DE60103182T2

DE60103182T2 - Methansufonamido-benzofuran, herstellungsverfahren und dessen verwendung als synthesezwischenprodukt

Info

Publication number: DE60103182T2
Application number: DE60103182T
Authority: DE
Inventors: Noel Fino; Corinne Leroy
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-12-11
Filing date: 2001-12-10
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2021-12-11
Also published as: DK1343777T3; CZ303488B6; CA2429422A1; AR032377A1; FR2817864A1; JP4236926B2; ATE266016T1; ES2220666T3; CA2429422C; PL208122B1; SK287280B6; US20040048921A1; EP1343777B1; BR0116067B1; CN1229366C; EP1343777A1; HUP0500983A2; DE60103182D1; MXPA03005222A; JP2004526681A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ganz allgemein auf ein Methansulfonamido-benzofuran-Derivat, das Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung als Synthese-Zwischenprodukt.
Die Erfindung betrifft insbesondere 2-Butyl-5-methansulfonamidbenzofuran der Formel:
Diese Verbindung hat sich besonders nützlich erwiesen als Zwischenprodukt für die Endherstellung von Aminoalkoxybenzoyl-benzofuran-Derivaten, insbesondere von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl)-5-methansulfonamido-benzofuran, welches allgemein auch als Dronedaron bezeichnet wird, sowie von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Dieses Methansulfonamido-benzofuran-Derivat und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze sind in dem Patent EP 0471609 ebenso beschrieben wie seine therapeutischen Anwendungen. Diese Verbindung hat sich im kardiovaskulären Bereich als besonders interessant erwiesen, insbesondere als antiarrhythmisches Mittel.
In dem oben oben erwähnten Patent EP 0471609 wird ein Verfahren für die Herstellung von 3-[4-(Aminoalkoxy)-benzoyl]-benzofuran-Derivaten oder Benzo[b]thiophen-Derivaten beschrieben durch Binden einer Aminoalkoxybenzoylkette an ein Benzofuran- oder Benzo[b]thiophen-Derivat, gemäß welchem Verfahren man zunächst an das betreffende Benzofuran- oder Benzo[b]thiophen-Derivat eine Benzoylgruppe bindet, die in der para-Stellung ein durch eine Methylgruppe geschütztes Sauerstoffatom aufweist, man die Schutzgruppe abspaltet zur Wiederherstellung der Hydroxylfunktion und schließlich die gewünschte Aminoalkylkette einführt.
Insbesondere umfaßt dieses auch die Herstellung von Dronedaron angewandte Verfahren die folgenden Stufen:

a) Umsetzung von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran mit Anisoylchlorid in Gegenwart von Zinntetrachlorid bei den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reak tion und Hydrolyse zur Bildung von 2-Butyl-3-(4-methoxy-benzoyl)-5-nitrobenzofuran,
b) Demethylierung der in dieser Weise erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 2,25 Moläquivalenten Aluminiumchlorid und Hydrolyse zur Bildung von 2-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-nitro-benzofuran,
c) Kondensation der erhaltenen Verbindung mit 1-Chlor-3-dibutylaminopropan in Gegenwart von Kaliumcarbonat zur Bildung von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl)-5-nitro-benzofuran,
d) Hydrierung der in dieser Weise gebildeten Verbindung in Gegenwart von Platinoxid zur Bildung von 5-Amino-2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl-benzofuran, und
e) Umsetzung des in dieser Weise erhaltenen 5-Aminobenzofuran-Derivats mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin unter Bildung von Dronedaron.

