CN1479735A - 甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物,它的制备方法与它作为合成中间体的应用 - Google Patents

甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物,它的制备方法与它作为合成中间体的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2－丁基－5－甲基磺酰胺基－苯并呋喃，它的制备方法及其应用。这种化合物尤其是制备多恩达隆的合成中间体。

Description

甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物，它的制备方法 与它作为合成中间体的应用
本发明一般地涉及甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物，它的制备方法以及它作为合成中间体的应用。
更确切地，本发明的目的是下式2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃：
Figure A0182038300041
这种化合物作为最后制备氨基烷氧基苯甲酰基-苯并呋喃衍生物的中间体，具体地作为2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，通常称为多恩达隆(dronédarone)，以及其药学上可接受的盐的中间体显示出特别有效。
这种甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐，以及它的治疗应用在专利EP 0 471 609中描述过。在心血管领域，这种化合物表明尤其作为抗心律失常剂是特别有意义的。
在前面列举的EP 0 471 609中涉及通过在苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上固定氨基烷氧基苯甲酰基链，制备3-[4-(氨基烷氧基)苯甲酰基]苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物的方法，根据这种方法首先在上述苯并呋喃或苯并[b]噻吩衍生物上添加在对位有用甲基保护的氧的苯甲酰基，进行去保护、以再生羟基官能团，最后加入所希望的氨基烷基链。
更确切地，应用于制备多恩达隆的这种方法包括下述步骤：
a)在四氯化锡存在下，根据Friedel-Crafts反应条件，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与茴香酰氯反应，再水解生成2-丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，
b)在2.25摩尔当量氯化铝存在下，使如此得到的化合物去甲基化，再水解生成2-丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，
c)在碳酸钾存在下，所得到的化合物与1-氯-3-二丁基氨基-丙烷缩合，得到2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，
d)在氧化铂存在下，氢化如此生成的化合物，这样得到5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基-苯并呋喃，
e)在三乙胺存在下，如此得到的5-氨基苯并呋喃衍生物与甲基磺酰氯反应，这样得到多恩达隆。
不过，这种方法不是没有缺陷，尤其由于使用氯化铝。事实上，工业上实施这种方法会有排放大量氢氧化铝，为避免污染问题进行氢氧化铝处理会很费钱。另外，由于2-丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃致突变性质，在尽可能的情况下应该避免使用这种化合物。
另一方面，根据包括相对多的步骤的这种方法，因为最后生成多恩达隆需要至少五个步骤，由2-丁基-5-硝基-苯并呋喃生产出所希望的化合物，最大产率为60％。
根据比现有方法更直接的且不使用氯化铝的方法，使用容易获得的不太贵的合成中间体，制备多恩达隆或药学上可接受盐的工业方法的研究工作，因此仍然具有无可争辨的意义。
在《J.Med.Chem.》，1984， 27，1057-1066中涉及一种在苯并[b]噻吩衍生物上固定氨基烷氧基苯甲酰基的较集中研究的方法，该方法无须通过羟基官能的保护/去保护步骤。不过，在第1064页中，这种方法还提出使用特别大量的氯化铝，因为几乎约9个摩尔当量。
根据这种方法，在由二氯乙烷构成的有机相中，让上述的苯并[b]噻吩衍生物与氨基烷氧基苯甲酰氯衍生物盐酸盐进行缩合，并且在氯化铝存在下进行缩合。
在水解后，采用氯仿三次提取，然后用氢氧化钠处理的方法，可部分从有机相中，部分从含水相中回收所希望的3-[4-(氨基烷氧基)-苯甲酰基]-苯并[b]噻吩衍生物盐酸盐。
在本发明的生产范围内，采用这种方法，使用2-丁基-5-硝基-苯并呋喃直接地制备2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，通过实施下述步骤进行制备：
·在9摩尔当量氯化铝存在下，用4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰氯盐酸盐处理2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，并且在有机相中进行处理，
