PL208122B1 - 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu - Google Patents
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranuInfo
- Publication number
- PL208122B1 PL208122B1 PL364767A PL36476701A PL208122B1 PL 208122 B1 PL208122 B1 PL 208122B1 PL 364767 A PL364767 A PL 364767A PL 36476701 A PL36476701 A PL 36476701A PL 208122 B1 PL208122 B1 PL 208122B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyl
- benzofuran
- methanesulfonamido
- dibutylamino
- propoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu.
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran to związek o wzorze:
Stwierdzono, że związek ten jest szczególnie użyteczny jak produkt pośredni do końcowego wytwarzania pochodnych (aminoalkoksybenzoilo)benzofuranu, a zwłaszcza 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu o nazwie zwyczajowej dronedaron i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Tę pochodną (metanosulfonoamido)benzofuranu i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również jej zastosowanie terapeutyczne, opisano w opisie patentowym EP 0 471 609. Stwierdzono, że związek ten jest szczególnie użyteczny w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, zwłaszcza jako środek przeciwarytmiczny.
W wyż ej wspomnianym opisie patentowym EP 04 71 609 podano również sposób wytwarzania pochodnych 3-[4-(aminoalkoksy)benzoilo]benzofuranu lub benzo[b]tiofenu drogą przyłączenia łańcucha aminoalkoksybenzoilowego do pochodnej benzofuranu lub benzo[b]tiofenu, przy czym zgodnie z tym sposobem do wspomnianej pochodnej benzofuranu lub benzo[b]tiofenu przyłącza się najpierw grupę benzoilową zawierającą w pozycji para atom tlenu zabezpieczony grupą metylową, po czym prowadzi się odbezpieczanie w celu odtworzenia hydroksylowej grupy funkcyjnej i na koniec wprowadza się żądany łańcuch aminoalkilowy.
Dokładniej, gdy sposób ten stosuje się do wytwarzania dronedaronu, realizuje się poniższą sekwencję etapów:
a) reakcję 2-butylo-5-nitrobenzofuranu z chlorkiem anizoilu w obecności tetrachlorku cyny w warunkach reakcji Friedela-Craftsa i hydrolizę, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-metoksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
b) odmetylowanie tak otrzymanego związku w obecności 2,25 molowych równoważników chlorku glinu i hydrolizę, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-hydroksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
c) kondensację tak otrzymanego związku z 1-chloro-3-(dibutyloamino)propanem w obecności węglanu potasu, z wytworzeniem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu,
d) uwodornianie tak otrzymanego związku w obecności tlenku platyny, z wytworzeniem 5-amino-2-butylo-3-(4-[3-dibutyloamino)propoksy]benzoilobenzofuranu,
e) reakcję tak otrzymanej pochodnej 5-aminobenzofuranu z chlorkiem metanosulfonylu w obecności trietyloaminy, z wytworzeniem dronedaronu.
Jednakże, sposób ten nie jest pozbawiony pewnych wad zwłaszcza z uwagi na stosowanie chlorku glinu. Faktycznie stosowanie tego sposobu w skali przemysłowej powoduje powstawanie w duż ej iloś ci odpadowego wodorotlenku glinu, a jego obróbka w celu uniknię cia problemów zwią zanych z zanieczyszczeniem środowiska, okazuje się być droga. Ponadto należy unikać stosowania 2-butylo-3-(4-metoksybenzoilo)-5-nitrobenzofuranu z powodu jego właściwości mutagennych.
Jednakże, zgodnie z tym sposobem obejmującym stosunkowo dużą liczbę etapów, żądany związek wytwarza się z maksymalną wydajnością 60% z 2-butylo-5-nitrobenzofuranu, gdyż do końcowego wytworzenia dronedaronu koniecznych jest co najmniej pięć etapów.
Istniała zatem nadal potrzeba opracowania przemysłowego sposobu wytwarzania dronedaronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli z użyciem łatwo dostępnych i niedrogich związków pośrednich, stanowiącego prostszy sposób w porównaniu ze znanym sposobem oraz bez użycia chlorku glinu.
W J. Med. Chem., 1984, 27, 1057-1066, opisano prostszy sposób przyłączania ł a ń cucha aminoalkoksybenzoilowego do pochodnej benzo[b]tiofenu bez pośredniego etapu zabezpieczania//odbezpieczania hydroksylowej grupy funkcyjnej. Jednakże, w tym sposobie nadal wskazane jest, jak
PL 208 122 B1 podano na stronie 1064, stosowanie chlorku glinu w wyjątkowo dużej ilości, rzędu 9 równoważników molowych.