Dieses Verfahren läßt sich jedoch nicht ohne eine Reihe von Nachteilen durchführen, insbesondere aufgrund der Verwendung von Aluminiumchlorid. Insbesondere führt die Durchführung des Verfahrens in technischem Maßstab zu erheblichen Mengen des Nebenprodukts Aluminiumhydroxid, dessen Behandlung zur Vermeidung von Umweltverschmutzungen sich als aufwendig erweist. Weiterhin sollte die Verwendung von 2-Butyl-3-(4-methoxy-benzoyl)-5-nitro-benzofuran aufgrund seiner mutagenen Wirkungen soweit wie möglich vermieden werden. [0006] Andererseits wird die gewünschte Verbindung ausgehend von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran nach diesem Verfahren, das eine vergleichsweise hohe Anzahl von Stufen aufweist, da mindestens fünf Stufen für die Bildung des Endprodukts Dronedaron erforderlich sind, lediglich mit einer maximalen Ausbeute von 60 % erhalten.
Die Suche nach einem technischen Verfahren zur Herstellung von Dronedaron oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen unter Anwendung von leicht zugänglichen und wenig aufwendigen Synthese-Zwischenprodukten mit Hilfe eines Verfahrens, welches direkter abläuft als das Verfahren des Standes der Technik und nicht die Verwendung von Aluminiumchlorid benötigt, ist demzufolge von hohem Interesse.
In J. Med. Chem., 27 (1984), 1057–1066, ist eine geeignete Methode zur Bindung einer Aminoalkoxybenzoylkette an einem Benzo[b]thiophen-Derivat beschrieben ohne das Durchlaufen einer Stufe des Schutzes und der Schutzgruppenabspaltung der Hydroxylfunktion. Dieses Verfahren schlägt jedoch auf der Seite 1064 die Verwendung von Aluminiumchlorid in besonders großen Mengen, nämlich im Bereich von 9 Moläquivalenten vor.
Nach dieser Methode kondensiert man das in Rede stehende Benzo[b]thiophen-Derivat in einer organischen Phase, die aus Dichlorethan gebildet wird, mit dem Aminoalkoxybenzoylchlorid-Hydrochlorid, und zwar in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
Nach der Hydrolyse wird das Hydrochlorid des gewünschten 3-[4-(Aminoalkoxy)-benzoyl]-benzo[b]thiophen-Derivats zum Teil aus der organischen Phase und zum Teil durch drei Extraktionen mit Chloroform aus der wäßrigen Phase gewonnen und dann mit Natriumhydroxid behandelt.
Im Rahmen der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurde dieses Verfahren unter Verwendung von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran durchgeführt, um direkt 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl)-5-nitro-benzofuran herzustellen, und zwar durch Anwendung der folgenden Stufen:

– Behandlung von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran mit dem Hydrochlorid von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid in Gegenwart von 9 Moläquivalenten Aluminiumchlorid, und zwar in einer organischen Phase,
– Hydrolyse, Gewinnung des Hydrochlorids von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl)-5-nitro-benzofuran und Behandeln dieser Verbindung mit Natriumhydroxid zur Bildung des gewünschten 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl)-5-nitro-benzofuran.

