温度在15分钟内添加，并将混合物沸腾16小时。蒸发反应混合物，添加20ml水和20ml二氯甲烷。将有机相用5ml5%NaHCO3溶液洗涤，分离并蒸发。将产物通过如下形成其草酸盐进行纯化：向残留物添加4ml甲基乙基酮，并将混合物加热至70℃。在70℃向此溶液添加溶解在1.5ml甲基乙基酮中的0.24g草酸。在6小时内冷却至20℃，然后将混合物在10℃搅拌1小时并过滤。向所得的草酸盐添加2.5ml水和4ml二氯甲烷和0.63g碳酸钾。在搅拌30分钟后，将分离的草酸钾过滤并用2ml二氯甲烷洗涤，并蒸发溶剂。
收率：1.1g(88%)。草酸盐的纯度：99.8%(HPLC)。
1H NMR(DMSO)：0.8-0.9ppm(m,9H);1.2-1.5ppm(m,10H);1.67ppm(5’,2H);1.87ppm(5’,2H);2.38ppm(t,J=7.2Hz,4H);2.57ppm(m,2H);2.88ppm(t,J=7.5Hz,2H);2.91ppm(s,3H);9.51ppm(t,J=6.2Hz,2H);7.09ppm(d,J=8.8Hz,2H);7.24ppm(dd,J=8.9,2.2Hz,1H);7.38ppm(d,J=2.1Hz,1H);7.65ppm(d,J=8.8Hz,1H);7.81ppm(d,J=8.8Hz,2H)
实施例2
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
将0.8g N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(II)溶解在5ml正丁醇中。添加0.15g吡啶，并将混合物加热至70℃。在此温度，在15分钟内添加溶解在1ml正丁醇中的0.68g甲磺酸丁酯(III)，并将混合物在70℃保持14小时。[甲磺酸酯根据在J.of Steroid Biochemistryand Molecular Biology80(2002)429-440中所述的操作制备]蒸发反应混合物，并添加20ml二氯甲烷和10ml水。分离各相。将有机相用10ml5%NaHCO3洗涤。蒸发有机相。将产物在硅胶上纯化(乙酸乙酯/己烷；1:3v/v)。
收率：0.79g(79%).纯度：100%(HPLC).
产物与实施例1中制备的化合物相同。
实施例3
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
方法根据实施例2实施，不同的是，添加1.0g4-甲苯-磺酸丁酯(III)替代0.68g甲磺酸丁酯[根据Synthesis(1979),11,882中的方法制备]。纯化的产物的收率：0.81g(81%).纯度：100%(HPLC).
实施例4
N-[2-丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(I)
方法根据实施例1实施，不同的是，使用0.22g三乙胺替代0.15g吡啶。
纯化的产物的收率：1.04g(83%).纯度：100%(HPLC).
实施例5
N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(II)
将3.0g N-[2-丁基-3-{4-[2-氰基乙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(IV)溶解在300ml甲醇中，并添加5g兰尼镍催化剂。将混合物在25℃在10巴H2压力搅拌24小时。滤出催化剂并蒸发溶剂。
收率：2.94g(98%%).纯度：75%(HPLC).
1H NMR(DMSO)：7.77ppm(d,J=8,7Hz,2H)；7.59ppm(d,J=8.70Hz,1H)；7.23ppm(d,J=2.06Hz,1H)；7.18ppm(dd,J=8.81,2.17Hz,1H)；7.07ppm(d,J=8.7Hz,2H)；4.14ppm(t,J=6.41Hz,2H)；2.85ppm(s,3H)；2.80ppm(t,J=7.10Hz,2H)；2.71ppm(t,J=6.75Hz,2H)；1.82ppm(五重峰,J=6.52Hz,2H)；1.65ppm(五重峰,J=7.30Hz,2H)；1.24ppm(5xt,J=7.32Hz,2H)；0.80ppm(t,J=7.32Hz,3H)
[M+H]+ 实测值=445.1781Da.[M+H]+ 计算值=445.1797Da.