·水解、回收2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃盐酸盐，用氢氧化钠处理，生成所希望的2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。
但是，这种方法在工业上显然不适合，因为如此产生大量的氢氧化铝，高杂质回收率，因此2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-5-硝基苯并呋喃产率很低(20-30％)。
然而，人们会惊奇地发现，使用2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，并且使用在Friedel-Crafts反应中适当量的路易斯酸，有可能直接得到多恩达隆盐酸盐，其产率很高，至少85％，这种盐酸盐可以明显有利的方式回收，因为正如所预料到的，发现这种盐酸盐几乎全部不是在含水相中，而在使用的有机相中，这样避免需要进行多次提取这同一含水相，如在现有方法中那样。
另外，2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃本身可很方便地得到，产率也很高，因为使用5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，甚至使用其前体，即2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，其产率高于75％。
2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃是新产品，与难以得到结晶态的2-丁基-5-硝基-苯并呋喃相反，可以很容易得到结晶形式的2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃。这种甲基磺酰胺基衍生物与上述硝基衍生物相比因此具有不可辨驳的优点。
因此，本发明涉及2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃作为新的有用的工业产品，尤其作为合成中间体，例如制备多恩达隆或其药学上可接受盐的合成中间体。
于是，根据本发明，让5-氨基-2-丁基-苯并呋喃与甲基磺酰氯或甲基磺酸酐进行反应制备2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，该反应在例如三乙胺或含氨的酸受体存在下进行，这样得到所希望的化合物。
一般地，该反应在室温下与在一种或多种非极性溶剂中进行，该非极性溶剂优选地选自卤代烃和醚，例如像甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
可以在适当催化剂存在下，通过氢化2-丁基-5-硝基-苯并呋喃制备得到5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，这样得到所希望的化合物。
作为催化剂，通常使用铂的衍生物，例如氧化铂，或甲酸铵/炭载钯系统，氢化作用在室温下，任选地在压力下，例如在压力约20-30巴下进行。
这种氢化作用可达到极好的产率，直到100％，因此，这种氢化作用与现有方法中氢化2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃相比具有不可辩驳的优点。事实上，2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，除了硝基外，不含有其它能够被这种反应改变的官能团，这正好与2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃相反，而氢化2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃由于生成副产物显得很困难。
正如前面所指出的，2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃可以用于制备多恩达隆。
因此，根据本发明，首先生成多恩达隆盐酸盐，即在有机相中，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应，制备多恩达隆，并且在路易斯(Lewis)酸作为催化剂存在下，水解生成多恩达隆盐酸盐，它回收在有机相中。
在Friedel-Crafts反应条件下进行的反应通常在环境温度下与在由一种或多种溶剂组成的有机相中进行，该溶剂选自卤代或未卤代的烃，优选地脂肪族类、脂环类或芳族类的烃。一般地，使用脂肪族类、脂环族类或芳族类的卤代烃，优选氯代烃例如像二氯甲烷、二氯乙烷或氯代苯。
另外，路易斯酸可以是氯化铝、氯化锌、三氟化硼、氯化锡、四氯化钛，或优选地氯化铁。还可以使用这些路易斯酸的混合物。这种路易斯酸使用浓度不超过5摩尔当量，特别地2-5摩尔当量。更特别地，这种路易斯酸使用浓度不超过4摩尔当量。还更特别地，这种路易斯酸使用浓度不超过3摩尔当量，特别地2-3摩尔当量，优选地2.5摩尔当量。
最后，4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐使用浓度是约1-1.3摩尔当量。
如此得到的多恩达隆盐酸盐这时在分离后通过用碱性剂处理转化成多恩达隆，该碱性剂如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，像碳酸氢钠，这样得到所希望的化合物。
根据本发明的一种优选实施方式，无须分离临时生成的多恩达隆盐酸盐，即在与制备这种盐酸盐的同一介质中制备多恩达隆。