Dieses Verfahren hat sich jedoch für die Durchführung in technischem Maßstab als ungeeignet erwiesen, einerseits wegen der enormen Menge des in dieser Weise gebildeten Aluminiumhydroxids und andererseits wegen des hohen Anteils von gebildeten Verunreinigungen und als Folge davon der geringen erzielten Ausbeute an 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-5-nitro-benzofuran (20 bis 30 %).
Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß es möglich ist, ausgehend von 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran und unter Verwendung geeigneter Mengen einer Lewis-Säure bei einer Friedel-Crafts-Reaktion direkt das Hydrochlorid von Dronedaron mit ausgezeichneten Ausbeuten von mindestens 85 % zu erhalten, wobei dieses Hydrochlorid in bemerkenswert vorteilhafter Weise gewonnen werden kann, da es sich in quasi seiner Gesamtheit nicht in der wäßrige Phase findet, wie man hätte annehmen können, sondern in der verwendeten organischen Phase, was die Notwendigkeit der Durchführung von mehreren Extraktionen dieser wäßrigen Phase, die bei dem vorbekannten Verfahren erforderlich sind, vermeidet.
Weiterhin läßt sich 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran seinerseits leicht und mit hohen Ausbeuten von mehr als 75 % ausgehend von 5-Amino-2-butyl-benzofuran und sogar von dem Vorläufer dieser Verbindung, das heißt 2-Butyl-5-nitro-benzofuran, herstellen.
2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran ist ein neues Produkt, welches leicht in kristalliner Form erhalten werden kann im Gegensatz zu 2-Butyl-4-nitro-benzofuran, welches nur schwer in kristallinem Zustand erhalten werden kann. Dieses Methansulfonamido-Derivat stellt somit gegenüber dem in Rede stehenden Nitro-Derivat einen nicht zu verneinenden Vorteil dar.
Demzufolge betrifft die Erfindung 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran als neues technisches Produkt, und insbesondere als Synthese-Zwischenprodukt, beispielsweise für die Herstellung von Dronedaron oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Erfindungsgemäß bereitet man 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran durch Umsetzen von 5-Amino-2-butyl-benzofuran mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder Ammoniak, durchgeführt wird und die gewünschte Verbindung liefert.
Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur und in einem oder mehreren apolaren Lösungsmitteln, die vorzugsweise aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und Ethern ausgewählt werden, wie beispielsweise Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Dichlorethan.
5-Amino-2-butyl-benzofuran seinerseits kann erhalten werden durch Hydrieren von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter Bildung der gewünschten Verbindung.
Als Katalysator verwendet man üblicherweise ein Platinderivat, wie Platinoxid, oder ein Ammoniumformiat/Palladium-auf-Kohlenstoff-System, wobei die Hydrierung bei Raumtemperatur und gegebenenfalls unter Druck, beispielsweise bei einem Druck im Bereich von 20 bis 30 bar durchgeführt wird.
Diese Hydrierung verläuft mit ausgezeichneten Ausbeuten, die bis 100 % betragen, und besitzt nicht zu verneinende Vorteile im Vergleich zu der Hydrierung von 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl)-5-nitro-benzofuran des Standes der Technik. In der Tat enthält 2-Butyl-5-nitro-benzofuran, abgesehen von der Nitrogruppe, keine andere funktionelle Gruppe, die durch diese Reaktion modifiziert werden könnte, im Gegensatz zu dem 2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamin)-propoxy]-benzoyl)-5-nitro-benzofuran-Derivat, dessen Hydrierung sich aufgrund der gebildeten Nebenprodukte als schwierig erweist.
Wie oben bereits angegeben, kann 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran für die Herstellung von Dronedaron verwendet werden.
Demzufolge bildet man erfindungsgemäß Dronedaron zunächst unter Bildung seines Hydrochlorids, das heißt durch Umsetzen von 2-Butyl-5-methan sulfonamido-benzofuran mit dem Hydrochlorid von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid in einer organischen Phase und in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator, und anschließende Hydrolyse zur Bildung des Hydrochlorids von Dronedaron, welches man aus der organischen Phase gewinnt.
Die unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion vorgenommene Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Raumtemperatur und in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen, gebildet wird. Im allgemeinen verwendet man halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe vom aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Typ, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Chlorbenzol.
Weiterhin kann die Lewis-Säure Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid oder vorzugsweise Eisen(III)-chlorid sein. Man kann auch eine Mischung dieser Lewis-Säuren verwenden. Diese Lewis-Säure wird in Konzentrationen angewandt, die 5 Moläquivalente nicht übersteigen, insbesondere in Mengen von 2 bis 5 Moläquivalenten. Insbesondere wird diese Lewis-Säure bei Konzentrationen, die 4 Moläquivalente nicht übersteigen, verwendet. Namentlich wird diese Lewis-Säure bei Konzentrationen, die 3 Moläquivalente nicht übersteigen, und insbesondere in Mengen von 2 bis 3 Moläquivalenten, bevorzugter 2,5 Moläquivalenten, verwendet.
Schließlich wird das Hydrochlorid von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid in Konzentrationen im Bereich von 1 bis 1,3 Moläquivalenten eingesetzt.
Das in dieser Weise erhaltene Hydrochlorid von Dronedaron wird anschließend nach der Isolierung durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat, in Dronedaron umgewandelt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bereitet man Dronedaron ohne Isolierung seines als Zwischenprodukt gebildeten Hydrochlorids, das heißt in dem Medium, in dem das Hydrochlorid gebildet wird.
Demzufolge stellt man gemäß einer Variante der Erfindung Dronedaron mit Hilfe eines Verfahrens her, bei dem man in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen gebildet wird, 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran mit dem Hydrochlorid von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid in Gegen wart von maximal 5 Moläquivalenten, insbesondere maximal 4 Moläquivalenten und bevorzugter maximal 3 Moläquivalenten, einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt, hydrolysiert dann, so daß man als Zwischenprodukt und ohne seine Isolierung das Hydrochlorid von Dronedaron erhält, welches man aus der organischen Phase gewinnt und man das gebildete Hydrochlorid mit Hilfe eines basischen Mittels behandelt unter Bildung von Dronedaron.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann Dronedaron mit Hilfe eines dreistufigen Verfahrens ausgehend von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran erhalten werden.
Demzufolge bezieht sich ein weiterer Gegenstand der Erfindung auf die Herstellung von Dronedaron ausgehend von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran mit Hilfe eines Verfahrens, gemäß dem man:

