CZ20031610A3 - Methansulfonamido-benzofuran, způsob jeho přípravy a jeho použití jako syntetického meziproduktu - Google Patents
Methansulfonamido-benzofuran, způsob jeho přípravy a jeho použití jako syntetického meziproduktu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031610A3 CZ20031610A3 CZ20031610A CZ20031610A CZ20031610A3 CZ 20031610 A3 CZ20031610 A3 CZ 20031610A3 CZ 20031610 A CZ20031610 A CZ 20031610A CZ 20031610 A CZ20031610 A CZ 20031610A CZ 20031610 A3 CZ20031610 A3 CZ 20031610A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- hydrochloride
- molar equivalents
- benzofuran
- propoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Methansulfonamido-benzofuran, způsob jeho přípravy a jeho použití jako syntetického meziproduktu
Oblast techniky
Vynález se obecně týká derivátů (methansulfonamido)benzofuranu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako syntetického meziproduktu.
Podstata vynálezu
Přesněji se vynález týká 2-butyl-5~(methansulfonylamido)benzofuranu vzorce I
CH3SO2HI
ΟλΗο-π (i)
Tato sloučenina je zejména použitelná jako meziprodukt pro konečnou přípravu derivátů (aminoalkoxybenzoyl)benzofuranu, zejména 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl} -5(methansulfonamido)benzofuranu, obecně nazývaného dronedaron a jeho farmaceuticky použitelných solí.
Tento (methansulfonamido)benzofuran a jeho farmaceuticky použitelné sole byly popsány v patentu EP 0471609, kde jsou popsány také jeho terapeutické aplikace. V kardiovaskulární oblasti bylo prokázáno, že sloučenina je zejména použitelná jako antiarytmický prostředek.
Ve výše zmíněném patentu EP 0471609 je také uveden způsob «· ·· ·· ·♦ ·· ···· ♦ · · · · · 9 · · · • · · · · · · · · · · · • · ··· * · · · · 9 « · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 99 přípravy 3-[4-(aminoalkoxy)benzoyl]benzofuranu nebo benzo [b]thiofenu připojením aminoalkoxybenzoylového řetězce na derivát benzofuranu nebo benzo[b]thiofenu. Podle této metody se na derivát benzofuranu nebo benzo[b]thiofenu nejprve připojí benzoylová skupina obsahující v para poloze atom kyslíku chráněný methylovou skupinou, odstraněním této chránící skupiny se regeneruje hydroxylová funkční skupina a nakonec se zavede požadovaný aminoalkylový řetězec.
Přesněji se tato metoda aplikuje na přípravu dronedaronu, která sestává z níže uvedených stupňů:
a) reakcí 2-butyl-5-nitrobenzofuranu s anisoylchloridem v přítomnosti chloridu titaničitého se za podmínek FriedelCraftsovy reakce a následnou hydrolyzou připraví 2-butyl-3(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran,
b) demethylací takto získané sloučeniny v přítomnosti chloridu hlinitého a hydrolyzou se připraví 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofuran,
c) kondenzací takto získané sloučeniny s l-chlor-3(dibutylamino)propanem v přítomnosti uhličitanu draselného se připraví 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5nitrobenzofuran,
d) hydrogenací takto vzniklé sloučeniny v přítomnosti kysličníku platičitého se získá 5-araino-2-butyl-3-{4-[3(dibutylamino]propoxy]benzoylJbenzofuran,
e) reakcí takto vzniklého derivátu 5-aminobenzofuranu s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu se získá dronedaron.
Avšak tento postup má určité nevýhody zejména vzhledem k používání chloridu hlinitého. Nevýhody tohoto postupu, zejména v průmyslovém měřítku spočívají ve značně velkém odpadním hydroxidu hlinitém, který se musí odstraňovat, aby se »· ·* *♦ « 9 9 9 · 9 9
9 9 9 · · 999
9 999 9 9 99 · • · · · · · ·
99 99 99
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99 zabránilo problémům se znečišťováním což způsobuje, že postup je velmi nákladný. Navíc je třeba pokud možno zabránit používání 2-butyl-3-(4-methoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuranu, který, má mutagenní vlastnosti.
Konečně požadovaná sloučenina se z 2-butyl-5-nitrobenzofuranu připravuje v maximálním výtěžku 60 %, přičemž tato metoda obsahuje relativně velký počet stupňů neboť je pro konečnou tvorbu dronedaronu zapotřebí alespoň 5 stupňů.
Hledání vhodného průmyslového postupu pro přípravu dronedaronu nebo jeho farmaceutických solí za použití snáze dostupné a nenákladné syntézy daleko přímější metodou a která by navíc odstranila použití chloridu hlinitého zůstává stále nesporně žádoucí.
V J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066 je popsána konvergentní metoda pro připojení aminoalkoxybenzoylového řetězce na deriváty benzo[b]thiofenu bez použití stupně chránícího hydroxylovou funkční skupinu. Avšak tento postup také na straně 1064 uvádí použití chloridu hlinitého, v zejména vysokých množstvích, které se pohybují v řádech 9 molárních ekvivalentů.