Zgodnie z tym sposobem wspomnianą pochodną benzo[b]tiofenu poddaje się kondensacji, w fazie organicznej w postaci dichloroetanu, z chlorowodorkiem chlorku pochodnej aminoalkoksybenzoilu, przy czym reakcję prowadzi się w obecności chlorku glinu.
Po hydrolizie chlorowodorek żądanego 3-[4-(aminoalkoksy)benzoilo]benzo[b]tlofenu odzyskuje się, częściowo z fazy organicznej i częściowo z fazy wodnej przez trzykrotną ekstrakcję chloroformem, a nastę pnie podział anie wodorotlenkiem sodu.
W porównaniu ze sposobem według wynalazku, we wspomnianym sposobie jako związek wyjściowy stosuje się 2-butylo-5-nitrobenzenofuran w celu bezpośredniego wytworzenia 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu, przy czym prowadzi się następujące etapy:
- podział anie na 2-butylo-5-nitrobenzofuran chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności 9 równoważników molowych chlorku glinu, w fazie organicznej,
- hydrolizę , odzyskiwanie chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu i podziałanie wodorotlenkiem sodu, z wytworzeniem żądanego 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzofuranu.
Jednakże okazało się, że sposób ten nie nadaje się do realizacji w skali przemysłowej, z jednej strony z uwagi na powstającą ogromną ilość wodorotlenku glinu, a z drugiej strony na dużą ilość powstających zanieczyszczeń, w związku z czym 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]-5-nitrobenzofuran otrzymuje się z niską wydajnością (20-30%).
Obecnie otrzymano nowy związek, który jest użyteczny zwłaszcza do wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w sposób łatwy do realizacji w skali przemysłowej.
Wynalazek dotyczy zatem tego związku, którym jest 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, charakteryzującego się tym, że 5-amino-2-butylobenzofuran poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem żądanego związku.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu (dronedaronu), charakteryzującego się tym, że w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 5 równoważ ników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę , z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który odzyskuje się w fazie organicznej i który poddaje się działaniu środka zasadowego, z wytworzeniem żądanego związku.
Korzystnie, hydrolizę prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który wyodrębnia się.
Korzystnie, hydrolizę również prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu jako związku pośredniego, którego nie wyodrębnia się.
Korzystnie, 2-butylo-5-(metanosulonyloamido)benzofuran wytwarza się drogą:
a) uwodorniania 2-butylo-5-nitrobenzofuranu w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylobenzofuranu,
b) poddawania tak otrzymanego związku reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu.
Korzystnie, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 4 równoważników molowych kwasu Lewisa.
Korzystniej, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa.
PL 208 122 B1
Korzystnie, reakcję prowadzi się w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych, alicyklicznych i aromatycznych.
Korzystnie, stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
Korzystnie, jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
Korzystnie, kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-5 równoważników molowych.
Korzystnie, kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-3 równoważników molowych.
Korzystnie, chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w stężeniu 1-1,3 równoważnika molowego.
Korzystnie, jako środek zasadowy stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorowęglan sodu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosując 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran jako związek wyjściowy i odpowiednią ilość kwasu Lewisa w reakcji Friedela-Craftsa można bezpośrednio otrzymać chlorowodorek dronedaronu z doskonałą wydajnością wynoszącą co najmniej 85%, przy czym chlorowodorek ten można odzyskać w szczególnie korzystny sposób, gdyż praktycznie nie stwierdza się jego obecności w fazie wodnej, czego można było oczekiwać, ale występuje on w zastosowanej fazie organicznej, dzięki czemu unika się konieczności prowadzenia kilku operacji ekstrakcji tej samej fazy wodnej, jak we wcześniejszym sposobie.
Ponadto, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran można otrzymać z dużą łatwością i wysoką wydajnością, wynoszącą powyżej 75%, z 5-amino-2-butylobenzofuranu, a nawet z jego prekursora, czyli z 2-butylo-5-nitrobenzofuranu.
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran jest nowym produktem, który można łatwo otrzymać w postaci krystalicznej, w przeciwieństwie do 2-butylo-5-nitrobenzofuranu, który trudno jest otrzymać w stanie krystalicznym. Ta pochodna metanosulfonoamidowa ma zatem niezaprzeczalną przewagę nad wspomnianą pochodną nitrową.