a) 2-Butyl-5-nitro-benzofuran in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Bildung von 5-Amino-2-butyl-benzofuran hydriert,
b) die in dieser Weise erhaltene Verbindung mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors zur Bildung von 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran umsetzt,
c) das in dieser Weise erhaltene Methansulfonamido-Derivat in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen gebildet ist, mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart eines Maximums von 5 Moläquivalenten, insbesondere eines Maximums von 4 Moläquivalenten und bevorzugt eines Maximums von 3 Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt und dann hydrolysiert, um zwischenzeitlich und ohne es zu isolieren Dronedaron-Hydrochlorid zu bilden, welches man aus der organischen Phase gewinnt und das gebildete Hydrochlorid mit einem basischen Mittel unter Bildung von Dronedaron behandelt.

Anschließend kann das gemäß der einen oder anderen Verfahrensweise oder Variante der Erfindung erhaltene Dronedaron erforderlichenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt werden zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung.
Das Hydrochlorid des 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorids kann seinerseits mit Hilfe der folgenden Verfahrensschritte erhalten werden:

a) Man setzt 1-Dibutylamino-3-chlor-propan mit einem p-Hydroxybenzoesäure-C₁C₄-Alkylester, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, um unter Bildung von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoesäuremethylester.
b) Man verseift den in dieser Weise erhaltenen Ester in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid, und behandelt das in dieser Weise gebildete Salz mit Chlorwasserstoffsäure zur Bildung des Hydrochlorids der 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoesäure,
c) man behandelt dann das in dieser Weise gebildete Hydrochlorid mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid, zur Bildung der gewünschten Verbindung.