实施例6
N-[2-丁基-3-{4-[2-氰基乙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(IV)
将4.0g(5-氨基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮(VI)溶解在40ml二氯甲烷中。将混合物温热至30-35℃，并在此温度在5分钟内添加1.05g吡啶。在此温度在5分钟内添加1.5g甲磺酰氯，并将混合物在30-35℃搅拌3小时。将混合物冷却至20℃并用2x15ml水、2x15ml5%NaHCO3和1x15ml水洗涤。分离各相，并蒸发二氯甲烷。
收率：4.81g(100%).纯度：94.8%(HPLC).Mp.：120.9-121.7℃
1H NMR(DMSO)：9.6ppm(s,1H)7.79ppm(d,J=8.93Hz,2H)7.62ppm(d,J=8.93Hz,1H)7.27ppm(d,J=2.06Hz,1H)7.21ppm(dd,J=8.70,2.06Hz,1H)7.13ppm(d,J=8.93Hz,2H)4.31ppm(t,J=5.84Hz,2H)3.07ppm(t,J=5.84Hz,2H)2.88ppm(s,3H)2.80ppm(t,J=7.44Hz,2H)1.65ppm(五重峰,J=7.44Hz,2H)1.24ppm(六重峰,J=7.37Hz,2H)0.80ppm(t,J=7.44Hz3H)
实施例7
(5-氨基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮(VI)
将1g(5-硝基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮(VII)溶解在15ml甲醇中，并添加0.1g10w/w%湿Pd/C催化剂，并在800转/分钟的搅拌下将反应混合物加热至50℃。在反应器中设置5巴的氢气压力，并将混合物在此温度搅拌2小时。在冷却至室温后，滤出催化剂并蒸发溶剂。
收率：0.92g(100%).纯度(HPLC)：97.3%.
1H NMR(DMSO)：7.76ppm(d,J=8,93Hz,2H)；7.26ppm(d,J=8.70Hz,1H)；7.12ppm(d,J=8.70Hz,2H)；6.57ppm(dd,J=8.70,2.29Hz,1H)；6.49ppm(d,J=2.29Hz,1H)；4.30ppm(t,J=5.84Hz,2H)；3.06ppm(t,J=5.84Hz,2H)；2.73ppm(t,J=7.55Hz,2H)；1.62ppm(五重峰,J=7.50Hz,2H)；1.23ppm(六重峰,J=7.28Hz,3H)；0.80ppm(t,J=7.32Hz,4H)
[M+H]+ 实测值=363.1711Da.[M+H]+ 计算值=363.1709Da.
实施例8
(5-硝基-2-丁基-苯并呋喃-3-基)-[4-(2-氰基乙氧基)苯基]甲酮(VII)
添加27.8g(2-丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)-(4-羟基苯基)甲酮(VIII)、43.5g丙烯腈和3.8g Triton B(苄基三甲基氢氧化铵)，并在搅拌下加热至80-85℃，并在此温度搅拌48小时。在将反应混合物冷却至室温后，蒸发反应混合物，并回收丙烯腈用于下一试验。向残留物添加150ml二氯甲烷，并用3x80ml5%氢氧化钠洗涤。从氢氧化钠溶液回收16.2g起始的(2-丁基-5-硝基-1-苯并呋喃-3-基)-(4-羟基苯基)甲酮。
蒸发二氯甲烷溶液。
收率：12.07g(对于消耗的起始物质，94.2%).纯度：97.6%(HPLC).
Mp.：108.6-108.9℃
1H NMR(DMSO)：0.80ppm(t,J=7.44Hz,3H)；1.24ppm(六重峰,J=7.37Hz,2H)；1.68ppm(五重峰,J=7.50Hz,2H)；2.84ppm(t,J=7.55Hz,2H)；3.07ppm(t,J=5.95Hz,2H)；4.33ppm(t,J=5.95Hz,2H)；7.15ppm(d,J=8,70Hz,2H)；7.84ppm(d,J=8.70Hz,2H)；7.92ppm(d,9.84Hz,1H)；8.22-8.28ppm(m,2H)
实施例9
N-[2-丁基-3-{4-[(3-氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(II)
将4.0g N-[2-丁基-3-{4-[(3-乙氧基羰基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]-甲磺酰胺(V)添加至30ml甲醇，并在混合物中溶解0.62g氢氧化钠。将反应混合物沸腾3小时，并蒸发溶剂。向所得固体物质添加20ml水，并用2N HCl溶液将溶液的pH调整为pH=6。用20ml二氯甲烷萃取分离的油状物。蒸发二氯甲烷。残留物质与实施例5中制备的化合物相同。
收率：2.82g(82%).纯度：79%(HPLC).
实施例10
N-[2-丁基-3-{4-[(3-乙氧基羰基氨基)丙氧基]苯甲酰基}1-苯并呋喃-5-基]甲烷-磺酰胺(V)
将1.6g N-(2-丁基-1-苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(X)和15ml二氯甲烷在室温搅拌5分钟。向此悬浮液以缓慢速度添加2.4g4-[(3-乙氧羰基氨基)-丙氧基]苯甲酰氯(XI)。将混合物冷却至5℃，并在5-10℃的温度在20分钟内分4份添加1.21g氯化Fe(III)。将混合物在20℃再搅拌3小时。将混合物加热至40-45℃并在20分钟内添加27ml水。将反应混合物在此温度搅拌30分钟。分离各相，并将有机相用1x8ml水、2x8ml5%NaHCO3和2x8ml水洗涤。蒸发溶剂。用色谱法纯化残留物质。
纯化的产物的收率：2.23g(72.1%).纯度(HPLC)：91.2%.
Mp.：155.7-156.9℃
1H NMR(DMSO)：9.57ppm(s,1H)；7.77ppm(d.J=8.7Hz.2H)；7.61ppm(d.J=8.8Hz.1H)；7.27ppm(d.J=1.6Hz,1H)；7.20ppm(dd,J=8.8,2.1Hz,1H)；7.17ppm(t,5.0Hz,1H)；7.06ppm(d,J=8.6Hz,2H)；4.09ppm(t,J=6.2Hz,2H)；3.97ppm(q,J=7.1Hz,2H)；3.15ppm(q,J=6.2Hz,2H)；2.88ppm(s,3H)；2.80ppm(t,J=7.4Hz,2H)；1.88ppm(5’,H=6.4Hz,2H)；1.65ppm(5’,J=7.4Hz,2H)；1.23ppm(6’,J=7.4Hz,2H)；1.14ppm(t,J=7.0Hz,3H)；0.80ppm(t,J=7.3Hz,3H)
实施例11
4-[(3-乙氧羰基氨基)丙氧基]苯甲酸(XII)
将0.4g氢氧化钠和1.06g碳酸钠溶解在8ml水中。在搅拌下将1.15g4-[3-氨基丙氧基]苯甲酸(XIII)添加至此溶液。将混合物冷却至10℃并在此温度搅拌1小时。在20分钟内添加1.09g乙氧羰基氯，并将混合物在25℃搅拌3小时。将混合物用25ml二氯甲烷萃取，并分离各相。用稀盐酸将水溶液的pH调整为pH=1，并将沉淀的白色物质在10℃形成的悬浮液中搅拌1小时并过滤，用3x10ml水洗涤并在减压下在70℃干燥。
收率：1.28g(81%).纯度(HPLC)：92.8%.Mp.：147.9-149.1℃.
