CN103450124B - 决奈达隆合成方法 - Google Patents

决奈达隆合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103450124B
CN103450124B CN201310386622.8A CN201310386622A CN103450124B CN 103450124 B CN103450124 B CN 103450124B CN 201310386622 A CN201310386622 A CN 201310386622A CN 103450124 B CN103450124 B CN 103450124B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dibutylamino
propoxy
reaction
chloride
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310386622.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103450124A (zh
Inventor
周新基
毛金成
朱建军
李珣珣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu nine Jiangsu jiujiujiu Technology Co. Ltd.
Original Assignee
JIANGSU JIUJIUJIU TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU JIUJIUJIU TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical JIANGSU JIUJIUJIU TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201310386622.8A priority Critical patent/CN103450124B/zh
Publication of CN103450124A publication Critical patent/CN103450124A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103450124B publication Critical patent/CN103450124B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种决奈达隆合成方法，逐步反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯、4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐、4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯、2-溴己酰氯、对甲氧基乙酰苯胺、3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺、N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐、得到N-[（2-丁基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺、N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺、决奈达隆。本发明工艺简便、操作方便，产率高。

Description

决奈达隆合成方法
技术领域
本发明涉及一种决奈达隆合成方法。
背景技术
盐酸决奈达隆(dronedaronehydrochloride)，化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐，是由法国赛诺菲－安万特公司开发的极化抑制剂，2009年7月首次在美国上市，临床主要用于治疗心律失常。本品能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。盐酸决奈达隆与胺碘酮(amiodarone)有类似的电生理作用，是后者的替代更新药物，因为不含碘，所以不会引起与碘相关的不良反应。
决奈达隆合成路线目前有两条，第一条路线采用2-羟基-5-硝基苄溴为原料，经过P叶立德以及酯化、水解、硝基还原、成盐等8步，合成得到产物。该反应路线太长，最终导致总反应收率低下，不经济。同时还涉及硝基还原，如果采用加氢还原，不仅技术难度很大，而且催化剂失活后处理难度很高；当然也可以采用其它还原方法，比如铁粉还原，铁粉会造成大量的三废，环境压力很大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简便、产率高的决奈达隆合成方法。
本发明的技术解决方案是：
一种决奈达隆合成方法，其特征是：包括下列步骤：
（1）将对羟基苯甲酸酯与丁二胺、1，3-二溴丙烷、丁二胺反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯；
（2）将4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯与盐酸反应得到4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐酸盐；
（3）将4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐酸盐与二氯亚砜反应得到4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯；
（4）将2-溴己酸与二氯亚砜反应得到2-溴己酰氯；
（5）将甲氧基苯胺与醋酸酐反应得到对甲氧基乙酰苯胺；
（6）将对甲氧基乙酰苯胺与2-溴己酰氯反应得到3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺；
（7）将3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺与氢氧化钠、硼氢化钠、盐酸反应得到N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐；
（8）将N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐与甲磺酰氯反应得到N-[（2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺；
（9）将N-[（2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺与4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯反应得到N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺；
（10）将N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺与氯化氢反应得到产品。
步骤（1）的反应是在碳酸钾、碘存在下进行。
步骤（5）的反应是以二氯甲烷为溶剂。
步骤（6）的反应是在三氯化铝存在下、以二氯甲烷为溶剂进行的。
步骤（6）的反应是在四丁基氯化铵存在下、以四氢呋喃为溶剂进行的。
步骤（9）的反应是在三氯化铝、四氯化锡存在下、以二氯甲烷为溶剂进行的。
步骤（10）的反应是以乙酸乙酯为溶剂。
反应式：
本发明工艺简便、操作方便，产率高。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
一种决奈达隆合成方法，包括下列步骤：
（1）
将1，3-二溴丙烷（110mmol，10.8ml)，碳酸钾(400mmol，56g)和碘(20mmol)置于250ml烧瓶中，加入100ml乙腈，搅拌均匀，在冰水浴中分批加入对羟基苯甲酸酯(100mmol，15.2g)的乙腈溶液。逐渐升高温度至室温。往上述体系中加入二丁胺（150mmol，25.3ml)。加热至80℃，反应12h。冷却，抽滤。减压蒸去有机相，将产物溶于乙酸乙酯中，用15%的HCl萃取，得到盐酸盐溶液。再用碱中和盐酸盐中的酸，析出产品，再用乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得粗产品，过短柱可得纯产品。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ=15.7，22.3，28.6，31.0，51.9，53.4，55.6，68.0，78.4，78.7，79.0，115.6，123.9，133.1，164.5，168.5.
（2）
将上述制得的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯加到250ml烧瓶中，加入140ml浓盐酸，加热至80℃反应8h。冷冻过滤，用水和石油醚洗涤得粗产品，最终产率99%。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ=15.2，21.8，25.4，26.6，52.0，54.0，66.7，78.4，78.7，79.0，115.6，124.2，133.8，163.9，171.8.
（3）
将上述制得的4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐酸盐（10mmol，3.44g)，二氯亚砜（10ml)置于50ml烧瓶中回流3h，减压蒸馏蒸去溶剂，可得产品，粗产率100%。
（4）
2-溴己酸(80mmol，16.1g)，二氯亚砜（240mmol，30ml)置于100ml烧瓶中，回流5h，蒸去溶剂可得产品。
（5）
在氮气保护下，将对甲氧基苯胺（100mmol，12.32g)，醋酸酐（110mmol，10.4ml)溶于40ml二氯甲烷中，搅拌两小时后，蒸去溶剂得粗产品，产率97.6%。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ=25.8，57.1，115.7，123.7，132.7，137.7，158.0.170.3
（6）
对甲氧基乙酰苯胺(60mmol，9.92g)溶于40ml二氯甲烷中，在冰水浴中，将三氯化铝(180mmol，24g)加入上述溶液中，搅拌溶解，再将上述制得2-溴己酰氯溶于25ml二氯甲烷中，在慢慢滴加到对甲氧基乙酰苯胺的混合溶液中，反应5h，室温反应过夜。将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，再用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得粗产品，产率95.5%。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ=15.5，23.9，25.8，31.1，34.6，48.1，118.1，120.8，123.1，130.9，131.8，137.7，162.1，170.7.
（7）
3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺(14.20g，43.3mmol)溶于45ml甲醇中，加热至65℃，将氢氧化钠（43.3mmol，1.73g）小心的加入到热的溶液中，回流加热4h。将上述得到的N-[（2-甲基-3-羰基-5-苯并呋喃基）乙酰胺的溶液中加入硼氢化钠（43.3mmol，1.78g）。反应2h，将此溶液中小心加入60ml浓盐酸和40ml水，加热至回流，反应6h。冷却。过滤，滤液用水和乙酸乙酯洗涤，得纯产品，总产率75%。
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:(CD3)2SO
核磁碳谱数据：
13CNMR(100MHz，(CD3)2SO)δ=20.4，28.5，34.2，35.9，109.1，118.3，121.8，125.2，133.4，136.2，159.8，168.3.
（8）
N-[(2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺的制备
N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐97.03g，31.1mmol)，四丁基氯化铵(7.8mmol)溶于65ml四氢呋喃中，甲磺酰氯(62.4mmol，4.7ml)溶于10ml四氢呋喃中，在60℃下慢慢滴加（大于1h）到上述溶液中，加热至回流，反应3h，加入150ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得粗产品，粗产率94%。核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ=15.4，23.9，29.7，31.3，40.3，103.6，113.0，116.3，120.2，131.7，132.8，154.5，163.1。
（9）
将N-[（2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺(2.40g，9mmol)，上述制备的4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯(10mmol)溶于30ml二氯甲烷中，将四氯化锡(30mmol，3.6ml)和三氯化铝（10mmol）的混合体系缓慢滴加到上述溶液中，在室温反应3h。将水在冰水浴下慢慢滴加到溶液中，淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，干燥。蒸去溶剂，用柱层析得到纯产品，产率89%。
（10）
将得到的N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺纯产品溶于乙酸乙酯溶液中，通入氯化氢气体，直至没有固体产生，蒸去溶剂，得白色的N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐。
核磁氢谱数据：
1HNMR(300MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ=13.8，14.0，20.3，22.6，23.9，25.2，28.1，30.3，38.9，50.5，52.5，65.1，111.8，114.6，115.9，116.9，120.2，128.0，131.9，132.2，133.2，151.8，162.1，166.7，190.3。

Claims (3)