Diese Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Dronedaron hat sich dem Verfahren des Patents EP 0471609 als überlegen erwiesen, insbesondere aufgrund der ausgehend von 2-Butyl-5-nitro-benzofuran geringeren Anzahl von Stufen, nämlich drei anstelle von fünf, und einer besseren Gesamtausbeute, die größer ist als 65 %, insbesondere größer als 70 %.
Andererseits werden bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren in jeder Stufe Benzofuran-Zwischenprodukte mit relativ einfacher Struktur eingesetzt, die demzufolge leicht zugänglich sind im Gegensatz zu dem vorbekannten Verfahren, bei dem in jeder seiner Stufen Benzofuran-Derivate mit aufwendiger Struktur eingesetzt werden.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
HERSTELLUNGSBEISPIELE
A. 1-Dibutylamino-3-chlor-propan
Man beschickt einen 1 Liter-Reaktor mit 288,4 g (3,392 Mol) 20 %-igem Ammoniak und gibt dann im Verlaufe von 10 Minuten bei Raumtemperatur (22 ± 2°C) 618g (1,696 Mol) 1-Dibutylamino-3-chlor-propan-Hydrochlorid (Titer 66,5 %) zu. Man rührt während 45 Minuten bei Raumtemperatur und läßt dann während 30 Minuten dekantieren. Man entfernt die untere wäßrige Phase (pH = 11) und wäscht die organische Phase bei Raumtemperatur mit 300 ml entionisiertem Wasser. Man rührt während 30 Minuten, läßt während 30 Minuten stehen und zieht die untere wäßrige Phase ab (pH = 9).
In dieser Weise gewinnt man 346,3 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 99,4 %.
B. 4-[3-Dibutylamino)-propoxy]-benzoesäuremethylester
Man beschickt einen 2 Liter-Kolben mit 200 g (1,3 Mol) p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1,6 1 N,N-Dimethylformamid. Man rührt diese Mischung und gibt 232 g (1,66 Mol) Kaliumcarbonat zu. Man erhitzt auf 100°C und gibt im Verlaufe von 10 Minuten das in der obigen Stufe A hergestellte 1-Dibutylamino-3-chlor-propan zu. Man hält das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei 100 ± 2°C und kühlt dann auf 25°C ab. Man filtriert die anorganischen Salze ab, spült mit 2-mal 50 ml N,N-Dimethylformamid und engt das Filtrat im Rotationsverdampfer bis zu einer Temperatur von 85°C und einem Druck von 5 mmHg ein.
In dieser Weise erhält man 472,7 g des gewünschten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls.
Reinheit (HPLC oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie)
Gewünschte Verbindung: 99,7 %
p-Hydroxybenzoesäuremethylester: 0,1 %
C. Hydrochlorid der 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoesäure
Man beschickt einen 2 Liter-Kolben mit 436,3 g 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoesäuremethylester und 1,092 l Methanol. Man rührt die Mischung und gibt im Verlaufe von etwa 5 Minuten 360 g (1,8 Mol) 20 %-iges Natriumhydroxid zu. Man erhitzt während etwa 30 Minuten auf 65°C und hält diese Temperatur während 2 Stunden. Man kühlt das Reaktionsmedium auf 30°C ab und engt im Rotationsverdampfer ein (Badtemperatur: 30°C, Druck: 30 mmHg) und erhält 937 g eines Rückstands, den man durch Zugabe von 2,8 1 entionisiertem Wasser verdünnt. Man kühlt die Lösung auf 10 ± 2°C ab und gibt dann, ohne 20°C zu übersteigen, 260 ml (etwa 3 Mol) 36 %-ige Chlorwasserstoffsäure zu.
Man stellt sicher, daß der pH-Wert unterhalb 1 liegt und kühlt die Suspension dann auf 10 ± 2°C ab. Man hält diese Temperatur während 30 Minuten, saugt die gebildeten Kristalle ab und wäscht den Kristallkuchen mit 2-mal 200 ml entionisiertem Wasser. Anschließend trocknet man im ventilierten Ofen bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz (24 Stunden).
In dieser Weise erhält man 416,2 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 100 %.
Reinheit (HPLC)
Gewünschte Verbindung: 99,5 %
4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoesäuremethylester: 0,1 %
D. Hydrochlorid von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid
Man beschickt einen Kolben mit 63,3 g (0,184 Mol) des Hydrochlorids der 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoesäure, 300 ml Chlorbenzol und 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid. Unter einer inerten Atmosphäre versetzt man die Mischung im Verlaufe von etwa 45 Minuten mit 43,8 g (0,368 Mol) Thionylchlorid. Man hält während 1 Stunde bei 85 ± 1 °C und destilliert dann im progressiven Vakuum etwa 115 g einer Mischung aus Chlorbenzol und Thionylchlorid ab.
In dieser Weise erhält man die gewünschte rohe Verbindung in Form eines Öls.
BEISPIEL 1
5-Amino-2-butyl-benzofuran
Methode I