W zwią zku z tym, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran stanowi nowy produkt przemysłowy użyteczny zwłaszcza jako związek pośredni w syntezie, na przykład do wytwarzania dronedaronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Zgodnie z wynalazkiem, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran wytwarza się w reakcji 5-amino-2-butylobenzofuranu z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja ta zachodzi w obecności akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina lub amoniak, z wytworzeniem żądanego zwią zku. Zazwyczaj reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej w jednym lub większej liczbie nie polarnych rozpuszczalników, korzystnie wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów i eterów, takich jak np. eter metylowo-t-butylowy, tetrahydrofuran, dichlorometan lub dichloroetan.
5-Amino-2-butylobenzofuran można wytworzyć przez uwodornianie 2-butylo-5-nitrobenzofuranu w obecnoś ci odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem żądanego zwią zku.
Jako katalizator zwykle stosuje się pochodną platyny, taką jak tlenek platyny lub układ mrówczan amonu/pallad na węglu drzewnym, a uwodornianie zachodzi w temperaturze pokojowej, ewentualnie pod ciśnieniem, np. rzędu 2-3 MPa.
Ta reakcja uwodorniania, w której osiąga się doskonałą wydajność do 100%, ma niewątpliwą zaletę w porównaniu z uwodornianiem 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzenu znanym sposobem. Faktycznie 2-butylo-5-nitrobenzofuran poza grupą nitrową nie zawiera żadnych innych grup funkcyjnych, które mogą zostać zmodyfikowane w tej reakcji, w przeciwieństwie do pochodnej 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-nitrobenzenofuranu, której uwodornienie stwarza problemy z uwagi na powstające produkty uboczne.
Jak wspomniano powyżej, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran można stosować do wytwarzania dronedaronu.
Zgodnie z wynalazkiem, dronedaron wytwarza się przez wytworzenie najpierw jego chlorowodorku, to znaczy drogą reakcji, w fazie organicznej, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecnoś ci kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie hydrolizy w celu wytworzenia chlorowodorku dronedaronu, który odzyskuje się w fazie organicznej.
Reakcję prowadzi się w warunkach reakcji Friedela-Craftsa, zazwyczaj w temperaturze pokojowej i w fazie organicznej składającej się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, korzystnie typu alifatycznego, alicyPL 208 122 B1 klicznego lub aromatycznego. Zwykle stosuje się chlorowcowane, korzystnie chlorowane węglowodory typu alifatycznego, alicyklicznego lub aromatycznego, takie jak np. dichlorometan, dichloroetan lub chlorobenzen.
Ponadto, jako kwas Lewisa można stosować chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu lub, korzystnie, chlorek żelazowy. Można stosować mieszaninę tych kwasów Lewisa. Kwas Lewisa stosuje się w ilości nie przekraczającej 5 równoważników molowych, korzystnie w ilości 2-5 równoważników molowych. Korzystniej, kwas Lewisa stosuje się w stężeniu nie przekraczającym 4 równoważników molowych. Jeszcze korzystniej, kwas Lewisa stosuje się w stężeniu nie przekraczającym 3 równoważników molowych, zwłaszcza w ilości 2-3 równoważników molowych, najkorzystniej 2,5 równoważnika molowego.
Ponadto, chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu stosuje się w ilości rzędu 1-1,3 równoważnika molowego.
Tak otrzymany chlorowodorek dronedaronu następnie przeprowadza się, po wyodrębnieniu, w dronedaron przez podziałanie środkiem zasadowym, takim jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu, węglan metalu alkalicznego lub wodorowęglan metalu alkalicznego, taki jak wodorowęglan sodu, z wytworzeniem żądanego związku.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazku, dronedaron wytwarza się bez wyodrębniania jego chlorowodorku powstałego jako związek pośredni, to znaczy w tej samej mieszaninie, w której wytwarza się ten chlorowodorek.
Tak więc z jednym wariantem wynalazku, dronedaron wytwarza się sposobem, zgodnie z którym w fazie organicznej składającej się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych lub nie chlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecnoś ci co najwyż ej 5 równoważ ników, korzystnie co najwyż ej 4 równowa ż ników molowych, zwłaszcza co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora i mieszaninę hydrolizuje się, z wytworzeniem jako związku pośredniego, bez wyodrębniania chlorowodorku dronedaronu, który odzyskuje się w fazie organicznej i na wytworzony chlorowodorek działa się środkiem zasadowym, w wyniku czego otrzymuje się dronedaron.
Zgodnie z inną postacią wynalazku, dronedaron można otrzymać stosując trójetapowy sposób z uż yciem jako zwią zku wyjś ciowego 2-butylo-5-nitrobenzofuranu.