Podle této metody se derivát benzo[b]thiofenu kondenzuje v organické fázi tvořené z dichlorethanu s hydrochloridem chloridu aminoalkoxybenzoyl derivátu a tato reakce se provádí v přítomnosti chloridu hlinitého.
Po hydrolýze se hydrochlorid požadovaného derivátu 3—[4— (aminoalkoxy)benzoyl]-benzo[b]thiofenu izoluje částečně z organické fáze a částečně z vodné fáze trojnásobnou extrakcí chloroformem a pak se nechá reagovat s hydroxidem sodným.
V souvislosti s přípravou podle tohoto vynálezu, byla tato metoda aplikována tak, že se výchozí 2-butyl-5-nitrobenzofuran přímo převede na 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]«* ·«« «
benzoyl}-5-nitrobenzofuran, v následujících stupních, které zahrnuj í:
• reakci 2-butyl-5-nitrobenzofuranu s hydrochloridem 4—[3— (dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti 9 molárních ekvivalentů chloridu hlinitého, přičemž tato reakce se provádí v organické fázi, • hydrolýzu, izolaci hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino ] propoxy ] benzoyl } -5-nitrobenzofuranu a následnou reakci s hydroxidem sodným za vzniku požadovaného 2butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu
Avšak bylo nalezeno, že tento postup je nevhodný pro průmyslová měřítka, za prvé pro takto vzniklá značná množství hydroxidu hlinitého a za druhé pro nalezenou vysokou hladinu nečistot a tomu odpovídající nízký výtěžek 2-butyl-3-{4-[3(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu (20 až 30%).
Ve skutečnosti bylo s překvapením nalezeno, že je možné z výchozího 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuranu a použitím odpovídajících množství Lewisových kyselin při FriedelCraftsově reakci připravit hydrochlorid dronedaronu ve vynikajícím výtěžku, který je vyšší než 85 %, přičemž se hydrochlorid izoluje značně výhodnějším způsobem, protože se produkt prakticky nenalézá ve vodné fázi, jak by se očekávalo, ale v použité organické fázi což umožňuje nepoužívat několikanásobnou extrakci stejné vodné fáze, jak tomu bylo v předcházejícím postupu.
Navíc se samotný 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran může připravit daleko snadněji a ve vysokých výtěžcích, které jsou nad 75 %, vztaženo na 5-amino-2-butylbenzofuran a i z prekurzoru posledně uvedené sloučeniny, jmenovitě 2-butyl-5nitrobenzofuranu.
2-Butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran je novým produktem, který se snadno připraví v krystalické formě na rozdíl od 2-butyl-5-nitrobenzofuranu, který se obtížně získává v krystalickém stavu. Tento methansulfonamidový derivát má proto nepopiratelné výhody oproti odpovídajícímu nitroderivátu.
Proto se vynález týká 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuranu jako nového průmyslovému produktu, který je použitelný jako syntetický meziprodukt, například pro přípravu dronedaronu nebo jeho farmaceuticky použitelných solí.
Tak podle tohoto vynálezu se 2-butyl-5-(methansulfonamido) benzofuran připravuje reakcí 5-amino~2-butylbenzofuranu s methansulfonylchloridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny, přičemž reakce se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin nebo amoniak a získá se tak požadovaná sloučenina. Obecně, se reakce provádí při teplotě místnosti a v jednom nebo ve více apolárních rozpouštědlech, s výhodou vybraných ze skupiny zahrnující halogenované uhlovodíky a ethery, jako jsou, například, methyl-tercbutylether, tetrahydrofuran, dichlormethan nebo dichlorethan.
5-amino-2-butylbenzofuran, se sám může připravit hydrogenací 2-butyl-5-nitrobenzofuranu v přítomnosti vhodného katalyzátoru, za vzniku požadované sloučeniny.
Jako katalyzátor se běžně používá derivát platiny, jako je kysličník platičitý nebo systém mravenčan amonný/palladium na uhlí, přičemž hydrogenace se provádí při teplotě místnosti a případně za tlaku 0,2 až 0,3 MPa.
Tato hydrogenace probíhající ve vynikajícím výtěžku až do 100 % má nesporné výhody ve srovnání s hydrogenací 2-butyl-3{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu podle předcházející metody. Skutečně 2-butyl-5-nitrobenzofuran vedle nitroskupiny neobsahuje žádnou funkční skupinu, která by mohla být modifikována touto reakcí, na rozdíl od 2-butyl-3• · · · ·· · · • · · · · · · ·· · • ·· · · · · · · · · · • ······ · · · t 0 0 · • · · 0 0 0 0 · · · 4 • · · 9 ·· · · · · 0 0 {4- [3- (dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuranu, jehož hydrogenace může být obtížná vzhledem k vznikajícím vedlejším produktům.
