SK287280B6 - Metánsulfónamidobenzofurán, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako medziproduktu na syntézu - Google Patents
Metánsulfónamidobenzofurán, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako medziproduktu na syntézu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287280B6 SK287280B6 SK728-2003A SK7282003A SK287280B6 SK 287280 B6 SK287280 B6 SK 287280B6 SK 7282003 A SK7282003 A SK 7282003A SK 287280 B6 SK287280 B6 SK 287280B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- butyl
- dibutylamino
- hydrochloride
- propoxy
- molar equivalents
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
Je opísaný 2-butyl-5-metánsulfónamidobenzofurán, jeho spôsob prípravy a jeho použitie na prípravu dronedarónu.
Description
Vynález sa všeobecne týka derivátov (metánsulfónamido)benzofuránu, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako medziproduktov na syntézu.
Doterajší stav techniky (Metánsulfónamido)benzofurán a jeho farmaceutický použiteľné soli sú opísané v patente EP 0471609, kde sú opísané tiež jeho terapeutické aplikácie. V kardiovaskulárnej oblasti sa preukázalo, že zlúčenina je použiteľná predovšetkým ako antiarytmický prostriedok.
V už uvedenom patente EP 0471609 je tak isto uvedený spôsob prípravy 3-[4-(aminoalkoxy)benzoyljbenzofuránu alebo benzo[6]tiofénu pripojením aminoalkoxybenzoylového reťazca na derivát benzofuránu alebo benzo[ó]tiofénu. Podľa tejto metódy sa na derivát benzofuránu alebo benzofňjtiofénu najprv pripojí benzoylová skupina obsahujúca v para polohe atóm kyslíka chránený metylovou skupinou, odstránením tejto chrániacej skupiny sa regeneruje hydroxylová funkčná skupina a nakoniec sa zavedie požadovaný aminoalkylový reťazec.
Presnejšie sa táto metóda aplikuje na prípravu dronedarónu, ktorá pozostáva z nasledujúcich stupňov:
a) reakciou 2-butyl-5-nitrobenzofuránu s anizoylchloridom v prítomnosti chloridu titaničitého sa v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie a následnou hydrolýzou pripraví 2-butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-nitrobenzofiirán,
b) demetyláciou takto získanej zlúčeniny v prítomnosti chloridu hlinitého a hydrolýzou sa pripraví 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurán,
c) kondenzáciou takto získanej zlúčeniny s l-chlór-3-(dibutylamino)propánom v prítomnosti uhličitanu draselného sa pripraví 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofurán,
d) hydrogenáciou takto vzniknutej zlúčeniny v prítomnosti oxidu platičitého sa získa 5-amino-2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}benzofurán,
e) reakciou takto vzniknutého derivátu 5-aminobenzofuránu s metánsulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu sa získa dronedarón.
Ale tento postup má určité nevýhody predovšetkým vzhľadom na používanie chloridu hlinitého. Nevýhody tohto postupu, najmä v priemyselnom meradle spočívajú v značne veľkom množstve odpadového hydroxidu hlinitého, ktorý sa musí odstraňovať, aby sa zabránilo problémom so znečisťovaním čo spôsobuje, že postup je veľmi nákladný. Navyše je nutné, pokiaľ je to možné, zabrániť používaniu 2-butyl-3-(4-metoxybenzoyl)-5-nitrobenzofuránu, ktorý má mutagénne vlastnosti.
Konečná požadovaná zlúčenina sa pripravuje z 2-butyl-5-nitrobenzofuránu v maximálnom výťažku 60 %, pričom táto metóda obsahuje relatívne veľký počet stupňov, pretože na konečnú tvorbu dronedarónu potrebné aspoň 5 stupňov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty (metánsulfónamido)benzofuránu, spôsob ich prípravy a ich použitie ako medziproduktov na syntézu. Presnejšie sa vynález týka 2-butyl-5-(metánsulfonylamido)benzofuránu vzorca (I)
CH3SO2H
C^Ha-n (I).
Táto zlúčenina je použiteľná predovšetkým ako medziprodukt na konečnú prípravu derivátov (aminoalkoxybenzoyljbenzofuránu, najmä 2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-5-(metánsulfónarmdo)benzofuránu, všeobecne nazývaného dronedarón a jeho farmaceutický použiteľných solí.
Hľadanie vhodného priemyselného postupu na prípravu dronedarónu alebo jeho farmaceutických solí použitím ľahšie dostupnej a nenákladnej syntézy ďaleko jednoduchšou metódou, ktorá by navyše odstránila použitie chloridu hlinitého ostáva stále nesporne žiaduca.