Zatem, dronedaron można wytwarzać z użyciem 2-butylo-5-nitrobenzofuranu jako związku wyjściowego, zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że:
a) 2-butylo-5-nitrobenzofuran uwodornia się w obecności odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylobenzofuranu,
b) otrzymany związek poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcja zachodzi w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu,
c) otrzymaną pochodną metanosulfonoamidową poddaje się reakcji w fazie organicznej składającej się z jednego lub większej liczby rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 5 równoważników, korzystnie co najwyżej 4 równoważ ników molowych, a zwłaszcza co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, mieszaninę hydrolizuje się, z wytworzeniem jako związku pośredniego bez wyodrębniania chlorowodorku dronedaronu, który odzyskuje się w fazie organicznej i na wytworzony chlorowodorek działa się środkiem zasadowym, w wyniku czego otrzymuje się dronedaron.
Następnie, na dronedaron otrzymany zgodnie ze sposobem lub wariantem wynalazku, można ewentualnie podziałać kwasem organicznym lub nieorganicznym, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu można wytworzyć zgodnie z poniższą sekwencją etapów:
a) 1-dibutyloamino-3-chloropropan poddaje się reakcji z p-hydroksybenzoesanem C1-C4-alkilu, np. p-hydroksybenzoesanem metylu, w obecności środka zasadowego, takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, z wytworzeniem 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesanu metylu,
b) tak otrzymany ester poddaje się reakcji zmydlania w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, a następnie na tak powstałą sól działa się kwasem chlorowodorowym, z wytworzeniem chlorowodorku kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego,
PL 208 122 B1
c) na tak otrzymany chlorowodorek działa się środkiem chlorującym, np. chlorkiem tionylu, z wytworzeniem żądanego związku.
Takie zastosowanie sposobu według wynalazku do wytwarzania dronedaronu ma przewagę nad sposobem z opisu patentowego EP 0 471 609, zwłaszcza ze względu na mniejszą liczbę etapów, mianowicie trzech zamiast pięciu, stosowanie 2-butylo-5-nitrobenzofuranu jako związku wyjściowego i ze wzglę du na wyż szą ogólną wydajność, wynoszą c ą ponad 65% lub nawet 70%.
Ponadto, w sposobie według wynalazku stosuje się w każdym etapie benzofuranowe związki pośrednie o stosunkowo prostej budowie, a zatem niedrogie, w przeciwieństwie do wcześniejszego sposobu, w którym stosuje się w każdym z jego etapów pochodne benzofuranowe o dość skomplikowanej budowie. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przepis
A. 1-Dibutyloamino-3-chloropropan
Do 1 litrowego reaktora wprowadzono 288,4 g (3,392 mola) 20% wody amoniakalnej, po czym w cią gu 10 minut dodano 618 g (1,696 mola) chlorowodorku 1-dibutyloamino-3-chloropropanu (czystość 66,5%) w temperaturze pokojowej (22 ± 2°C). Mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej i pozostawiono przez 30 minut do rozdzielenia przez odstanie. Dolną fazę wodną (pH = 11) usunięto, a fazę organiczną przemyto 300 ml dejonizowanej wody o temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, mieszaninę rozdzielono przez odstanie w ciągu 30 minut i dolną fazę wodną (pH = 9) usunięto.
W ten sposób otrzymano 346,3 g żądanego zwią zku. Wydajność: 99,4%.
B. 4-[3-(Dibutyloamino)propoksy]benzoesan metylu
Do 2 litrowej kolby okrągłodennej wprowadzono 200 g (1,3 mola) p-hydroksybenzoesanu metylu i 1,6 litra N,N-dimetyloformamidu. W trakcie mieszania do mieszaniny dodano 232 g (1,66 mola) węglanu potasu. Mieszaninę ogrzano do 100°C, a następnie dodano 1-dibutyloamino-3-chloropropan otrzymany w powyższym etapie A w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 100 ± 2°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do 25°C. Sole nieorganiczne odsączono, a przesącz przemyto 2 razy 50 ml N,N-dimetyloformamidu, zatężono w wyparce obrotowej do osiągnięcia temperatury 85°C i ciśnienia 667 Pa.
W ten sposób otrzymano 472,7 g żądanego produktu w postaci pomarań czowego oleju.