因此，根据本发明的一种方案，采用一种方法制备多恩达隆，根据这种方法，在由一种或多种选自卤代或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应，并且在最大5摩尔当量，特别地最大4摩尔当量，优选地最大3摩尔当量路易斯酸作为催化剂存在下进行这个反应，经水解无须分离临时地得到多恩达隆盐酸盐，它回收在有机相中，再用碱性剂处理所生成的盐酸盐，这样得到多恩达隆。
根据本发明的另一个方面，用2-丁基-5-硝基-苯并呋喃为原料，通过实施三个步骤的方法，可以得到多恩达隆。
因此，本发明的另一个目的涉及从2-丁基-5-硝基-苯并呋喃制备多恩达隆，其制备方法是：
a)在适当催化剂存在下，氢化2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，生成5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，
b)让如此得到的化合物与甲基磺酰氯或甲基磺酸酐进行反应，该反应在酸受体存在下进行，生成2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，
c)在由一种或多种选自卤代或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，让如此得到的甲基磺酰胺基衍生物与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应，并且在最大5摩尔当量，特别地最大4摩尔当量，优选地最大3摩尔当量路易斯酸作为催化剂存在下进行这个反应，经水解无须分离临时地得到多恩达隆盐酸盐，它回收在有机相中，再用碱性剂处理所生成的盐酸盐，这样得到多恩达隆。
接着，根据本发明的一种或另一种方法或方案所得到的多恩达隆，如果必要，可以用有机酸或无机酸处理，生成这种化合物在药学上可接受的盐。
4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐可以按照下述步骤制备得到：
a)1-二丁基氨基-3-氯-丙烷与对-羟基苯甲酸(C1-C4)烷基酯，例如对-羟基苯甲酸甲酯进行反应，并且在碱性剂，例如碱金属碳酸盐，像碳酸钾存在下进行反应，生成4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯。
b)在碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠存在下皂化如此得到的酯，然后用盐酸处理如此生成的盐，得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐，
c)这时用氯化剂，例如亚硫酰氯处理如此生成的盐酸盐，得到所希望的化合物。
这种实施制备多恩达隆的本发明方法显示出优于专利EP 0 471609的方法，尤其按照减少的步骤数，即三步，而不是使用2-丁基-5-硝基-苯并呋喃的五步，并且总产率也比较高，因为产率高于65％，甚至高于70％。
另一方面，本发明的这种方法在每个步骤利用结构相对简单、因此不太贵的苯并呋喃中间体，相反地，现有的方法在这些步骤中的每个步骤使用结构相当难制造的苯并呋喃衍生物。
下面非限制性实施例说明本发明。
制备
A. 1-二丁基氨基-3-氯-丙烷
在1升反应器中，加入288.4克(3.392摩尔)20％氨水，然后在10分钟内和在环境温度(22±2℃)下添加618克(1.696摩尔)1-二丁基氨基-3-氯-丙烷盐酸盐(浓度66.5％)。在环境温度下搅拌45分钟，让其倾析30分钟。除去下层的含水相(pH-11)，再用300毫升去离子水在环境温度下洗涤有机相。搅拌30分钟，倾析30分钟，取出下层的含水相(pH＝9)。
以这种方式回收346.3克所希望的化合物。
产率：99.4％
B. 4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯
在2升烧瓶中，加入200克(1.3摩尔)对-羟基苯甲酸甲酯和1.6升N，N-二甲基甲酰胺。搅拌混合物，往其中添加232克(1.66摩尔)碳酸钾。加热到100℃，然后在10分钟内加入在前面步骤A中制备的1-二丁基氨基-3-氯-丙烷。让反应介质在100±2℃下保持1小时，然后冷却到25℃。过滤无机盐，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次50毫升，其滤液在旋转蒸发器中浓缩直到温度85℃，压力5mmHg。
以这种方式，得到472.7克所希望的产物，橙色油状。
纯度(CLHP或高压液相色谱)
所希望的化合物：99.7％
对-羟基苯甲酸甲酯：0.1％
C 4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐
在2升烧瓶中，加入436.3克4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯和1.092升甲醇。搅拌混合物，在约5分钟内加入360克(1.8摩尔)20％氢氧化钠。
在65℃加热30分钟，在这个温度保持2小时。反应介质冷却到30℃，在旋转蒸发器中浓缩(浴温度：30℃，压力30mmHg)，这样得到937克残留物，然后添加2.8升去离子水稀释。将溶液冷却到10±2℃，然后在不超过20℃的条件下加入260毫升(约3摩尔)36％盐酸。
确认pH低于1时，将悬浮液冷却到10±2℃。保持这个温度30分钟，生成的晶体脱水，滤饼再用200毫升去离子水洗涤两次。然后在50℃通风烘箱中干燥直到恒重(24小时)。