V J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066 je opísaná konvergentná metóda na pripojenie aminoalkoxybenzoylového reťazca na deriváty benzo[ň]tiofénu bez použitia stupňa chrániaceho hydroxylovú funkčnú skupinu. Ale tento postup tak isto na strane 1064 uvádza použitie chloridu hlinitého, predovšetkým vo vysokých množstvách, ktoré sa pohybujú rádovo okolo 9 molámych ekvivalentov.
Podľa tejto metódy sa derivát benzo[ó]tiofénu kondenzuje v organickej fáze tvorenej z dichlóretánu s hydrochloridom chloridu aminoalkoxybenzoylderivátu a táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti chloridu hlinitého.
Po hydrolýze sa hydrochlorid požadovaného derivátu 3-[4-(aminoalkoxy)benzoyl]benzo[ó]tiofénu izoluje čiastočne z organickej fázy a čiastočne z vodnej fázy trojnásobnou extrakciou chloroformom a potom sa nechá reagovať s hydroxidom sodným.
V súvislosti s prípravou podľa tohto vynálezu, sa táto metóda aplikovala tak, že sa východiskový 2-butyl-5-nitrobenzofurán priamo prevedie na 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofurán, v nasledujúcich stupňoch, ktoré zahŕňajú:
• reakciu 2-butyl-5-nitrobenzofuránu s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti 9 molámych ekvivalentov chloridu hlinitého, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v organickej fáze, • hydrolýzu, izoláciu hydrochloridu 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu a následnú reakciu s hydroxidom sodným za vzniku požadovaného 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxyJbenzoyl} -5-nitrobenzofuránu.
Ale zistilo sa, že tento postup je nevhodný na využitie v priemyselnom meradle, po prvé kvôli takto vzniknutým veľkým množstvám hydroxidu hlinitého a po druhé kvôli zistenej vysokej hladine nečistôt a tomu zodpovedajúcemu nízkemu výťažku 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu (20 až 30 %).
V skutočnosti sa s prekvapením zistilo, že z východiskového 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofuránu použitím zodpovedajúcich množstiev Lewisových kyselín pri Friedel-Craftsovej reakcii je možné pripraviť hydrochlorid dronedarónu vo vynikajúcom výťažku, ktorý je vyšší ako 85 %, pričom sa hydrochlorid izoluje oveľa výhodnejším spôsobom, pretože produkt sa vo vodnej fáze prakticky nenachádza, ako by sa očakávalo, ale nachádza sa v použitej organickej fáze čo umožňuje nepoužívať niekoľkonásobnú extrakciu rovnakej vodnej fázy, ako to bolo v predchádzajúcom postupe.
Navyše samotný 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán sa môže pripraviť omnoho ľahšie a vo vysokých výťažkoch, ktoré sú nad 75 % vztiahnuté na 5-amino-2-butylbenzofurán a aj z prekurzora poslednej uvedenej zlúčeniny, konkrétne 2-butyl-5-nitrobenzofuránu.
2-Butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán je novým produktom, ktorý sa ľahko pripraví v kryštalickej forme na rozdiel od 2-butyl-5-nitrobenzofuránu, ktorý sa v kryštalickom stave ťažko získava. Tento metánsulfónamidový derivát má preto nepopierateľné výhody oproti zodpovedajúcemu nitroderivátu.
Vynález sa preto týka 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofuránu ako nového priemyselného produktu, ktorý je použiteľný ako syntetický medziprodukt, napríklad na prípravu dronedarónu alebo jeho farmaceutický použiteľných solí.
Podľa tohto vynálezu sa 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán pripravuje reakciou 5-amino-2-butylbenzofuránu s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny metánsulfónovej, pričom sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je trietylamin alebo amoniak a získa sa tak požadovaná zlúčenina. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje pri laboratórnej teplote a v jednom alebo vo viacerých nepolámych rozpúšťadlách, výhodne vybraných zo skupiny zahrnujúcej halogénované uhľovodíky a étery, ako sú napríklad rerc-butylmetyléter, tetrahydrofurán, dichlórmetán alebo dichlóretán.
Samotný 5-amino-2-butylbenzofurán sa môže pripraviť hydrogenáciou 2-butyl-5-nitrobenzofuránu v prítomnosti vhodného katalyzátora za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Ako katalyzátor sa bežne používa derivát platiny, ako je oxid platičitý alebo systém mravčan amónny/paládium na uhlí, pričom hydrogenácia sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote a prípadne pod tlakom 0,2 až 0,3 MPa.