Czystość (według HPLC, czyli wysokosprawnej chromatografii cieczowej):
Żądany związek: 99,7% p-Hydroksybenzoesan metylu: 0,1%
C. Chlorowodorek kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego W 2 litrowej kolbie okrą g łodennej umieszczono 436,3 g 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesanu metylu i 1,092 litra metanolu. W trakcie mieszania do mieszaniny dodano 360 g (1,8 mola) 20% wodorotlenku sodu w ciągu około 5 minut. Mieszaninę ogrzano do 65°C w ciągu około 30 minut i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 30°C i zatę żono w wyparce obrotowej (temperatura łaźni: 30°C, ciśnienie 4 kPa, w wyniku czego otrzymano 937 g pozostałości, którą rozcieńczono przez dodanie 2,8 litra dejonizowanej wody. Roztwór ochłodzono do 10 ± 2°C, a następnie, bez przekraczania 20°C, dodano 260 ml (około 3 mole) 36% kwasu chlorowodorowego. Sprawdzono, że pH jest niższe niż 1, a następnie zawiesinę ochłodzono do 10 ± 2°C. Temperaturę tę utrzymywano przez 30 minut, powstałe kryształy odsączono i placek przemyto 2 razy 200 ml dejonizowanej wody. Placek następnie wysuszono w suszarce z wentylacją w 50°C do stałej masy (24 godziny).
W ten sposób otrzymano 416,2 g żądanego zwią zku. Wydajność: 100%.
Czystość (HPLC):
Żądany związek: 99,5%
4-[3-(Dibutyloamino)propoksy]benzoesan metylu: 0,1%
D. Chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu
Do kolby okrągłodennej wprowadzono 63,3 g (0,184 mola) chlorowodorku kwasu 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoesowego, 300 ml chlorobenzenu i 2 krople N,N-dimetylformamidu. Dodano 43,8 g (0,368 mola) chlorku tionylu w ciągu około 45 minut, przy czym mieszaninę utrzymywano w atmosferze obojętnej. Mieszaninę utrzymywano w 85 ± 1°C przez 1 godzinę, a następnie oddestylowano około 115 g mieszaniny chlorobenzenu i chlorku tionylu pod stopniowo wzrastającą próżnią.
W ten sposób otrzymano żądany zwią zek jako olej, w surowej postaci.
PL 208 122 B1
P r z y k ł a d 1
5-Amino-2-butylobenzofuran
Sposób I
Do aparatu do uwodorniania wprowadzono 182 g 2-butylo-5-nitrobenzofuranu i 730 ml etanolu, a nastę pnie dodano 9,1 g okoł o 97% tlenku platyny. Przepuszczono pę cherzykami strumień wodoru, w trakcie mieszania pod ciś nieniem 2,5 MPa (temperatura wzrosł a samorzutnie do 60°C), po czym mieszaninę ochłodzono do 20°C. Mieszaninę przesączono, przemyto 400 ml etanolu i zatężono w 50°C pod próż nią .
W ten sposób otrzymano 5-amino-2-butylobenzofuran. Wydajność: 99,2%.
Sposób II
Do zamkniętego reaktora wprowadzono 1 g 2-butylo-5-nitrobenzofuranu i 4 ml etanolu, a następnie dodano 1,48 g mrówczanu amonu i 0,1 g 5% palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 50°C przez 5 godzin, a następnie ochłodzono do 20°C i przesączono. Mieszaninę przemyto 4 ml etanolu i zatężono w 50°C pod próżnią.
W ten sposób otrzymano 5-amino-2-butylobenzofuran.
P r z y k ł a d 2
2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran
Do kolby okrągłodennej wprowadzono 100 g 5-amino-2-butylobenzofuranu, 192 ml tetrahydrofuranu i 96 ml eteru metylowo-t-butylowego. Dodano 59,35 g chlorku metanosulfonylu w 20°C, a następnie 43,23 g 20% wody amoniakalnej. Dodano kolejną porcję 44,51 g chlorku metanosulfonylu, a następnie 86,47 g 20% wody amoniakalnej. Dodano 48 ml wody, mieszaninę rozdzielono przez odstanie i fazę organiczn ą przemyto dwukrotnie 211 g 10% wodnego roztworu chlorku sodu. Mieszaninę rozdzielono przez odstanie i zatężono w 40°C pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żądany związek w postaci surowej (wydajność: 100%). Tak otrzymaną pozostał o ść w ilości 135,6 g wprowadzono do 1220 ml eteru metylowo-t-butylowego i dodano 13,56 g sadzy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, przesączono i przemyto 204 ml eteru metylowo-t-butylowego. Przesącz ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono do 40°C. Mieszaninę następnie zaszczepiono 2-butylo-3-(metanosulfonoamido)benzofuranem, ochłodzono do -5°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę przesączono i przemyto w -5°C dwukrotnie 1 objętością eteru metylowo-t-butylowego.
W ten sposób otrzymano żądany zwią zek z wydajnoś cią 78,5%.