以这种方式得到416.2克所希望的化合物。
产率：100％
纯度(CLHP)
所希望的化合物：99.5％
4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯：0.1％
D. 4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐
在烧瓶中，加入63.3克(0.184摩尔)4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐、300毫升氯代苯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。该混合物保持在惰性气氛下的同时，在约45分钟内加入43.8克(0.368摩尔)亚硫酰氯。在85±1℃下保持1小时，然后在逐步真空下蒸馏约115克氯代苯和亚硫酰氯混合物。
以这种方式，得到所希望的化合物，油状，粗加工状。
                         实施例1
5-氨基-2-丁基苯并呋喃
方法I
在氢化设备中，加入182克2-丁基-5-硝基苯并呋喃和730毫升乙醇，然后添加9.1克约97％氧化铂。通氢气流并在25巴压力下进行搅拌(温度自发地升到60℃)，冷却到20℃。过滤，用400毫升乙醇漂洗，然后在50℃真空下浓缩。
以这种方式得到5-氨基-2-丁基苯并呋喃。
重量产率：99.2％
方法II
在密闭的反应器中，加入1克2-丁基-5-硝基苯并呋喃和4毫升乙醇，然后添加1.48克甲酸铵和0.1克5％炭载钯。搅拌并在50℃加热5小时，然后冷却到20℃，过滤。用4毫升乙醇漂洗，在50℃真空下浓缩。
以这种方式得到5-氨基-2-丁基苯并呋喃。
                        实施例2
2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃
在烧瓶中，加入100克5-氨基-2-丁基苯并呋喃、192毫升四氢呋喃和96毫升甲基叔丁基醚。在20℃下添加59.35克甲基磺酰氯，然后添加43.23克20％氨水.然后加入44.51克甲基磺酰氯，再加入86.47克20％氨水。这时添加48毫升水，倾析，用211克10％氯化钠水溶液洗涤有机相两次。倾析，在40℃真空下浓缩得到所希望的化合物，呈粗制形式(重量产率：100％)。
往1220毫升甲基叔丁基醚中添加135.6克如此得到的残留物，然后添加13.56克炭黑。
回流搅拌15分钟，过滤，用204毫升甲基叔丁基醚漂洗。加热滤液回流，然后冷却到40℃。这时介质用2-丁基-3-甲基磺酰胺基-苯并呋喃接晶种，冷却到-5℃，在这个温度下搅拌30分钟。过滤，在-5℃用甲基叔丁基醚漂洗两次，每次1个体积。
以这种方式得到所希望的化合物，重量产率为78.5％。
NMR谱(核磁共振)(300MHz)
溶剂：    CDCl3
浓度：    40毫克/毫升
分析温度：300K
Figure A0182038300121
  化学位移δ±0.01ppm 列出多重峰 积分   偶合常数|J|±0.5Hz     属性
    7.42   双重峰   1  4JH-H≈2.0   H(4)
    7.36   双重峰   1  3JH-H≈8.5   H(7)
    7.08 多个双重峰中的双重峰   1  3JH-H≈8.54JH-H≈2.0   H(6)
    6.83-6.89   宽信号   1       -   NH
    6.35   单重峰   1       -   H(3)
    2.97   单重峰   3       -   CH3SO2
    2.76   三重峰   2  3JH-H≈7.5   CH2(10)
    1.72   五重峰   2  3JH-H≈7.5   CH2(11)
    1.42   七重峰   2  3JH-H≈7.5   CH2(12)
    0.95   三重峰   3  3JH-H≈7.5   CH3(13)
                         实施例3
多恩达隆盐酸盐
首先由8克2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃、11.9克4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐和24毫升二氯甲烷构成混合物。然后将这种混合物加入由11.9克氯化铁和24毫升二氯甲烷形成的介质中。该反应介质升温回流2小时，再冷却到20℃。添加40毫升水，倾析。
以这种方式，得到多恩达隆盐酸盐，粗制形式。
化学产率：90％
                        实施例4
多因达隆盐酸盐
A. 多恩达隆
在前面实施例3得到的多恩达隆盐酸盐洗涤两次，并且用24毫升水洗涤，然后用16毫升10％氢氧化钠水溶液洗涤，最后用16毫升水洗涤。
以这种方式得到粗制形式的多恩达隆。
化学产率：86％
B. 多恩达隆盐酸盐
在前面步骤A得到的粗制形式的多恩达隆浓缩后，溶解于24毫升异丙醇中。添加3.24克37％盐酸，然后冷却到0℃。过滤，用8毫升异丙醇洗涤。
以这种方式得到多恩达隆盐酸盐。
                            实施例5
多恩达隆盐酸盐-中试试验制备
5.1 多恩达隆盐酸盐
首先由10千克2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃、13千克4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰盐酸盐和70升二氯甲烷构成混合物。然后将这种混合物加入19.9克氯化铝(因此使用4摩尔当量路易斯酸；使用2.5摩尔当量前面实施例3的氯化铁)。该反应介质在25℃下搅拌2小时。再把这种介质加入60毫升水中，倾析。