Táto hydrogenácia prebiehajúca vo vynikajúcom výťažku až do 100 % má nesporné výhody v porovnaní s hydrogenáciou 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu podľa predchádzajúcej metódy. V skutočnosti 2-butyl-5-nitrobenzofurán vedľa nitroskupiny neobsahuje žiadnu funkčnú skupinu, ktorá by mohla byť modifikovaná touto reakciou, na rozdiel od 2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino]propoxy]benzoyl}-5-nitrobenzofuránu, ktorého hydrogenácia môže byť náročná vzhľadom na vznikajúce vedľajšie produkty.
Ako sa skôr uviedlo, na prípravu dronedarónu sa môže použiť 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán.
Podľa tohto vynálezu sa dronedarón pripravuje najprv vo forme hydrochloridu, a to reakciou 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofuránu s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v organickej fáze v prítomnosti Lewisovej kyseliny ako katalyzátora a hydrolýzou na dronedarón hydrochlorid, ktorý sa izoluje z organickej fázy.
Reakcia, ktorá sa uskutočňuje v podmienkach Friedel-Craftsovej reakcie, sa bežne uskutočňuje pri laboratórnej teplote a v organickej fáze pozostávajúcej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej halogénované alebo nehalogenované uhľovodíky, výhodne alifatického, alicyklického alebo aromatického typu. Všeobecne sa používajú halogénované, výhodne chlórované uhľovodíky alifatického, alicyklického alebo aromatického typu, ako je napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén.
SK 287280 Β6
Navyše, ako Lewisova kyselina sa môže použiť chlorid hlinitý, chlorid zinočnatý, fluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý alebo výhodne chlorid železitý. Tieto Lewisove kyseliny sa môžu použiť v množstvách neprevyšujúcich 5 molámych ekvivalentov, používajú sa hlavne v množstvách 2 až 5 molámych ekvivalentov. Tieto Lewisove kyseliny sa používajú predovšetkým v koncentráciách, ktoré neprevyšujú 4 molárne ekvivalenty. Ešte lepšie sa tieto Lewisove kyseliny používajú v koncentráciách, ktoré neprevyšujú 3 moláme ekvivalenty, používajú sa najmä v množstvách od 2 do 3 molámych ekvivalentov, výhodne 2,5 molárnych ekvivalentov.
Nakoniec, hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu sa používa v miernom kvantitatívnom prebytku, ako napríklad v množstve od 1,0 do 1,3 molámych ekvivalentov.
Takto získaný hydrochlorid dronedarónu sa potom po izolácii prevedie na dronedarón reakciou s bázickým činidlom, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, uhličitan alkalického kovu alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, ako je hydrogenuhličitan sodný a získa sa tak požadovaná zlúčenina.
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sa dronedarón pripravuje bez izolácie jeho hydrochloridu, ktorý prechodne vzniká, to znamená pripravuje sa v samotnom médiu, v ktorom sa pripravuje hydrochlorid.
Tak podľa jedného z variantov tohto vynálezu sa dronedarón pripravuje metódou, podľa ktorej v organickej fáze pozostávajúcej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, sa 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 5 molámych ekvivalentov, najmä 4 molámych ekvivalentov a najlepšie 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, hydrolýza na prechodne vzniknutý a v organickej fáze sa vyskytujúci dronedarón hydrochlorid sa uskutočňuje bez izolácie a takto vzniknutý hydrochlorid sa nechá reagovať s bázickým činidlom a získa sa dronedarón.
Podľa inej konkrétnej formy tohto vynálezu sa dronedarón môže pripraviť trojstupňovým postupom z východiskového 2-butyl-5-nitrobenzofuránu.
Tiež iný predmet tohto vynálezu sa týka prípravy dronedarónu vychádzajúci z 2-butyl-5-nitrobenzofuránu podľa postupu v ktorom:
a) 2-butyl-5-nitrobenzofurán sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, pričom vzniká 5-amino-2-butylbenzo furán,
b) takto vzniknutá zlúčenina sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny metánsulfónovej v prítomnosti akceptora kyseliny za vzniku 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzoftiránu,
c) takto vzniknutý metánsulfónamidový derivát sa v organickej fáze, pozostávajúcej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej halogenované alebo nehalogenované uhľovodíky, 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 5 molámych ekvivalentov, najmä 4 molámych ekvivalentov a najlepšie 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, hydrolýza na prechodne vzniknutý a v organickej fáze sa vyskytujúci dronedarón hydrochlorid sa uskutočňuje bez izolácie a takto vzniknutý hydrochlorid sa nechá reagovať s bázickým činidlom a pripraví sa dronedarón.
Dronedarón vzniknutý podľa ktorejkoľvek metódy alebo variantu tohto vynálezu sa pripadne môže nechať reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou na farmaceutický použiteľnú soľ tejto zlúčeniny.
Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu sa pre túto syntézu môže pripraviť podľa nasledujúcich stupňov:
a) l-dibutylamino-3-chlórpropán sa nechá reagovať s alkyl-p-hydroxybenzoátom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad metyl-p-hydroxybenzoátom v prítomnosti bázického činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného za vzniku metyl-4-[3-dibutylamino]propoxy]benzoátu,
b) takto vzniknutý ester sa zmydelní v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného a následne sa takto vzniknutá soľ nechá reagovať s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku hydrochloridu kyseliny 4-[3 -(dibutylamino)propoxy]benzoovej,
c) takto vzniknutý hydrochlorid sa nechá reagovať s chloračným činidlom, napríklad tionylchloridom, za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Použitie metódy podľa tohto vynálezu na prípravu dronedarónu sa ukázalo ako oveľa výhodnejší, ako je metóda podľa patentu EP 0471609, hlavne preto, že obsahuje menši počet stupňov, konkrétne tri namiesto piatich, vychádzajúce z 2-butyl-5-nitrobenzofuránu a celkový výťažok je vyšší ako 65 % alebo aj 70 %.
Navyše táto metóda podľa vynálezu zahŕňa v každom stupni benzofuránové medziprodukty relatívne jednoduchej štruktúry a tak isto sú lacné, na rozdiel od predchádzajúcej metódy, ktorá používa vo všetkých stupňoch benzofuránové deriváty dosť zložitej štruktúry.
Vynález je podrobnejšie objasnený v nasledujúcich príkladoch, ktoré však vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravy:
A. l-Dibutylamino-3-chlórpropán
Do 1 litrového reaktora sa zavedie 288,4 g (3,392 mol) 20 % vodného amoniaku, následne sa pridá v priebehu 10 minút pri teplote (22 +/- 2°C) 618 g (1,696 mol) hydrochloridu l-dibutylamino-3-chlôrpropánu (titr. 66,5 %). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri laboratórnej teplote a nechá sa oddeliť usadením počas 30 minút. Spodná vodná fáza (pH = 11) sa odstráni a organická fáza sa premyje 300 ml deionizovanej vody pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa mieša 30 minút, oddelí sa usadením počas 30 minút a spodná vodná fáza (pH = 9) sa vyleje.
Týmto spôsobom sa pripraví 346,3 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok 99,4 %.
B. Metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát
200 g (1,3 mol) metyl-p-hydroxybenzoátu a 1,61 MN-dimetylformamidu sa zavedie do 2 litrovej guľatej banky. Reakčná zmes sa mieša a pridá sa 232 g (1,66 mol) uhličitanu draselného, následne sa reakčná zmes zahrieva na 100 °C a potom sa zavedie v priebehu 10 minút l-dibutylamino-3-chlórpropán pripravený v stupni A. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu na 100° +/- 2 °C a potom ochladí na 25 °C. Anorganické soli sa odfiltrujú a filtrát sa dvakrát premyje 50 ml W-dimetylformamidu a zahustí na rotačnej odparke pri 85 °C a tlaku 0,6 kPa.
Týmto spôsobom sa získa 472,7 g požadovaného produktu vo forme oranžového oleja. Čistota (HPLC alebo kvapalinová chromatografia s vysokou rozlišovacou schopnosťou) Požadovaná zlúčenina: 99,7 %
Metyl-/>-hydroxybenzoát: 0,1 %
C. Hydrochlorid kyseliny 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoovej
436.3 g metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoátu a 1,092 1 metanolu sa zavedie do 2 litrovej guľatej banky. Reakčná zmes sa mieša a v priebehu 5 minút sa pridá 360 g (1,8 mol) 20 % hydroxidu sodného.
Reakčná zmes sa zahrieva 30 minút na 65 °C a udržuje sa 2 hodiny pri tejto teplote. Reakčná zmes sa ochladí na 30 °C a zahustí sa na rotačnej odparke (teplota kúpeľa 30 °C, tlak 4 kPa) a získa sa 937 g odparku, ktorý sa zriedi pridaním 2,8 1 deionizovanej vody. Roztok sa ochladí na 10° +/- 2 °C a potom sa, pridáva 260 ml (3 mol) 36 % kyseliny chlorovodíkovej tak, aby teplota nepresiahla teplotu 20 °C.
Akonáhle podľa testu dosiahne pH menej ako 1, suspenzia sa ochladí na 10° +/- 2 °C. Táto teplota sa udržuje 30 minút, vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a filtračný koláč sa dvakrát premyje 200 ml deionizovanej vody, následne sa vysuší vo ventilovanej sušiarni pri 50 °C až do konštantnej hmotnosti (24 hodín).