Widmo NMR (jądrowego rezonansu magnetycznego) (300 MHz):
Rozpuszczalnik: CDCI3
Stężenie: 40 mg/ml
Temperatura analizy: 300 K
| Przesunięcie chemiczne δ ± 0,01 ppm | Multipletowość | Całkowanie | Stała sprzęgania |J| ± 0,5 Hz | Przyporządkowanie |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 7,42 | Dublet | 4JH-H « 2,0 | H (4) | |
| 7,36 | Dublet | 3JH-H « 8,5 | H (7) | |
| 7,08 | Dublet dubletów | 3JH-H « 8,5 4JH-H « 2,0 | H (6) | |
| 6,83-6,89 | Szerokie sygnały | 1 | - | NH |
| 6,35 | Singlet | 1 | - | H (3) |
| 2,97 | Singlet | 3 | - | CH3SO2 |
PL 208 122 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 2,76 | Tryplet | 2 | 3JH-H « 7,5 | CH2 (10) |
| 1,72 | Kwintet | 2 | 3JH-H « 7,5 | CH2 (11) |
| 1,42 | Sekstet | 2 | 3JH-H « 7,5 | CH (12) |
| 0,95 | Tryplet | 3 | 3JH-H « 7,5 | CH3 (13) |
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek dronedaronu
Najpierw przygotowano mieszaninę 8 g 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, 11,9 g chlorowodorku chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu i 24 ml dichlorometanu. Mieszaninę tę następnie dodano do mieszaniny zawierającej 11,9 g chlorku żelazowego i 24 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i ochłodzono do 20°C. Dodano 40 ml wody i mieszaninę rozdzielono przez odstanie.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu w postaci surowej.
Wydajność chemiczna: 90%.
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek dronedaronu
A. Dronedaron
Chlorowodorek dronedaronu otrzymany w powyższym przykładzie 3 przemyto dwukrotnie 24 ml wody, a następnie 16 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i na koniec 16 ml wody.
W ten sposób otrzymano dronedaron w postaci surowej.
Wydajność chemiczna: 86%.
B. Chlorowodorek dronedaronu
Dronedaron w postaci surowej otrzymany w poprzednim etapie A zatężono i roztworzono w 24 ml izopropanolu. Dodano 3,24 g 37% kwasu chlorowodorowego, a następnie mieszaninę ochłodzono do 0°C. Mieszaninę przesączono i przemyto 8 ml izopropanolu.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu.
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek dronedaronu - wytwarzanie w skali doświadczalnej
5.1. Chlorowodorek dronedaronu
Najpierw przygotowano mieszaninę 10 kg 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, 13 kg chlorowodorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu i 70 litrów dichlorometanu. Do tej mieszaniny następnie dodano 19,9 kg chlorku glinu (zastosowano w ten sposób 4 równoważniki molowe kwasu Lewisa; w powyższym przykładzie 3 zastosowano 2,5 równoważnika molowego chlorku żelazowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę dodano do 60 litrów wody i rozdzielono przez odstanie.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu w postaci surowej.
Wydajność chemiczna = 90%.
5.2. Dronedaron, a następnie chlorowodorek dronedaronu
Otrzymany w poprzednim etapie chlorowodorek dronedaronu przemyto 5-krotnie 60 litrami wody. Dronedaron zatężono i roztworzono w 94 litrach izopropanolu. Dodano 1,8 kg wody i 0,38 kg kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ochłodzono do -5°C. Mieszaninę przesączono i przemyto 22 litrami izopropanolu.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek dronedaronu.
Wydajność chemiczna = 90%.
Claims (15)
1. 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran.
2. Sposób wytwarzania 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, znamienny tym, że 5-amino-2-butylobenzofuran poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metaPL 208 122 B1 nosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem żądanego związku.
3. Sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu (dronedaronu), znamienny tym, że w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych i nie chlorowcowanych węglowodorów, 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu, w obecności co najwyżej 5 równoważników molowych kwasu Lewisa jako katalizatora, a następnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który odzyskuje się w fazie organicznej i który poddaje się działaniu środka zasadowego, z wytworzeniem żądanego związku.
4. Sposób wedł ug zastrz. 3, znamienny tym, ż e hydrolizę prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu, który wyodrębnia się.
5. Sposób wedł ug zastrz. 3, znamienny tym, ż e hydrolizę prowadzi się z wytworzeniem chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu jako związku pośredniego, którego nie wyodrębnia się.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że 2-butylo-5-(metanosulonyloamido)benzofuran wytwarza się drogą:
a) uwodorniania 2-butylo-5-nitrobenzofuranu w obecnoś ci odpowiedniego katalizatora, z wytworzeniem 5-amino-2-butylobenzofuranu,
b) poddawania tak otrzymanego związku reakcji z chlorkiem metanosulfonylu lub bezwodnikiem metanosulfonowym, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu, z wytworzeniem 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ż e 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 4 równoważników molowych kwasu Lewisa.