Jak bylo uvedeno výše, 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran se může použít pro přípravu dronedaronu.
Tak, podle tohoto vynálezu se dronedaron připravuje nejprve ve formě hydrochloridu, to je reakcí v organické fázi 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuranu s hydrochloridem 4[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru a hydrolyzou na dronedaron hydrochlorid, který se izoluje z organické fáze.
Reakce, která se provádí za podmínek Friedel-Craftsovy reakce se běžně provádí při teplotě místnosti a v organické fázi sestávající z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované nebo nehalogenované uhlovodíky, s výhodou alifatického, alicyklického nebo aromatického typu. Obecně se používají halogenované, s výhodou chlorované uhlovodíky alifatického, alicyklického nebo aromatického typu, jako je například dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenzen.
Navíc, jako Lewisova kyselina se může použít chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý nebo s výhodou chlorid železitý. Tyto Lewisovy kyseliny se mohou použít v množstvích nepřevyšujících 5 molárních ekvivalentů, zejména se používají v množstvích 2 až 5 molárních ekvivalentů. Zejména se tyto Lewisovy kyseliny používají v koncentracích, které nepřevyšují 4 molární ekvivalenty. Ještě lépe se tyto Lewisovy kyseliny používají v koncentracích, které nepřevyšují 3 molární ekvivalenty, zejména se používají v množstvích od 2 do 3 molárních ekvivalentů, s výhodou 2,5 molárních ekvivalentů.
0« 00 0000
0 0 0 0 0
0000 0 0 0 • 00 0 0 0 0 · · · 0 0 00 0 • · 0» 00 00
Konečně, hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu se používá v mírném kvantitativním přebytku, jako například v množství od 1,0 do 1,3 molárních ekvivalentů.
Takto získaný hydrochlorid dronedaronu se pak po izolaci převede na dronedaron reakcí s bazickým činidlem, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako je hydrogenuhličitan sodný a získá se tak požadovaná sloučenina.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu se dronedaron připravuje bez izolace jeho hydrochloridu, který přechodně vzniká, to znamená připravuje se v samotném mediu ve kterém se připravuje hydrochlorid.
Tak podle jedné z variant tohoto vynálezu se dronedaron připravuje metodou podle které v organické fázi, sestávající z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků, se 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 5 molárních ekvivalentů, zejména 4 molárních ekvivalentů a nejlépe 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, hydrolýza na přechodně vzniklý a v organické fázi se vyskytující dronedaron hydrochlorid se provádí bez izolace a takto vzniklý hydrochlorid se nechá reagovat s bazickým činidlem a získá se dronedaron.
Podle jiné konkrétní formy tohoto vynálezu se dronedaron může připravit třístupňovým postupem z výchozího 2-butyl-5nitrobenzofuranu.
Tak jiný předmět tohoto vynálezu se týká přípravy dronedaronu vycházející z 2-butyl-5-nitrobenzofuranu podle postupu ve kterém • ♦ ♦· 4 4 4 · 4 4 4 44 4 • · · · 4 4 4 · · 4 » «4 9 9 4 4 4 4 4 9 9 * 4 444 4 · · · · · · · 4
9 · 4 4 4 4 9 9 9 9
a) 2-butyl-5-nitrobenzofuran se hydrogenuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru za vzniku 5-amino-2-butylbenzofuranu,
b) takto vzniklá sloučenina se nechá reagovat s methansulfonyl chloridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny za vzniku 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuranu,
c) takto vzniklý methansulfonamidový derivát se v organické fázi, sestávající z jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující halogenované nebo nehalogenované uhlovodíky, 2-butyl5-(methansulfonamido)benzofuran nechá reagovat s hydrochloridem 4- [3- (dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 5 molárních ekvivalentů, zejména 4 molárních ekvivalentů a nejlépe 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, hydrolýza na přechodně vzniklý a v organické fázi se vyskytující dronedaron hydrochlorid se provádí bez izolace a takto vzniklý hydrochlorid se nechá reagovat s bazickým činidlem a připraví se dronedaron.
Dronedaron, vzniklý takto podle kterékoli metody nebo varianty tohoto vynálezu se může případně nechat reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou na farmaceuticky použitelnou sůl této sloučeniny.
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu se pro tuto syntézu může připravit podle následujících stupňů:
a) l-dibutylamino-3-chlorpropan se nechá reagovat s alkyl-p-hydroxybenzoátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například methyl-phydroxybenzoátem v přítomnosti bazického činidla, • · 4 · • 4 44 € · 44
4 4 4 4 4 4
44 4 4 4444
4 4 4 4 4
4» 44 44 jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitanu draselného za vzniku methyl-4-[3dibutylamino]propoxy] benzoátu,
b) takto vzniklý ester se zmýdelní v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, načež se takto vzniklá sůl nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku hydrochloridu 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny,
c) takto vzniklý hydrochlorid se nechá reagovat s chloračním činidlem , například thionylchloridem, za vzniku požadované sloučeniny.
Použití metody podle tohoto vynálezu pro přípravu dronedaronu se ukázalo jako daleko výhodnější než je metoda podle patentu EP 0471609, zejména proto, že obsahuje menší počet stupňů, jmenovitě tři místo pěti vycházejíce z 2-butyl5-nitrobenzofuranu a celkový výtěžek je vyšší než 65 % nebo i 70 %.
Navíc tato metoda podle vynálezu zahrnuje v každém stupni benzofuranové meziprodukty relativně jednoduché struktury a tudíž levné, na rozdíl od předcházející metody, která používá ve všech stupních benzofuranové deriváty dosti složité struktury.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které však vynález žádným způsobem neomezují.
·· ··· · • · · · · · · 19 1 • » · Φ · · · · · · · · « ·♦···· · Φ Φ « Φ Φ ·
1Π ΦΦ ·········
Τ'-/ * » φ * φ 9 9 ι 19 9 1
Příklady provedení vynálezu
Přípravy
A. l-Dibutylamino-3-chlorpropan
Do 1 litrového reaktoru se zavede 288,4 g (3,392 mol) % vodného amoniaku, načež se přidá během 10 minut při teplotě (22 +/- 2°C) 618 g (1,696 mol) hydrochloridu 1dibutylamino-3-chlorpropanu (titr 66,5 %) . Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a nechá se oddělit usazením po dobu 30minut. Spodní vodná fáze (pH =11) se odstraní a organická fáze se promyje při teplotě místnosti 300 ml deionizované vody. Reakční směs se míchá 30 minut, oddělí se usazením po dobu 30 minut a spodní vodná fáze (pH = 9) se vylije.
Tímto způsobem se připraví 346,3 g požadované sloučeniny. Výtěžek 99,4 %.
B. Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát
200 g (1,3 mol) methyl-p-hydroxybenzoátu a 1,6 1 N,Ndimethylformamidu se zavede do 2 litrové kulaté baňky. Reakční směs se míchá a přidá se 232 g (1,66 mol) uhličitanu draselného, načež se reakční směs zahřívá na 100 °C a pak se zavede během 10 minut l-díbutylamino-3-chlorpropan připravený ve stupni A. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 100° +/- 2 °C a pak ochladí na 25 °C. Anorganické sole se odfiltrují a filtrát se dvakrát promyje 50 ml N,N-dimethylformamidu a zahustí na rotačním odpařováku při 85 °C a tlaku 0,6 kPa.
Tímto způsobem se získá 472,7 g požadovaného produktu ve formě oranžového oleje.
Čistota (HPLC nebo kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností) ·· ··· · • · * · ·· · · • · · · · ♦ φ ·· · • · · · · » · · * · · ·
Požadovaná sloučenina: 99,7 %
Methyl-p-hydroxybenzoát: 0,1 %
C. Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny
436.3 g methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu a 1,092 1 methanolu se zavede do 2 litrové kulaté baňky. Reakční směs se míchá a během 5 minut se přidá 360 g (1,8 mol) 20 % hydroxidu sodného.
Reakční směs se zahřívá 30 minut na 65 °C a udržuje se 2 hodiny na této teplotě. Reakční směs se ochladí na 30 °C a zahustí se na rotačním odpařováku (teplota lázně 30 °C, tlak 4 kPa) a získá se 937 g odparku, který se zředí přidáním 2,8 1 deionizované vody. Roztok se ochladí na 10° +/- 2 °C a pak se, aniž by teplota přesáhla 20 °C, přidává 260 ml (3 mol) 36 % kyseliny chlorovodíkové.
Jakmile podle testu dosáhne pH méně než 1, ochladí se suspenze na 10 ° + /- 2 °C. Tato teplota se udržuje 30 minut, vzniklé krystaly se odfiltrují a filtrační koláč se dvakrát promyje 200 ml deionizované vody, načež se vysuší ve ventilované sušárně při 50 °C až do konstantní váhy (24 hodin) .
Tímto způsobem se získá 416,2 g požadované sloučeniny. Výtěžek 100 %.
Čistota (HPLC)
Požadovaná sloučenina: 99,5 %
Methyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát: 0,1 %
D. Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chlorid
63.3 g (0,184 mol) hydrochloridu 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoové kyseliny 300 ml chlorbenzenu a 2 kapky Ν,Νdimethylformamidu se umístí do kulaté baňky. Přidá se během 45 minut 43,8 g (0, 368 mol) thionylchloridu, přičemž se směs ·
0 000 ·
0 » • · · · 0 0 0 · · 9 • · · · 0 0000 0 0 0
-- 0000000000000 0
I λ · * · 0000 0000 •0 00 00 00 00 00 udržuje v inertní atmosféře. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při 85 °C +/- 1 °C, načež se oddestiluje asi 115 g směsi chlorbenzenu a thionylchloridu za postupně se zvyšujícího vakua.