Týmto spôsobom sa získa 416,2 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok 100 %.
Čistota (HPLC)
Požadovaná zlúčenina: 99,5 %
Metyl-4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoát: 0,1 %
D. Hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu
63.3 g (0,184 mol) kyseliny hydrochloridu 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoovej, 300 ml chlórbenzénu a 2 kvapky ΛζΛ-dimetylformamidu sa umiestni do guľatej banky. V priebehu 45 minút sa pridá 43,8 g (0,368 mol) tionylchloridu, pričom sa zmes udržuje v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu pri 85 °C +/- 1 °C, následne sa oddestiluje asi 115 g zmesi chlórbenzénu a tionylchloridu, pričom sa postupne zvyšuje vákum.
Týmto spôsobom sa pripraví požadovaná zlúčenina vo forme oleja a v surovom stave.
Príklad 1
5-Amino-2-butylbenzofurán
Metóda I
182 g 2-butyl-5-nitrobenzofuránu a 730 ml etanolu sa umiestni do hydrogenačnej aparatúry a pridá sa 9,1 g asi 97 % oxidu platičitého. Roztokom sa počas miešania prebubláva vodík pod tlakom 2,5 MPa (teplota sa samovoľne zvýši na 60 °C) a zmes sa ochladí na 20 °C. Po filtrácii a premytí 400 ml etanolu sa filtrát zahusti vo vákuu pri teplote 50 °C.
Týmto spôsobom sa získa 5-amino-2-butylbcnzofurán.
Výťažok: 99,2 %.
Metóda II g 2-butyl-5-nitrobenzofuránu a 4 ml etanolu sa umiestni do uzavretého reaktora a pridá sa 1,48 g mravčanu amónneho a 0,1 g 5 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri 50 °C, následne sa ochladí na 20 °C a prefiltruje. Po premytí 4 ml etanolu sa filtrát zahustí vo vákuu pri 50 °C.
Týmto spôsobom sa získa 5-amino-2-butylbenzofurán.
Príklad 2
2-Butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán
100 g 5-amino-2-butylbenzofuránu, 192 ml tetrahydrofuránu a 96 ml /erc-butylmetyléteru sa umiestni do guľatej banky. Pri 20 °C sa pridá 59,35 g metánsulfonylchloridu a následne 43,23 g vodného amoniaku. Potom sa pridá 44,51 g metánsulfonylchloridu nasledovaného 86,47 g 20 % vodného amoniaku. Po pridaní 48 ml vody sa médium oddelí usadením a organická fáza sa dvakrát premyje 211 g 10 % vodného roztoku chloridu sodného. Fáza sa oddelí a zahustí vo vákuu pri teplote 40 °C a získa sa požadovaná zlúčenina v surovej forme (Výťažok 100 %).
135,6 g takto získaného odparku sa zmieša s 1220 ml ŕerc-butylmetyléteru a pridá sa 13,56 g aktívneho uhlia.
Reakčná zmes sa mieša 15 minút, prefiltruje sa a premyje 204 ml ŕerc-butylmetyléteru. Filtrát sa zahrieva do varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na 40 °C. Médium sa potom naočkuje 2-butyl-3-(metánsulfónamidojbenzofuránom, ochladí sa na -5 °C a mieša sa pri tejto teplote 30 minút. Po filtrácii sa tuhý podiel premyje pri -5 °C dvakrát 1 objemom terc-butylmetylcteru.
Týmto spôsobom sa pripraví požadovaná zlúčenina vo výťažku 78,5 % hmotnostných.
NMR (nukleárna magnetická rezonancia) spektrum (33 MHz) Rozpúšťadlo: CDC13
Koncentrácia: 40 mg/ml
Teplota analýzy: 300 K
| Chemický Posun 5+/-0,01 Ppm | Multiplicita | Integrácia | Couplingove konštanty [J] +/- 0,5 Hz | Priradenie |
| 7,42 | dublct | 1 | 4Jh-h«2,0 | H (4) |
| 7,36 | dublet | 1 | ’Jh-h » 8,5 | H (7) |
| 7,08 | dublet dubletov | 1 | 3Jh-h — 8,5 4Jh-h ~ 2,0 | H (6) |
| 6,83-6,89 | široké signály | 1 | - | NH |
| 6,35 | singlet | 1 | - | H (3) |
| 2,97 | singlet | 3 | - | CH3SO2 |
| 2,76 | triplet | 2 | 3Jh-h ~ 7,5 | CH2 (10) |
| 1,72 | kvintet | 2 | 3Jii n ~ 7,5 | CH2(11) |
| 1,42 | sextet | 2 | 3Jh.h « 7,5 | CH2 (12) |
| 0,95 | triplet | 3 | 3Jh.h®7,5 | CH3(13) |
Príklad 3
Dronedarón hydrochlorid
Najprv sa pripraví zmes 8 g 2-butyl-5-(metánsulfonyl)benzofuránu, 11,9 g hydrochloridu 4-[3-(dibutylamíno)propoxy]benzoylchloridu a 24 ml dichlórmetánu. Zmes sa potom prenesie do média pozostávajúceho z 11,9 g chloridu železitého a 24 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 2 hodiny, následne sa ochladí na 20 °C. Pridá sa 40 ml vody a fáza sa oddelí usadením.
Týmto spôsobom sa pripraví dronedarón hydrochlorid v surovej forme. Chemický výťažok: 90 %.
Príklad 4
Dronedarón hydrochlorid
A. Dronedarón
Dronedarón hydrochlorid pripravený v príklade 3 sa dvakrát premyje 24 ml vody a potom 16 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného a nakoniec 16 ml vody.
Týmto spôsobom sa pripraví v surovom stave dronedarón.
Chemický výťažok: 86 %.
B. Dronedarón hydrochlorid
Dronedarón pripravený v surovom stave v predchádzajúcom paragrafe A sa zahustí a rozpustí v 24 ml izopropanolu. Pridá sa 3,24 g 37 % kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa ochladí na 0 °C. Po odfiltrovaní sa produkt premyje 8 ml izopropanolu.
Týmto spôsobom sa pripraví dronedarón hydrochlorid.
Príklad 5
Dronedarón hydrochlorid - príprava v skúšobnej prevádzke.
5.1. Najprv sa pripraví zmes 10 kg 2-butyl-5-metánsulfónamido)benzofuránu, 13 kg hydrochloridu 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu a 70 litrov dichlórmetánu. Potom sa do tejto zmesi zavedie 19,9 kg chloridu hlinitého (použijú sa tak 4 moláme ekvivalenty Lewisovej kyseliny; 2,5 molámych ekvivalentov chloridu železitého sa použije v skôr uvedenom príklade 3). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 25 °C, následne sa pridá 60 litrov vody a fáza sa oddelí usadením.
Týmto spôsobom sa pripraví dronedarón hydrochlorid v surovej forme. Chemický výťažok: 90 %.
5.2. Dronedarón a potom dronedarón hydrochlorid
Dronedarón hydrochlorid získaný v predchádzajúcom stupni sa 5-krát premyje 60 1 vody. Dronedarón sa zahustí a rozpustí v 94 litroch izopropanolu. Potom sa pridá 0,38 kg kyseliny chlorovodíkovej. Médium sa ochladí na -5 °C, odfiltruje sa a premyje 22 1 izopropanolu.
Týmto spôsobom sa pripraví dronedarón hydrochlorid. Chemický výťažok: 90 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (18)
1.2-Butyl-(5-metánsulfónamido)benzofurán.
2. Spôsob prípravy 2-(butyl-5-metánsulfónamido)benzofuránu, vyznačujúci sa tým, že sa 5-amino-2-butylbenzofurán nechá reagovať s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny metánsulfónovej v prítomnosti akceptora kyseliny za vzniku požadovanej zlúčeniny.
3. Spôsob prípravy dronedarónu, vyznačujúci sa tým, že v organickej fáze pozostávajúcej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel, vybraných z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, sa nechá reagovať 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 5 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, následne sa uskutoční hydrolýza tak, že vzniknutý dronedarón hydrochlorid, vyskytujúci sa v organickej fáze sa izoluje a nechá reagovať s bázickým činidlom za vzniku požadovanej zlúčeniny.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán sa nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 4 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny.
5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že 2-butyl-5-(metánsulfónamidojbenzofurán sa nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny.
6. Spôsob prípravy dronedarónu, vyznačujúci sa tým, že v organickej fáze pozostávajúcej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel, vybraných z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, sa nechá reagovať 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzoíurán s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 5 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, následne sa uskutoční hydrolýza za prechodného vzniku dronedarón hydrochloridu, ktorý sa vyskytuje v organickej fáze a bez izolácie sa nechá reagovať s bázickým činidlom za vzniku požadovanej zlúčeniny.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že 2-butyl-5-(metánsulfónamido)benzofurán sa nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 4 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny.
8. Spôsob podľa nárokov 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že 2-butyl-5-(metánsul fónamidojbenzofurán sa nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny.