Man beschickt eine Hydriervorrichtung mit 182 g 2-Butyl-5-nitro-benzofuran und 730 ml Ethanol, gibt dann 9,1 g etwa 97 %-iges Platinoxid zu und leitet unter Rühren einen Wasserstoffstrom bei einem Druck von 25 bar ein (wobei die Temperatur spontan auf 60°C ansteigt) und kühlt dann auf 20°C ab. Man filtriert, spült mit 400 ml Ethanol und engt im Vakuum bei 50°C ein.
In dieser Weise erhält man 5-Amino-2-butyl-benzofuran. Gewichtsbezogene Ausbeute: 99,2 %.
Methode II
Man beschickt einen geschlossenen Reaktor mit 1 g 2-Butyl-5-nitrobenzofuran und 4 ml Ethanol, gibt dann 1,48 g Ammoniumformiat und 0,1 g 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff zu. Man rührt und erhitzt während 5 Stunden auf 50°C, kühlt dann auf 20°C ab und filtriert. Man spült mit 4 ml Ethanol und engt im Vakuum bei 50°C ein.
In dieser Weise erhält man 5-Amino-2-butyl-benzofuran.
BEISPIEL 2
2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran
Man beschickt einen Kolben mit 100 g 5-Amino-2-butyl-benzofuran, 192 ml Tetrahydrofuran und 96 ml Methyl-tert.-butylether. Man gibt bei 20°C 59,35 g Methansulfonylchlorid und dann 43,23 g 20 %-iges Ammoniak zu. Anschließend gibt man 44,51 g Methansulfonylchlorid und dann 86,47 g 20 %-iges Ammoniak zu. Anschließend gibt man 48 ml Wasser zu, dekantiert und wäscht die organische Phase zweimal mit 211 g einer 10 %-igen Natriumchloridlösung. Man dekantiert und engt bei 40°C im Vakuum ein, wobei man die gewünschte Verbindung in roher Form erhält (gewichtsbezogene Ausbeute: 100 %).
Man gibt 135,6 g des in dieser Weise erhaltenen Rückstands zu 1220 ml Methyltert.-butylether und gibt 13,56 g Aktivkohle zu.
Man rührt während 15 Minuten am Rückfluß, filtriert und spült mit 204 ml Methyl-tert.-butylether. Man erhitzt das Filtrat zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 40°C ab, impft das Medium mit 2-Butyl-3-methansulfonamido-benzofuran an, kühlt auf –5°C ab und rührt während 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man filtriert und spült bei –5°C mit zweimal 1 Volumen Methyl-tert.-butylether.
In dieser Weise erhält man die gewünschte Verbindung mit einer gewichtsbezogenen Ausbeute von 78,5 %.
NMR-Spektrum (kernmagnetisches Resonanzspektrum) (300 MHz)
Lösungsmittel: CDCl₃
Konzentration: 40 mg/ml
Analysentemperatur: 300 K
BEISPIEL 3
Dronedaron-Hydrochlorid
Man bildet zunächst eine Mischung aus 8 g 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran und 11,9 g des Hydrochlorids von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid und 24 ml Dichlormethan. Anschließend gibt man diese Mischung zu einem Medium aus 11,9 g Eisen(III)-chlorid und 24 ml Dichlormethan. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf 20°C ab, gibt 40 ml Wasser zu und dekantiert.
In dieser Weise erhält man Dronedaron-Hydrochlorid in roher Form. Chemische Ausbeute: 90 %.
BEISPIEL 4
Dronedaron-Hydrochlorid
A. Dronedaron
Man wäscht das in dem obigen Beispiel 3 erhaltene Dronedaron-Hydrochlorid zweimal mit 24 ml Wasser und dann mit 16 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 16 ml Wasser.
In dieser Weise erhält man Dronedaron in roher Form. Chemische Ausbeute: 86 %.
B. Dronedaron-Hydrochlorid
Man engt das in dem obigen Abschnitt A. erhaltene Dronedaron in roher Form ein und nimmt es mit 24 ml Isopropanol auf. Man gibt 3,24 g 37 %-ige Chlorwasserstoffsäure zu, kühlt auf 0°C ab, filtriert und wäscht mit 8 ml Isopropanol.
In dieser Weise erhält man Dronedaron-Hydrochlorid.
BEISPIEL 5
Dronedaron-Hydrochlorid – Herstellung im Pilot-Maßstab
5.1 Dronedaron-Hydrochlorid
Man bereitet zunächst eine Mischung aus 10 kg 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran, 13 kg des Hydrochlorids von 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid und 70 1 Dichlormethan. Anschließend gibt man zu dieser Mischung 19,9 kg Aluminiumchlorid (und verwendet in dieser Weise 4 Moläquivalente der Lewis-Säure; wobei man bei dem obigen Beispiel 3 2,5 Moläquivalente Eisen(III) verwendet hat). Man rührt das Medium während zwei Stunden bei 25°C. Dann gibt man 60 ml Wasser zu dem Medium und dekantiert.
In dieser Weise erhält man Dronedaron-Hydrochlorid in roher Form. Chemische Ausbeute = 90 %.
5.2 Dronedaron, dann Dronedaron-Hydrochlorid
Man wäscht das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Dronedaron-Hydrochlorid 5-mal mit 60 ml Wasser. Man engt das Dronedaron ein und nimmt es mit 94 l Isopropanol auf. Man gibt 1,8 kg Wasser und 0,38 kg Chlorwasserstoffsäure zu, kühlt auf –5°C ab, filtriert und wäscht mit 22 l Isopropanol.
In dieser Weise erhält man Dronedaron-Hydrochlorid. Chemische Ausbeute = 90 %.

Claims

2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran.
Verfahren zur Herstellung von 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-2-butyl-benzofuran mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Bildung der gewünschten Verbindung umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Dronedaron (2-Butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)-propoxy]-benzoyl)-5-methansulfonamido-benzofuran), dadurch gekennzeichnet, daß man in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen gebildet ist, 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart eines Maximums von 5 Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt, dann zur Bildung von Dronedaron-Hydrochlorid hydrolysiert, welches man aus der organischen Phase gewinnt, isoliert und mit einem basischen Mittel behandelt zur Bildung der gewünschten Verbindung.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart eines Maximums von 4 Moläquivalenten der Lewis-Säure umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran in Gegenwart eines Maximums von 3 Moläquivalenten der Lewis-Säure mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Dronedaron, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen gebildet ist, 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart eines Maximums von 5 Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt, dann zur zwischenzeitlichen Bildung von Dronedaron-Hydrochlorid hydrolysiert, ohne daß dieses isoliert wird, welches man aus der organischen Phase gewinnt und mit einem basischen Mittel zur Bil dung der gewünschten Verbindung behandelt.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart eines Maximums von 4 Moläquivalenten der Lewis-Säure umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Butyl-5-methansulfonamid-benzofuran mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart eines Maximums von 3 Moläquivalenten der Lewis-Säure umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Dronedaron, dadurch gekennzeichnet, daß man: a) 2-Butyl-5-nitro-benzofuran in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Bildung von 5-Amino-2-butyl-benzofuran hydriert, b) die in dieser Weise erhaltene Verbindung mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors zur Bildung von 2-Butyl-5-methansulfonamido-benzofuran umsetzt, c) das in dieser Weise erhaltene Methansulfonamido-Derivat in einer organischen Phase, die aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen gebildet ist, mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in Gegenwart eines Maximums von 5 Moläquivalenten einer Lewis-Säure als Katalysator umsetzt und dann hydrolysiert, um zwischenzeitlich und ohne es zu isolieren Dronedaron-Hydrochlorid zu bilden, welches man aus der organischen Phase gewinnt und mit einem basischen Mittel zur Bildung der gewünschten Verbindung behandelt.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das in dieser Weise erhaltene Methansulfonamido-Derivat in der Stufe c) in Gegenwart eines Maximums von 4 Moläquivalenten der Lewis-Säure mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das in dieser Weise erhaltene Methansulfonamido-Derivat in der Stufe c) in Gegenwart eines Maximums von 3 Moläquivalenten der Lewis-Säure mit 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid umsetzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Phase aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen gebildet ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Zinn(IV)-chlorid, Titantetrachlorid, Eisen(III)-chlorid und Mischungen davon besteht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure Eisen(III)-chlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 6, 9, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure in einer Menge von 2 bis 5 Moläquivalenten verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 11, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure in einer Menge von 2 bis 3 Moläquivalenten verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß 4-[3-(Dibutylamino)-propoxy]-benzoylchlorid-Hydrochlorid in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 1,3 Moläquivalenten verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Mittel Natriumhydroxid oder Natriumhydrogencarbonat ist.