Tímto způsobem se připraví požadovaná sloučenina ve formě oleje a v surovém stavu.
Příklad 1
5-Amino-2-butylbenzofuran
Metoda I
182 g 2-butyl-5-nitrobenzofuranu a 730 ml ethanolu se umístí do hydrogenační aparatury a přidá se 9,1 g asi 97 % kysličníku platičitého. Roztokem se za míchání probublává vodík při tlaku 2,5 MPa (teplota se samovolně zvýší na 60 °C) a směs se ochladí na 20 °C. Po filtraci a promytí 400 ml ethanolu se filtrát zahustí ve vakuu při teplotě 50 °C.
Tímto způsobem se získá 5-amino-2-butylbenzofuran.
Výtěžek : 99,2 %.
Metoda II g 2-butyl-5-nitrobenzofuranu a 4 ml ethanolu se umístí do uzavřeného reaktoru a přidá se 1,48 g mravenčanu amonného a 0,1 g 5 % palladia na uhlí. Reakční směs se míchá 5 hodin při 50 °C, načež se ochladí na 20 °C a přefiltruje. Po promytí 4 ml ethanolu se filtrát zahustí ve vakuu při 50 °C.
Tímto způsobem se získá 5-amino-2-butylbenzofuran.
Příklad 2
2-Butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran
100 g 5-amino-2-butylbenzofuranu, 192 ml tetrahydrofuranu a 96 ml methy-terc-butyletheru se umístí do kulaté baňky. Při 20 °C se přidá 59,35 g methansulfonylchloridu následovaného 43,23 g vodného amoniaku. Pak se přidá 44,51 g methansulfonylchloridu následovaného 86,47 g 20 % vodného • · • · 9 99 9 • · « φ · · • φ φ φ φ · · φ φφφφφφφ φ φ φφ φ φ φφ φ
Φ Φ «Φ 99 9 9 amoniaku. Po přidání 48 ml vody se medium oddělí usazením a organická fáze se dvakrát promyje 211 g 10 % vodného roztoku chloridu sodného. Fáze se oddělí a zahustí ve vakuu při teplotě 40 °C a získá se požadovaná sloučenina v surové formě ( výtěžek 100 %) .
135,6 g takto získaného odparku se smísí s 1220 ml methylterc-butyletheru a přidá se 13,56 g aktivního uhlí.
Reakční směs se míchá 15 minut , přefiltruje se a promyje 204 ml methyl-terc-butyletheru. Filtrát se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak ochladí na 40 °C. Medium se pak naočkuje 2-butyl-3-(methansulfonamido)benzofuranem, ochladí se na -5 °C a míchá se při této teplotě 30 minut. Po filtraci se pevný podíl promyje při -5 °C dvakrát 1 objemem methyl-tercbutyl etheru.
Tímto způsobem se připraví požadovaná sloučenina ve výtěžku 78,5 % hmotnostně.
NMR (nukleární magnetická rezonance) spektrum (33 MHz)
Rozpouštědlo: CDCI3
Koncentrace: 40 mg/ml
Teplota analýzy: 300 K
ΦΦ ·· φφ ·· • φ φ φ φφφ φφ φ φφ φ · φφφφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φ φφ φ φφφφ φφ φφ · · φφ φφ φφ φφ φφφ φ φ
Φ Φ
Chemický | Multiplicita | Inte- | Coupling | Přiřazení |
Posun | grace | konstanty | ||
δ +/- 0,01 | [ J] +/- 0, 5 Hz | |||
ppm | ||||
7,42 | dublet | 1 | 4 Jh-h « 2,0 | H (4) |
7,36 | dublet | 1 | 3 Jh-h & 8,5 | H (7) |
7,08 | dublet | 1 | 3Jh-h « 8,5 | H (6) |
dubletů | 4 Jh-h & 2,0 | |||
6, 83-6, 89 | široké | 1 | - | NH |
signály | ||||
6, 35 | singlet | 1 | _ | H (3) |
2, 97 | singlet | 3 | CH3SO2 | |
2,76 | triplet | 2 | 3Jh-h «7,5 | CH2 (10) |
1,72 | kvintet | 2 | 3Jh-h « 7,5 | CH2 (11) |
1,42 | sextet | 2 | 3Jh-h «7,5 | CH2 (12) |
0, 95 | triplet | 3 | 3Jh-h ~ 7,5 | CH3 (13) |
Příklad 3
Dronedaron hydrochlorid
Nejprve se připraví směs 8 g 2-butyl-5-(methansulfonyl)benzofuranu, 11,9 g hydrochloridu 4-[3-(dibutyl99 9999 • 9 99 9« 99
9999 999 99 9
99 9 9 9999 9 9 9 • «99999 «9 «9« 9 9
9* 9 9999 9999 «· 9 9 99 99 Η amino)propoxy]benzoyl chloridu a 24 ml dichlormethanu. Směs se pak přenese do media sestávajícího z 11,9 g chloridu železitého a 24 ml dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny, načež se ochladí na 20 °C. Přidá se 40 ml vody a fáze se oddělí usazením.
Tímto způsobem se připraví dronedaron hydrochlorid v surové formě.
Chemický výtěžek: 90 %
Příklad 4
Dronedaron hydrochlorid
A. Dronedaron
Dronedaron hydrochlorid připravený v příkladu 3 výše se dvakrát promyje 24 ml vody a pak 16 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec 16 ml vody.
Tímto způsobem se připraví v surovém stavu dronedaron.
Chemický výtěžek: 86 %.
B. Dronedaron hydrochlorid
Dronedaron připravený v surovém stavu v předcházejícím paragrafu A se zahustí a rozpustí v 24 ml isopropanolu. Přidá se 3,24 g 37 % kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se ochladí na 0 °C. Po odfiltrování se produkt promyje 8 ml isopropanolu.
Tímto způsobem se připraví dronedaron hydrochlorid.
Příklad 5
Dronedaron hydrochlorid - příprava ve zkušebním provozu
5.1. Nejprve se připraví směs 10 kg 2-butyl-5methansulfonamido)benzofuranu, 13 kg hydrochloridu 4-[3(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu a 70 litrů dichlor«« ···· • 9 · · · 9 «9 • · ♦ « · « · 9 9 9 • · · 9 9 9 999 9 9 9 • 999999 99 999 · » • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 «9 9 · 9 9 methanu. Pak se do této směsi zavede 19,9 kg chloridu hlinitého (použiji se tak 4 molární ekvivalenty Lewisovy kyseliny; 2,5 molárnich ekvivalentů chloridu železitého se použije v přikladu 3 výše). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 25 °C, načež se přidá 60 litrů vody a fáze se oddělí usazením.
Tímto způsobem se připraví dronedaron hydrochlorid v surové formě.
Chemický výtěžek = 90 %.
5.2. Dronedaron a pak dronedaron hydrochlorid
Dronedaron hydrochlorid získaný v předcházejícím stupni se krát promyje 60 1 vody. Dronedaron se zahustí a rozpustí v 94 litrech isopropanolu. Pak se přidá 0,38 kg kyseliny chlorovodíkové. Medium se ochladí na -5 °C, odfiltruje se a promyje 22 1 isopropanolu.
Tímto způsobem se připraví dronedaron hydrochlorid. Chemický výtěžek = 90 %.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-Butyl-5-methansulfonamido)benzofuran
- 2. Způsob přípravy 2-butyl-5-methansulfonamido)benzofuranu, vyznačuj ící 2-butylbenzofuran nechá reagovat nebo anhydridem methansulfonové se t í m, že se 5-aminos methansulfonylchloridem kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny za vzniku požadované sloučeniny.
- 3. Způsob přípravy dronedaronu vyznačuj i c i se t í m, že se v organické fázi sestávající z jednoho nebo více rozpouštědel, vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků, (methansulfonamido)benzofuran s amino)propoxy]benzoyl chloridu nechá reagovat 2-butyl-5hydrochloridem 4-[3-(dibutylv přítomnosti maximálně 5 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, načež se provede hydrolýza tak, že vzniklý dronedaron hydrochlorid, vyskytující se v organické fázi se izoluje a nechá reagovat s bazickým činidlem za vzniku požadované sloučeniny.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t i m, že se 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3-(dibutyl-amino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 4 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačuj ίο i se t í m, že se 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran φφ φ φφ φΦΦ · * φ ♦ φ φ φ φ · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ · · φ φ ·«···· φφ φ « φ φ φ • φ φ · φ φ φ φ · φ φ • Φ Μ »Φ ·Φ ΦΦ ΦΦ nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 3 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny.
- 6. Způsob pnpravy dronedaronu vyznačuj i c í se t i m, že se v organické fázi sestávající z jednoho nebo více rozpouštědel, vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíku, (methansulfonamido)benzofuran s amino)propoxy]benzoyl chloridu molárních ekvivalentů Lewisovy načež se provede hydrolýza za hydrochloridu, který se vyskytuj se a který se nechá reagovat požadované sloučeniny.nechá reagovat 2-butyl-5hydrochloridem 4-[3-(dibutylv přítomnosti maximálně 5 kyseliny jako katalyzátoru, přechodného vzniku dronedaron e v organické fázi a neizoluje s bazickým činidlem za vzniku
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se 2-butyl-5-(methansulfonamido)benzofuran nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3-(dibutyl-amino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 5 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny.-^Způsob podle nároku 6, vyznačuj i S e t i m, že se 2-butyl^?5=^(ffie.tliansulfonamjji©-)-běnzofuran nechá reagovat s hydrochloridem jLr4A^ Cdibutyí-ainlTn&)^ropoxy] benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 5 molárních ekvivalentů-» Lewtsovy kyseliny.
- 8. Způsob přípravy dronedaronu, vyznačuj ίο i se t i m, že se99 0 44 4 · 00 0 0 04 0 000 000 4 0 40 0 40 0 0 0 44 0 4 04 0 4 404 40000 4 00 4 00 0 00 ·0 444 00a) 2-butyl-5-nitrobenzofuran hydrogenuje v přítomnosti vhodného katalyzátoru na 5-amino-2-butylbenzofuran,b) takto získaná sloučenina se nechá reagovat s methansulfonylchloridem nebo anhydridem methansulfonové kyseliny a reakce se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny za vzniku 2-butyl-5-methansulfonamido)benzofuranu,c) takto získaný methansulfonamidový derivát se nechá reagovat v organické fázi sestávající z jednoho nebo více rozpouštědel, vybraných z halogenovaných nebo nehalogenovaných uhlovodíků, s hydrochloridem 4-[3-(dibutylamino) propoxy] benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 5 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, načež se provede hydrolýza za přechodného vzniku dronedaron hydrochloridu, který se vyskytuje v organické fázi a neizoluje se a který se nechá reagovat s bazickým činidlem za vzniku požadované sloučeniny.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že ve stupni c) se získaný methansulfonamidový derivát nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3-(dibutyl-amino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 4 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačuj i c i se t i m, že ve stupni c) , se získaný methansulfonamidový derivát nechá reagovat s hydrochloridem 4-[3-(dibutyl-amino)propoxy]benzoyl chloridu v přítomnosti maximálně 4 molárních ekvivalentů Lewisovy kyseliny.
- 12. Způsob podle jednoho z nároků 3ažllvyznačující se tím, že se jako organická fáze použije44 ···· *444 ·4 4 4 4 ·4 44444· • · 4 · • 4 4 4 ·4 44 4 4 44 444 · 44 4 · 4 4 44 4 4 4 44 44 ·4 jedno nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny halogenovaných uhlovodíků alifatického, alicyklického nebo aromatického typu.
- 13. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že Lewisova kyselina se vybere ze skupiny zahrnující chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý, chlorid železitý a jejich směsi.
- 14. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 13, vyznačující se tím, že se jako Lewisova kyselina použije chlorid železitý.
- 15. Způsob podle jednoho z nároků 3, 6, 9, 13 a 14, vyznačující se tím, že Lewisova kyselina se používá v množství od 2 do 5 molárních ekvivalentů.
- 16. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 11, 13 a 14, , vyznačující se tím, že Lewisova kyselina se používá v množství od 2 do 3 molárních ekvivalentů.
- 17. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 16 vyznačující se tím, že se hydrochlorid 4-[3-(dibutylamíno)propoxy]benzoyl chloridu používá v koncentracích od 1 do 1,3 molárních ekvivalentů.
- 18. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 17 vyznačující se tím, že se jako bazické činidlo použije hydroxid sodný nebo hydrogenuhličitan sodný.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0016070A FR2817864B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031610A3 true CZ20031610A3 (cs) | 2003-08-13 |
CZ303488B6 CZ303488B6 (cs) | 2012-10-17 |
Family
ID=8857482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031610A CZ303488B6 (cs) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Methansulfonamidobenzofuran, zpusob jeho prípravy a jeho použití jako syntetického meziproduktu |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6828448B2 (cs) |
EP (1) | EP1343777B1 (cs) |
JP (1) | JP4236926B2 (cs) |
CN (1) | CN1229366C (cs) |
AR (1) | AR032377A1 (cs) |
AT (1) | ATE266016T1 (cs) |
AU (1) | AU2002217226A1 (cs) |
BR (1) | BR0116067B1 (cs) |
CA (1) | CA2429422C (cs) |
CZ (1) | CZ303488B6 (cs) |
DE (1) | DE60103182T2 (cs) |
DK (1) | DK1343777T3 (cs) |
ES (1) | ES2220666T3 (cs) |
FR (1) | FR2817864B1 (cs) |
HK (1) | HK1055955A1 (cs) |
HR (1) | HRP20030472B1 (cs) |
HU (1) | HUP0500983A3 (cs) |
MX (1) | MXPA03005222A (cs) |
PL (1) | PL208122B1 (cs) |
PT (1) | PT1343777E (cs) |
SI (1) | SI1343777T1 (cs) |
SK (1) | SK287280B6 (cs) |
TR (1) | TR200401755T4 (cs) |
WO (1) | WO2002048132A1 (cs) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070148154A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-06-28 | Universite Rene Descartes (Paris V) | Use of superoxide dismutase mimetics and reductase gultatione in the form of anticancer drugs |
CN101153012B (zh) * | 2006-09-29 | 2010-06-23 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 |
GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
AR072950A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
EP2417099B1 (en) * | 2009-04-08 | 2015-12-23 | Cambrex Karlskoga AB | New process for preparing hydroxylamines and medicaments |
CN101993427B (zh) * | 2009-08-26 | 2012-10-10 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种制备决奈达隆的方法 |
HUP0900759A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
HUP1000010A2 (en) * | 2010-01-08 | 2011-11-28 | Sanofi Sa | Process for producing dronedarone |
FR2957079B1 (fr) | 2010-03-02 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
EP2371808A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing dronedarone |
EP2371824A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Crystalline dronedarone salts |
FR2958289B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane |
FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
FR2958291B1 (fr) | 2010-04-01 | 2013-07-05 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane |
CN101838252B (zh) * | 2010-05-27 | 2016-05-04 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法 |