9. Spôsob prípravy dronedarónu, vyznačujúci sa tým, že:
a) 2-butyl-5-nitrobenzofúrán sa hydrogenuje v prítomnosti vhodného katalyzátora na 5-amino-2-butylbenzofúrán,
b) takto získaná zlúčenina sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom alebo anhydridom kyseliny metánsulfónovej a reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti akceptora kyseliny za vzniku 2-butyl-5-metánsulfónamidojbenzofuránu,
c) takto získaný metánsulfónamidový derivát sa nechá reagovať v organickej fáze pozostávajúcej z jedného alebo viacerých rozpúšťadiel, vybraných z halogenovaných alebo nehalogenovaných uhľovodíkov, s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 5 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny ako katalyzátora, následne sa uskutočni hydrolýza za prechodného vzniku dronedarón hydrochloridu, ktorý sa vyskytuje v organickej fáze a bez izolácie sa nechá reagovať s bázickým činidlom za vzniku požadovanej zlúčeniny.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že v stupni c) sa získaný metánsulfónamidový derivát nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 4 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny.
11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že v stupni c) sa získaný metánsulfónamidový derivát nechá reagovať s hydrochloridom 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu v prítomnosti maximálne 3 molámych ekvivalentov Lewisovej kyseliny.
12. Spôsob podľajedného z nárokov 3 až 11, vyznačujúci sa tým, že ako organická fáza sa použije jedno alebo viacero rozpúšťadiel vybraných zo skupiny halogenovaných uhľovodíkov alifatického, alicyklického alebo aromatického typu.
13. Spôsob podľa jedného z nárokov 3 až 12, vyznačujúci sa tým, že Lewisova kyselina sa vyberie zo skupiny zahrnujúcej chlorid hlinitý, chlorid zinočnatý, fluorid boritý, chlorid ciničitý, chlorid titaničitý, chlorid železitý a ich zmesi.
14. Spôsob podľa jedného z nárokov 3 až 13,vyznačujúci sa tým, že ako Lewisova kyselina sa použije chlorid železitý.
15. Spôsob podľajedného z nárokov 3, 6, 9,13 a 14, v y z n a č u j ú c i selina sa používa v množstve od 2 do 5 molámych ekvivalentov.
16. Spôsob podľajedného z nárokov 3 až 11, 13a 14, vyznačuj úci selina sa používa v množstve od 2 do 3 molámych ekvivalentov.
17. Spôsob podľa jedného z nárokov 3 až 16, vyznačujúci sa sa t ý m , že Lewisova kys a t ý m , že Lewisova kyt ý m , že hydrochlorid 4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoylchloridu sa používa v koncentráciách od 1 do 1,3 molámych ekvivalentov.
18. Spôsob podľajedného z nárokov 3 až 17, vyznačujúci sa tým, že ako bázické činidlo sa použije hydroxid sodný alebo hydrogenuhličitan sodný.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016070A FR2817864B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| PCT/FR2001/003899 WO2002048132A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7282003A3 SK7282003A3 (en) | 2003-10-07 |
| SK287280B6 true SK287280B6 (sk) | 2010-05-07 |
Family
ID=8857482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK728-2003A SK287280B6 (sk) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Metánsulfónamidobenzofurán, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako medziproduktu na syntézu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6828448B2 (sk) |
| EP (1) | EP1343777B1 (sk) |
| JP (1) | JP4236926B2 (sk) |
| CN (1) | CN1229366C (sk) |
| AR (1) | AR032377A1 (sk) |
| AT (1) | ATE266016T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002217226A1 (sk) |
| BR (1) | BR0116067B1 (sk) |
| CA (1) | CA2429422C (sk) |
| CZ (1) | CZ303488B6 (sk) |
| DE (1) | DE60103182T2 (sk) |
| DK (1) | DK1343777T3 (sk) |
| ES (1) | ES2220666T3 (sk) |
| FR (1) | FR2817864B1 (sk) |
| HK (1) | HK1055955A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030472B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0500983A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA03005222A (sk) |
| PL (1) | PL208122B1 (sk) |
| PT (1) | PT1343777E (sk) |
| SI (1) | SI1343777T1 (sk) |
| SK (1) | SK287280B6 (sk) |
| TR (1) | TR200401755T4 (sk) |
| WO (1) | WO2002048132A1 (sk) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070148154A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-06-28 | Universite Rene Descartes (Paris V) | Use of superoxide dismutase mimetics and reductase gultatione in the form of anticancer drugs |
| CN101153012B (zh) * | 2006-09-29 | 2010-06-23 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 |
| GB0719180D0 (en) * | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| CN102065855A (zh) | 2008-04-17 | 2011-05-18 | 赛诺菲-安万特 | 决奈达隆在制备用于预防因心血管疾病住院或死亡的药物中的用途 |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| WO2010116140A1 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process for preparing hydroxylamines and medicaments |
| CN101993427B (zh) * | 2009-08-26 | 2012-10-10 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种制备决奈达隆的方法 |
| HUP0900759A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
| HUP1000010A2 (en) * | 2010-01-08 | 2011-11-28 | Sanofi Sa | Process for producing dronedarone |
| FR2957079B1 (fr) | 2010-03-02 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| EP2371808A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing dronedarone |
| EP2371824A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Crystalline dronedarone salts |
| FR2958289B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane |
| FR2958290B1 (fr) * | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