8. Sposób według zastrz. 3 albo 7, znamienny tym, że 2-butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran poddaje się reakcji z chlorowodorkiem chlorku 4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilu w obecności co najwyżej 3 równoważników molowych kwasu Lewisa.
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w fazie organicznej zawierającej jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych spośród chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych, alicyklicznych i aromatycznych.
10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się kwas Lewisa wybrany z grupy obejmującej chlorek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, chlorek cynowy, tetrachlorek tytanu, chlorek żelazowy i ich mieszaniny.
11. Sposób według zastrz. 3 albo 10, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy.
12. Sposób według zastrz. 3 albo 10, albo 11, znamienny tym, że kwas Lewisa stosuje się w iloś ci 2-5 równoważ ników molowych.
13. Sposób według zastrz. 3 albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że kwas Lewisa stosuje się w ilości 2-3 równoważników molowych.
14. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że chlorowodorek chlorku 4-[3-(dibutyloamino)-propoksy]benzoilu stosuje się w stężeniu 1-1,3 równoważnika molowego.
15. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek zasadowy stosuje się wodorotlenek sodu lub wodorowęglan sodu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016070A FR2817864B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
| PCT/FR2001/003899 WO2002048132A1 (fr) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364767A1 PL364767A1 (pl) | 2004-12-13 |
| PL208122B1 true PL208122B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=8857482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364767A PL208122B1 (pl) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6828448B2 (pl) |
| EP (1) | EP1343777B1 (pl) |
| JP (1) | JP4236926B2 (pl) |
| CN (1) | CN1229366C (pl) |
| AR (1) | AR032377A1 (pl) |
| AT (1) | ATE266016T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002217226A1 (pl) |
| BR (1) | BR0116067B1 (pl) |
| CA (1) | CA2429422C (pl) |
| CZ (1) | CZ303488B6 (pl) |
| DE (1) | DE60103182T2 (pl) |
| DK (1) | DK1343777T3 (pl) |
| ES (1) | ES2220666T3 (pl) |
| FR (1) | FR2817864B1 (pl) |
| HK (1) | HK1055955A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20030472B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0500983A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA03005222A (pl) |
| PL (1) | PL208122B1 (pl) |
| PT (1) | PT1343777E (pl) |
| SI (1) | SI1343777T1 (pl) |
| SK (1) | SK287280B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401755T4 (pl) |
| WO (1) | WO2002048132A1 (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070148154A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-06-28 | Universite Rene Descartes (Paris V) | Use of superoxide dismutase mimetics and reductase gultatione in the form of anticancer drugs |
| CN101153012B (zh) * | 2006-09-29 | 2010-06-23 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法 |
| GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| AR072950A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-10-06 | Sanofi Aventis | Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| EP2417099B1 (en) * | 2009-04-08 | 2015-12-23 | Cambrex Karlskoga AB | New process for preparing hydroxylamines and medicaments |
| CN101993427B (zh) * | 2009-08-26 | 2012-10-10 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种制备决奈达隆的方法 |
| HUP0900759A2 (en) | 2009-12-08 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Novel process for producing dronedarone |
| HUP1000010A2 (en) * | 2010-01-08 | 2011-11-28 | Sanofi Sa | Process for producing dronedarone |
| FR2957079B1 (fr) | 2010-03-02 | 2012-07-27 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| EP2371808A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing dronedarone |
| EP2371824A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-10-05 | Ratiopharm GmbH | Crystalline dronedarone salts |
| FR2958289B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane |
| FR2958290B1 (fr) | 2010-03-30 | 2012-10-19 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane |
| FR2958291B1 (fr) | 2010-04-01 | 2013-07-05 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane |
| CN101838252B (zh) * | 2010-05-27 | 2016-05-04 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法 |
| HUP1000330A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-28 | Sanofi Sa | Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| WO2012004658A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Frichem Private Limited | Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof |
| FR2962731B1 (fr) * | 2010-07-19 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane |
| FR2963006B1 (fr) | 2010-07-21 | 2013-03-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane |
| HUP1000386A2 (en) | 2010-07-22 | 2012-05-29 | Sanofi Sa | Novel process for producing dronedarone |
| WO2012032545A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing dronedarone and its intermediates |
| EP2452938A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives |
| WO2012120544A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE |
| FR2973027A1 (fr) * | 2011-03-24 | 2012-09-28 | Sanofi Aventis | Procede de synthese de derives de cetobenzofurane |
| HUP1100167A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-11-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by mesylation |