1.一种决奈达隆合成方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)将对羟基苯甲酸甲酯与二丁胺、1,3-二溴丙烷反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯；
(2)将4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯与盐酸反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐；
(3)将4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐与二氯亚砜反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯；
(4)将2-溴己酸与二氯亚砜反应得到2-溴己酰氯；
(5)将对甲氧基苯胺与醋酸酐反应得到对甲氧基乙酰苯胺；
(6)将对甲氧基乙酰苯胺与2-溴己酰氯反应得到3-(2-溴己酰)-4-羟基乙酰苯胺；
(7)将3-(2-溴己酰)-4-羟基乙酰苯胺与氢氧化钠、硼氢化钠、盐酸反应得到2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐；
(8)将2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐与甲磺酰氯反应得到N-(2-丁基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺；
(9)将N-(2-丁基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯反应得到N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺；
(10)将N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺与氯化氢反应得到产品；
步骤(1)的反应是在碳酸钾和碘存在下进行；步骤(6)的反应是在四丁基氯化铵存在下、以四氢呋喃为溶剂进行的；步骤(9)的反应是在三氯化铝和四氯化锡存在下、以二氯甲烷为溶剂进行的。
2.根据权利要求1所述的决奈达隆合成方法，其特征是：步骤(5)的反应是以二氯甲烷为溶剂。
3.根据权利要求1所述的决奈达隆合成方法，其特征是：步骤(10)的反应是以乙酸乙酯为溶剂。
CN201310386622.8A 2013-08-30 2013-08-30 决奈达隆合成方法 Active CN103450124B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310386622.8A CN103450124B (zh) 2013-08-30 2013-08-30 决奈达隆合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310386622.8A CN103450124B (zh) 2013-08-30 2013-08-30 决奈达隆合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103450124A CN103450124A (zh) 2013-12-18
CN103450124B true CN103450124B (zh) 2016-03-09

Family

ID=49733015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310386622.8A Active CN103450124B (zh) 2013-08-30 2013-08-30 决奈达隆合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103450124B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040120A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Isp Investments Inc. Process for the preparation of dronedarone
CN1479735A (zh) * 2000-12-11 2004-03-03 ʥŵ��-�ϳ�ʵ���ҹ�˾ 甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物,它的制备方法与它作为合成中间体的应用
CN101838252A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京德众万全医药科技有限公司 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法
CN102171213A (zh) * 2008-08-04 2011-08-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症的用途
EP2371808A1 (en) * 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Process for preparing dronedarone
CN102666522A (zh) * 2010-01-08 2012-09-12 赛诺菲 决奈达隆的新的制备方法
CN103228639A (zh) * 2010-07-22 2013-07-31 赛诺菲 用于制备决奈达隆的新方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1479735A (zh) * 2000-12-11 2004-03-03 ʥŵ��-�ϳ�ʵ���ҹ�˾ 甲基磺酰胺基-苯并呋喃衍生物,它的制备方法与它作为合成中间体的应用
WO2003040120A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Isp Investments Inc. Process for the preparation of dronedarone
CN102171213A (zh) * 2008-08-04 2011-08-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症的用途
CN102666522A (zh) * 2010-01-08 2012-09-12 赛诺菲 决奈达隆的新的制备方法
EP2371808A1 (en) * 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Process for preparing dronedarone
CN101838252A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京德众万全医药科技有限公司 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法
CN103228639A (zh) * 2010-07-22 2013-07-31 赛诺菲 用于制备决奈达隆的新方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103450124A (zh) 2013-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103910672B (zh) Vismodegib的制备方法
CN104672238B (zh) 一种利格列汀的制备方法
CN105330586A (zh) 一种阿普斯特的制备方法
CN102093194A (zh) 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成新方法
CN102659726B (zh) 一种决奈达隆的合成方法
CN103254201B (zh) 一种阿塞那平的制备方法
CN108047076B (zh) 一种奥司他韦对映异构体的制备方法
CN106565510A (zh) 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法
CN105294426A (zh) 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体
CN103450124B (zh) 决奈达隆合成方法
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN103739604B (zh) 一种适合工业放大生产普拉曲沙的制备方法
CN101973932B (zh) 一种比沙可啶的制备方法
CN102675267B (zh) 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法
CN105669651A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN104326922A (zh) 替格瑞洛中间体(1r,2s)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法
CN105985258A (zh) 一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体
CN101348475B (zh) 一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法
CN105237389A (zh) 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法
CN103864672A (zh) 一种制备(1s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法
CN103965065B (zh) 沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途
CN106674080A (zh) 一种帕比司他的合成方法
CN105037245B (zh) 一种沙格列汀中间体的制备方法
CN102336676A (zh) 利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法
CN102807516A (zh) 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 226407 the Yellow Sea three road, Nantong Economic Development Zone, Rudong County, Jiangsu, China

Patentee after: Jiangsu BICON Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 226407 the Yellow Sea three road, Nantong Economic Development Zone, Rudong County, Jiangsu, China

Patentee before: Jiangsu Jiujiujiu Technology Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171227

Address after: 226407 Rudong Economic Development Zone, Nantong, the Yellow Sea, No., No. three road, No. 12

Patentee after: Jiangsu nine Jiangsu jiujiujiu Technology Co. Ltd.

Address before: 226407 the Yellow Sea three road, Nantong Economic Development Zone, Rudong County, Jiangsu, China

Patentee before: Jiangsu BICON Pharmaceutical Co., Ltd.