| FR2958291B1 (fr) | 2010-04-01 | 2013-07-05 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane |
| CN101838252B (zh) * | 2010-05-27 | 2016-05-04 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法 |
| HUP1000330A2 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| WO2012004658A2 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Frichem Private Limited | Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof |
| FR2962731B1 (fr) * | 2010-07-19 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane |
| FR2963006B1 (fr) | 2010-07-21 | 2013-03-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane |
| HUP1000386A2 (en) | 2010-07-22 | 2012-05-29 | Sanofi Sa | Novel process for producing dronedarone |
| WO2012032545A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing dronedarone and its intermediates |
| EP2452938A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives |
| WO2012120544A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE |
| FR2973027A1 (fr) * | 2011-03-24 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| HUP1100166A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
| HUP1100165A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
| HUP1100167A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
| CN102321057A (zh) * | 2011-06-02 | 2012-01-18 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | N-取代的甲磺酰基胺基-苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途 |
| WO2013014479A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound |
| WO2013014478A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound |
| WO2013014480A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound |
| FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
| EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
| WO2013121235A2 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
| WO2013121234A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
| WO2013124745A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
| WO2013178337A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by grignard reaction |
| TW201536763A (zh) * | 2013-08-27 | 2015-10-01 | Gilead Sciences Inc | 製備決奈達隆或其鹽類之製程 |
| CN103450124B (zh) * | 2013-08-30 | 2016-03-09 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 决奈达隆合成方法 |
| CN104892553B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665444B1 (fr) | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| GB9416219D0 (en) * | 1994-08-11 | 1994-10-05 | Karobio Ab | Receptor ligands |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016070A patent/FR2817864B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 JP JP2002549663A patent/JP4236926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 TR TR2004/01755T patent/TR200401755T4/xx unknown
- 2001-12-10 ES ES01270534T patent/ES2220666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 MX MXPA03005222A patent/MXPA03005222A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 HU HU0500983A patent/HUP0500983A3/hu unknown
- 2001-12-10 CZ CZ20031610A patent/CZ303488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AU AU2002217226A patent/AU2002217226A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-10 SK SK728-2003A patent/SK287280B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 PT PT01270534T patent/PT1343777E/pt unknown
- 2001-12-10 DK DK01270534T patent/DK1343777T3/da active
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003899 patent/WO2002048132A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 US US10/450,312 patent/US6828448B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 CA CA2429422A patent/CA2429422C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 SI SI200130133T patent/SI1343777T1/xx unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105715A patent/AR032377A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 PL PL364767A patent/PL208122B1/pl unknown
- 2001-12-10 CN CNB018203833A patent/CN1229366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 AT AT01270534T patent/ATE266016T1/de active
- 2001-12-10 EP EP01270534A patent/EP1343777B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 DE DE60103182T patent/DE60103182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 BR BRPI0116067-2A patent/BR0116067B1/pt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-11 HR HR20030472A patent/HRP20030472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 HK HK03108226A patent/HK1055955A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287280B6 (sk) | Metánsulfónamidobenzofurán, spôsob jeho prípravy a jeho použitie ako medziproduktu na syntézu | |
| JP4437004B2 (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| US8658808B2 (en) | Process for the production of dronedarone intermediates | |
| SK285530B6 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu | |
| DE60009959T2 (de) | Verfahren zur herstellung von antipsychotischem 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on | |
| EP2371808A1 (en) | Process for preparing dronedarone | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CA1313871C (fr) | Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CN117886725A (zh) | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 | |
| EP2834215B1 (en) | Process for making bendamustine | |
| HUT52052A (en) | Process for producing 4-ethinyl-4-/2-amino-phenoxy/-piperidine derivatives and acid additional salts | |
| CN113912548A (zh) | 一种阿贝西利及其中间体的制备方法 | |
| CA2525038A1 (en) | Novel intermediate for the preparation of therapeutically active imidazopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141210 |