以这种方式，得到多恩达隆盐酸盐，粗制形式。
化学产率：90％
5.2先多恩达隆，然后多恩达隆盐酸盐
在前面步骤得到的多恩达隆盐酸盐用60毫升水洗涤5次。浓缩多恩达隆，再用94升异丙醇溶解。添加1.8千克水和0.38千克盐酸。冷却到-5℃。过滤，用22升异丙醇洗涤。
以这种方式得到多恩达隆盐酸盐。
化学产率：90％。

Claims (18)

1.2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃。
2.2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃的制备方法，其特征在于让5-氨基-2-丁基-苯并呋喃与甲基磺酰氯或甲基磺酸酐进行反应，该反应在酸受体存在下进行，这样得到所希望的化合物。
3.多恩达隆的制备方法，其特征在于在由一种或多种选自卤代或非卤代烃的溶剂构成的有机相中，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应，并且在最高5摩尔当量路易斯酸作为催化剂存在下进行这种反应，然后水解生成多恩达隆盐酸盐，它回收在有机相中，分离，再用碱性剂处理得到所希望的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于在最高4摩尔当量路易斯酸存在下，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于在最高3摩尔当量路易斯酸存在下，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应。
6.多恩达隆的制备方法，其特征在于在由一种或多种选自卤代或非卤代烃的溶剂构成的有机相中，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应，并且在最高5摩尔当量路易斯酸作为催化剂存在下进行这种反应，然后水解无须分离并临时地得到多恩达隆盐酸盐，它回收在有机相中，用碱性剂处理，这样得到所希望的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于在最高4摩尔当量路易斯酸存在下，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于在最高3摩尔当量路易斯酸存在下，让2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应。
9.多恩达隆的制备方法，其特征在于：
a)在适当催化剂存在下，氢化2-丁基-5-硝基-苯并呋喃，生成5-氨基-2-丁基-苯并呋喃，
b)让如此得到的化合物与甲基磺酰氯或甲基磺酸酐进行反应，该反应在酸受体存在下进行，生成2-丁基-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃，
c)在由一种或多种选自卤代或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，让如此得到的甲基磺酰胺基衍生物与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应，并且在最大5摩尔当量路易斯酸作为催化剂存在下进行这个反应，经水解无须分离并临时地得到多恩达隆盐酸盐，它回收在有机相中，再用碱性剂处理，这样得到所希望的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于在步骤C)，在最大4摩尔当量路易斯酸存在下，让如此得到的甲基磺酰胺基衍生物与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于在步骤C)，在最大3摩尔当量路易斯酸存在下，让如此得到的甲基磺酰胺基衍生物与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐进行反应。
12.根据权利要求3-11中任一权利要求所述的方法，其特征在于有机相由一种或多种选自脂肪族、脂环族或芳族类卤代烃的溶剂组成。
13.根据权利要求3-12中任一权利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸选自氯化铝、氯化锌、三氟化硼、氯化锡、四氯化钛、氯化铁及其混合物。
14.根据权利要求3-13中任一权利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸是氯化铁。
15、根据权利要求3、6、9、13和14中任一权利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸使用量是2-5摩尔当量。
16.根据权利要求3-11、13和14中任一权利要求所述的方法，其特征在于路易斯酸使用量是2-3摩尔当量。
17.根据权利要求3-16中任一权利要求所述的方法，其特征在于4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐使用浓度是约1-1.3摩尔当量。
18.根据权利要求3-17中任一权利要求所述的方法，其特征在于碱性剂是氢氧化钠或碳酸氢钠。
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