1H NMR(DMSO)：12.6ppm(w,1H)；7.87ppm(d,8.8Hz,2H)；7.16ppm(t,J=5.6Hz,1H)；6.99ppm(d,J=8.8Hz,2H)；4.05ppm(t,J=6.2Hz,2H)；3.96ppm(q,J=7.1Hz,2H)；3.13ppm(q,J=6.1Hz,2H)；1.86ppm(5’,J=6.5Hz,2H)；1.14ppm(t,J=7.0Hz,3H)
实施例12
4-(3-氨基丙氧基)苯甲酸盐酸盐(XIII)
将24.5g4-3(氨基丙氧基)苯甲酸甲酯(XIV)添加至由8.4g氢氧化钠和33.6ml水制备的水溶液。在搅拌下添加56ml甲醇，并将混合物沸腾6小时。蒸发溶剂。向固体残留物添加150ml水，并用20ml二氯甲烷萃取溶液。用稀盐酸将水溶液的pH调整为pH=1。将分离的物质用3x100ml水洗涤并在减压下在70℃干燥。
收率：23.2g(85.8%).纯度：87%(HPLC).Mp.：270.0-279.8℃.
实施例13
4-(3-氨基丙氧基)苯甲酸甲酯(XIV)
将2.1g2-氰基乙氧基苯甲酸甲酯(XV)(根据日本专利申请19660803中披露的方法制备)溶解在30ml甲醇中。添加0.5g兰尼镍，并将混合物在10巴氢气压力下在50℃氢化4小时。滤出催化剂，并蒸发溶剂。产物作为油状物获得。[Helv.Chim.Acta,Vol.66.,Fasc.2(1983)No.42.]
收率：2.14g(100%).纯度：84%(HPLC).

Claims (15)

1.制备决奈达隆(I)及其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0000423260900000011
其包括使式(II)化合物或者其盐
Figure FDA0000423260900000012
与式L-(CH2)3-CH3(III)化合物反应，其中L为离去基团，
并将所得产物分离，并且任选地，转化成其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其特征在于L选自卤素、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基和苯磺酰基氧基，其任选取代有卤素、烷基、烷氧基、硝基或者经保护的氨基。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述反应在溶剂中和在碱和/或催化剂的存在下进行。
4.权利要求3的方法，其特征在于所述溶剂选自酮、醇、酯、酰胺、醚、二甲亚砜和芳族溶剂及它们的任何混合物。
5.式(II)化合物及其盐，
Figure FDA0000423260900000013
6.制备式(II)化合物及其盐的方法，
Figure FDA0000423260900000014
Figure FDA0000423260900000021
其特征在于
a)氢化式(IV)化合物，
Figure FDA0000423260900000022
或者
b)将式(V)化合物脱保护，
Figure FDA0000423260900000023
其中Pg为氨基保护基团，
并将所得产物分离，并且任选地，转化成其药学上可接受的盐。
7.式(IV)化合物及其盐，
Figure FDA0000423260900000024
8.制备式(IV)化合物及其盐的方法，
Figure FDA0000423260900000025
其特征在于将式(VI)化合物甲磺酰化，
Figure FDA0000423260900000031
并将所得产物分离，并且任选地，转化成其药学上可接受的盐。
9.式(V)化合物及其盐，
Figure FDA0000423260900000032
其中Pg为氨基保护基团。
10.制备式(V)化合物及其盐的方法，
Figure FDA0000423260900000033
其特征在于使式(X)化合物在弗瑞德-克来福特反应条件下与式(XI)化合物反应，并将所得产物分离，并且任选地，转化成其药学上可接受的盐，
所述式(X)为：
Figure FDA0000423260900000034
所述式(XI)为：
Figure FDA0000423260900000035
其中Pg为氨基保护基团。
11.权利要求10的方法，其特征在于所述反应在惰性溶剂中在酸结合剂的存在下进行，并且所述甲磺酰化试剂为甲磺酸酐或者甲磺酰基卤化物，例如甲磺酰氯。
12.式(VI)化合物及其盐，
Figure FDA0000423260900000041
13.制备式(VI)化合物及其盐的方法，
其特征在于氢化式(VII)化合物
Figure FDA0000423260900000043
并将所得产物分离，并且任选地，转化成其药学上可接受的盐。
14.式(VII)化合物
15.制备式(VII)化合物的方法，
Figure FDA0000423260900000045
其特征在于使式(VIII)化合物与式CH2=CH-CN(IX)的丙烯腈反应，
Figure FDA0000423260900000051
并将所得产物分离。
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