HUP1000330A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
WO2012004658A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Frichem Private Limited | Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof |
FR2962731B1 (fr) * | 2010-07-19 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane |
FR2963006B1 (fr) | 2010-07-21 | 2013-03-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane |
HUP1000386A2 (en) | 2010-07-22 | 2012-05-29 | Sanofi Sa | Novel process for producing dronedarone |
WO2012032545A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing dronedarone and its intermediates |
EP2452938A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives |
WO2012120544A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE |
FR2973027A1 (fr) * | 2011-03-24 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
HUP1100167A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
HUP1100165A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
HUP1100166A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
CN102321057A (zh) * | 2011-06-02 | 2012-01-18 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | N-取代的甲磺酰基胺基-苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途 |
WO2013014479A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound |
WO2013014480A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound |
WO2013014478A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound |
FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
WO2013121235A2 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
US9249119B2 (en) | 2012-02-14 | 2016-02-02 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
US9382223B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-07-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
WO2013178337A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by grignard reaction |
TW201536763A (zh) * | 2013-08-27 | 2015-10-01 | Gilead Sciences Inc | 製備決奈達隆或其鹽類之製程 |
CN103450124B (zh) * | 2013-08-30 | 2016-03-09 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 决奈达隆合成方法 |
CN104892553B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2665444B1 (fr) | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
GB9416219D0 (en) * | 1994-08-11 | 1994-10-05 | Karobio Ab | Receptor ligands |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016070A patent/FR2817864B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 HU HU0500983A patent/HUP0500983A3/hu unknown
- 2001-12-10 SK SK728-2003A patent/SK287280B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 TR TR2004/01755T patent/TR200401755T4/xx unknown
- 2001-12-10 BR BRPI0116067-2A patent/BR0116067B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AR ARP010105715A patent/AR032377A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003899 patent/WO2002048132A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 PT PT01270534T patent/PT1343777E/pt unknown
- 2001-12-10 JP JP2002549663A patent/JP4236926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 SI SI200130133T patent/SI1343777T1/xx unknown
- 2001-12-10 MX MXPA03005222A patent/MXPA03005222A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 CA CA2429422A patent/CA2429422C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 EP EP01270534A patent/EP1343777B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 DE DE60103182T patent/DE60103182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 ES ES01270534T patent/ES2220666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 DK DK01270534T patent/DK1343777T3/da active
- 2001-12-10 CN CNB018203833A patent/CN1229366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 US US10/450,312 patent/US6828448B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 AU AU2002217226A patent/AU2002217226A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-10 AT AT01270534T patent/ATE266016T1/de active
- 2001-12-10 CZ CZ20031610A patent/CZ303488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 PL PL364767A patent/PL208122B1/pl unknown
-
2003
- 2003-06-11 HR HR20030472A patent/HRP20030472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 HK HK03108226A patent/HK1055955A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20031610A3 (cs) | Methansulfonamido-benzofuran, způsob jeho přípravy a jeho použití jako syntetického meziproduktu | |
JP4437004B2 (ja) | 2−ブチル−3−(4−[3−(ジブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル)−5−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
US8658808B2 (en) | Process for the production of dronedarone intermediates | |
WO2014016338A1 (en) | New synthetic route for the preparation of 3-amino-piperidine compounds | |
FI61310B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
RU2282633C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,11-ДИАЛКИЛ-3,5-ДИГИДРОФУРО[2',3':3,4]ЦИКЛОГЕПТА[c]ИЗОХРОМЕНОВ | |
Yin et al. | Acid catalysed rearrangement of a spiroketal enol ether. An easy synthesis of chrycorin | |
CA2456004A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
FR2752839A1 (fr) | Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
WO2023079538A1 (en) | A novel process for preparation of 5-hydroxy-5-aryl-pyrrol-2-ones and their intermediates | |
CN116239630A (zh) | 一种脱水淫羊藿素中间体化合物 | |
EP2834215B1 (en) | Process for making bendamustine | |
JP2019210283A (ja) | ジアリールメタン化合物の製造方法 | |
WO2019230864A1 (ja) | ジアリールメタン化合物の製造方法 | |
CA2258131A1 (en) | Process for preparing 2,3-dihydro-2-methyl-2-alkylbenzofuran derivatives | |
Kumar et al. | Synthesis of macrocycles derived from vanillin and isovanillin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141210 |