| HUP1100165A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Process for preparation of dronedarone by n-butylation |
| HUP1100166A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
| CN102321057A (zh) * | 2011-06-02 | 2012-01-18 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | N-取代的甲磺酰基胺基-苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途 |
| WO2013014479A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound |
| WO2013014480A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound |
| WO2013014478A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Sanofi | Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound |
| FR2983198B1 (fr) | 2011-11-29 | 2013-11-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane |
| EP2617718A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent |
| WO2013121235A2 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group |
| US9249119B2 (en) | 2012-02-14 | 2016-02-02 | Sanofi | Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group |
| US9382223B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-07-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group |
| WO2013178337A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Sanofi | Process for preparation of dronedarone by grignard reaction |
| TW201536763A (zh) * | 2013-08-27 | 2015-10-01 | Gilead Sciences Inc | 製備決奈達隆或其鹽類之製程 |
| CN103450124B (zh) * | 2013-08-30 | 2016-03-09 | 江苏九九久科技股份有限公司 | 决奈达隆合成方法 |
| CN104892553B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665444B1 (fr) | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| GB9416219D0 (en) * | 1994-08-11 | 1994-10-05 | Karobio Ab | Receptor ligands |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016070A patent/FR2817864B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 HU HU0500983A patent/HUP0500983A3/hu unknown
- 2001-12-10 SK SK728-2003A patent/SK287280B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 TR TR2004/01755T patent/TR200401755T4/xx unknown
- 2001-12-10 BR BRPI0116067-2A patent/BR0116067B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AR ARP010105715A patent/AR032377A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003899 patent/WO2002048132A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-10 PT PT01270534T patent/PT1343777E/pt unknown
- 2001-12-10 JP JP2002549663A patent/JP4236926B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 SI SI200130133T patent/SI1343777T1/xx unknown
- 2001-12-10 MX MXPA03005222A patent/MXPA03005222A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 CA CA2429422A patent/CA2429422C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 EP EP01270534A patent/EP1343777B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 DE DE60103182T patent/DE60103182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 ES ES01270534T patent/ES2220666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 DK DK01270534T patent/DK1343777T3/da active
- 2001-12-10 CN CNB018203833A patent/CN1229366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 US US10/450,312 patent/US6828448B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 AU AU2002217226A patent/AU2002217226A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-10 AT AT01270534T patent/ATE266016T1/de active
- 2001-12-10 CZ CZ20031610A patent/CZ303488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 PL PL364767A patent/PL208122B1/pl unknown
-
2003
- 2003-06-11 HR HR20030472A patent/HRP20030472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 HK HK03108226A patent/HK1055955A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208122B1 (pl) | 2-Butylo-5-(metanosulfonoamido)benzofuran, sposób jego wytwarzania i sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3-(dibutyloamino)propoksy]benzoilo)-5-(metanosulfonoamido)benzofuranu | |
| PL206029B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu, sposób wytwarzania 2-butylo-3-(4-[3- ( dibutyloamino) propoksy]-benzoilo)-5 -nitrobenzofuranu i sposób wytwarzania dronedaronu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| US8658808B2 (en) | Process for the production of dronedarone intermediates | |
| CA1167036A (en) | Synthesis of acylated benzothiophenes | |
| US9174958B2 (en) | Process for the preparation of dronedarone | |
| EP2062874B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of aliskiren | |
| AU2012232897A1 (en) | Process for synthesizing keto-benzofuran derivatives | |
| EP2533636A1 (en) | Preparation of benzofurans and use thereof as synthetic intermediates | |
| CA2763472A1 (en) | Process for the production of benzofurans | |
| EP2428511A1 (en) | Synthesis of dronedarone and salts thereof | |
| CA3231520A1 (en) | Processes of preparing psilocin and psilocybin | |
| EP2371808A1 (en) | Process for preparing dronedarone | |
| AU2002365874A1 (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof | |
| KR20020016815A (ko) | 벤조퓨란 유도체 | |
| WO2018032555A1 (zh) | 二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法 | |
| CA2456004A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| WO2023079538A1 (en) | A novel process for preparation of 5-hydroxy-5-aryl-pyrrol-2-ones and their intermediates | |
| CN117886725A (zh) | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 | |
| US20160185749A1 (en) | Method for the synthesis of 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3,-diol compounds | |
| WO2011047878A2 (en) | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |