ES2220666T3 - Metanosulfonamido-benzofurano, metodo de preparacion y uso del mismo como intermediario de sintesis. - Google Patents
Metanosulfonamido-benzofurano, metodo de preparacion y uso del mismo como intermediario de sintesis.Info
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Abstract
2-Butil-5-metanosulfonamido-benzofurano. Este proceso aplicado a la preparación de la dronedarona comporta la serie de etapas citadas a continuación: a) reacción del 2-butil-5-nitro-benzofurano con el cloruro de anisoilo en presencia de tetracloruro de estaño según las condiciones de la reacción de Friedel-Crafts e hidrolizado para formar el 2-butil-3-(4-metoxi-benzoilo)- 5-nitro-benzofurano, b) desmetilación del compuesto así obtenido en presencia de 2, 25 equivalentes molares de cloruro de aluminio e hidrolizado para formar el 2-butil-3-(4-hidroxi-benzoilo)-5-nitro-benzofurano, c) condensación del compuesto obtenido con el 1-cloro-3-dibutil.amino-propano en presencia de carbonato de potasio, para dar el 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-nitro-benzofurano, d) hidrogenación del compuesto así formado, en presencia de óxido de platino, lo que produce el 5-amino-2- butil-3-(4-[3-dibutilamino)propoxi]benzoilo-benzofurano, e) reacción del derivado del 5-aminobenzofurano así obtenido con el cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina, lo que produce la dronedarona.
Description
Metanosulfonamido-benzofurano,
método de preparación y uso del mismo como intermediario de
síntesis.
La presente invención se refiere, de una manera
general, a un derivado del
metanosulfonamido-benzofurano, a su proceso de
preparación, así como a su utilización como intermediario de
síntesis.
Más precisamente, la invención tiene por objeto
el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
de fórmula:
Este compuesto se revela particularmente útil
como producto intermediario para la preparación final de derivados
del aminoalkoxibenzoilo-benzofurano, en particular
del
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-metanosulfonamido-benzofurano,
comúnmente llamado dronedarona, así como de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Este derivado del
metanosulfonamido-benzofurano, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, han sido descritos en la patente
EPO471609, así como sus aplicaciones terapéuticas. En el ámbito
cardiovascular, este compuesto se muestra particularmente
interesante principalmente como agente antiarrítmico.
Se ha mencionado en la patente EPO471609, citada
anteriormente, un proceso para la preparación de derivados
3-[4-(aminoalkoxi)benzoilo]benzofurano o benzo [b]
tiofeno mediante fijación de una cadena aminoalkoxibenzoilo sobre
un derivado del benzofurano o del benzo [b] tiofeno, proceso según
el cual se añade en principio sobre el derivado de benzofurano o de
benzo [b] tiofeno en cuestión un grupo benzoilo que comporta en
posición para un oxígeno protegido por una grupo metilo, se
desprotege para regenerar la función hidróxila, y finalmente, se
introduce la cadena aminoalquilo deseada.
Más específicamente, este proceso aplicado a la
preparación de la dronedarona comporta la serie de etapas citadas a
continuación:
- a)
- reacción del 2-butil-5-nitro-benzofurano con el cloruro de anisoilo en presencia de tetracloruro de estaño según las condiciones de la reacción de Friedel-Crafts e hidrolizado para formar el 2-butil-3-(4-metoxi-benzoilo)-5-nitro-benzofurano,
- b)
- desmetilación del compuesto así obtenido en presencia de 2,25 equivalentes molares de cloruro de aluminio e hidrolizado para formar el 2-butil-3-(4-hidroxi-benzoilo)-5-nitro-benzofurano,
- c)
- condensación del compuesto obtenido con el 1-cloro-3-dibutil.amino-propano en presencia de carbonato de potasio, para dar el 2-butil-3-(4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-nitro-benzofurano,
- d)
- hidrogenación del compuesto así formado, en presencia de óxido de platino, lo que produce el 5-amino-2-butil-3-(4-[3-dibutilamino)propoxi]benzoilo-benzofurano,
- e)
- reacción del derivado del 5-aminobenzofurano así obtenido con el cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina, lo que produce la dronedarona.
Sin embargo, este proceso presenta ciertos
inconvenientes principalmente con motivo de la utilización del
cloruro de aluminio. En efecto, la aplicación de este proceso a
escala industrial provoca importantes rechazos del hidróxido de
aluminio cuyo tratamiento, a fin de evitar problemas de
contaminación, resulta costoso. Además, el uso del
2-butil-3-(4-metoxi-benzoilo)-5-nitro-benzofurano
debería evitarse en la medida de lo posible a causa de sus
propiedades mutagénicas.
Por otro lado, el compuesto deseado es producido
con un rendimiento máximo del 60% a partir del
2-butil-5-nitro-benzofurano
según este proceso, lo que comporta un número relativamente
elevado de etapas, ya que al menos son necesarias cinco de ellas
para la formación final de la dronedarona.
La búsqueda de un proceso industrial para la
preparación de la dronedarona o de sus sales farmacéuticamente
aceptables aplicando intermediarios de síntesis de fácil acceso y
poco costosos, según un proceso más directo que el proceso anterior
y sin utilizar cloruro de aluminio resulta, por consiguiente, de un
interés irrefutable.
Se ha informado en J.Med.Chem. 1984, 27,
1057-1066 de un método más convergente para fijar
una cadena aminoalkoxibenzoilo en un derivado de benzo [b] tiofeno
sin pasar por una etapa de protección/desprotección de la función
hidróxila. Sin embargo, este proceso propone aun así en la página
1064 la utilización del cloruro de aluminio en cantidades
particularmente importantes, ya que son del orden de 9 equivalentes
molares.
Según este método, se condensa en una fase
orgánica constituida por dicloroetano el derivado del benzo [b]
tiofeno en cuestión con el clorhidrato del cloruro del derivado
aminoalkoxibenzoiloo, y ello, en presencia de cloruro de
aluminio.
Tras la hidrolización, el clorhidrato del
derivado 3-[4-(aminoalkoxi)benzoilo] benzo [b] tiofeno
deseado es recuperado en parte de la fase orgánica y en parte de la
fase acuosa mediante tres extracciones al cloroformo después
tratado por el hidróxido de sodio.
En el marco de la elaboración de la presente
invención, se ha aplicado este proceso partiendo del
2-butil-5-nitro-benzofurano
con objeto de preparar directamente el
2-butil-3-(4[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-nitro-benzofurano,
y ello, por aplicación de las etapas siguientes:
- -
- tratamiento del 2-butil-5-nitro-benzofurano por medio del clorhidrato de cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de 9 equivalentes molares de cloruro de aluminio, y ello, en una fase orgánica,
- -
- hidrolizado, recuperación del clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-nitro-benzofuranc y tratamiento mediante el hidróxido de sodio para formar el 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo-5-nitro-benzofurano deseado.
Sin embargo, este proceso se ha demostrado
inadaptado a nivel industrial por motivo, por una parte, de la
enorme cantidad de hidróxido de aluminio así producido, y por otra
parte, por el importante índice de impurezas recogidas y, por
consiguiente, del débil rendimiento proporcionado en el
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)
propoxi]-5-nitro-benzofurano
(del 20 al 30%).
Por otro lado, se ha descubierto de manera
sorprendente que es posible, a partir del
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
y utilizando cantidades apropiadas de un ácido de Lewis en una
reacción de Friedel-Crafts, obtener directamente el
clorhidrato de dronedarona con excelentes rendimientos, ya que en
al menos un 85%, este clorhidrato ha podido ser recuperado de
forma notablemente ventajosa ya que se ha reencontrado casi en su
totalidad no en la fase acuosa, como hubiera podido preverse, sino
en la fase orgánica utilizada, lo que evita la necesidad de
proceder a múltiples extracciones de esta misma fase acuosa como en
el proceso anterior.
Además, el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
puede ser obtenido en sí mismo con gran facilidad y rendimientos
importantes, superiores al 75%, a partir del
5-amino-2-butil-benzofurano
e incluso a partir del precursor de éste, a saber, el
2-butil-5-nitro-benzofurano.
El
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
es un producto nuevo que se obtiene fácilmente en forma
cristalina, al contrario que el
2-butil-5-nitro-benzofurano,
cuyo estado cristalino puede ser difícil de obtener. Este derivado
metanosulfonamido presenta una ventaja irrefutable sobre el
derivado nitro en cuestión.
En consecuencia, la invención se refiere al
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
en tanto que producto industrial nuevo útil principalmente como
intermediario de síntesis, por ejemplo para la preparación de la
dronedarona o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Así, según la invención, se prepara el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
haciendo reaccionar el
5-amino-2-butil-benzofurano
con el cloruro de metanosulfonilo o el anhídrido metanosulfónico,
teniendo lugar la reacción en presencia de un aceptador de ácido
como la trietilamina o el amoníaco, lo que produce el compuesto
deseado. Generalmente, la reacción se desarrolla a temperatura
ambiente y en uno o más disolventes apolares preferentemente
elegidos entre los hidrocarburos halogenados y de los éteres, como
por ejemplo el metilterbutiléter, el tetrahidrofurano, el
diclorometano o el dicloroetano.
En lo que al
5-amino-2-butil-benzofurano
se refiere, puede ser preparado hidrogenando el
2-butil-5-nitro-benzofurano
en presencia de un catalizador apropiado, lo que produce el
compuesto deseado.
Como catalizador, se utiliza habitualmente un
derivado del platino, como el óxido de platino o un sistema
formiato de amonio/carbono paladiado, teniendo lugar la
hidrogenación a temperatura ambiente y eventualmente bajo presión,
por ejemplo bajo una presión del orden de 20-30
bars.
Esta hidrogenación, que se lleva a cabo con
rendimientos excelentes que llegan hasta el 100%, presenta ventajas
irrefutables en comparación con la hidrogenación del
2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-nitro-benzofurano
del proceso anterior. En efecto, el
2-butil-5-nitro-benzofurano,
a excepción del grupo nitro, no comporta ningún otro grupo
funcional susceptible de ser modificado por esta reacción,
contrariamente al derivado
2-butil-3-(4[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-nitro-benzofurano,
cuya hidrogenación puede resultar difícil por motivo de los
productos secundarios formados.
Como se ha indicado anteriormente, el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
puede ser utilizado para la preparación de la dronedarona.
Así, según la invención, se prepara la
dronedarona formando primero su clorhidrato, es decir, haciendo
reaccionar, en una fase orgánica, el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
con el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, y ello, en
presencia de un ácido de Lewis como catalizador, e hidrolizándolo
para formar el clorhidrato de dronedarona, que se recupera en la
fase orgánica.
La reacción, llevada a cabo en las condiciones de
la reacción de Friedel-Crafts, se efectúa
habitualmente a temperatura ambiente y en una fase orgánica
constituida por uno o más disolventes elegidos entre los
hidrocarburos halogenados o no, preferentemente de tipo alifático,
alicíclico o aromático. Generalmente, se utilizan hidrocarburos
halogenados, preferentemente clorados, de tipo alifático, alicíclico
o aromático como por ejemplo el diclorometano, el dicloroetano o el
clorobenceno.
Además, el ácido de Lewis puede ser el cloruro de
aluminio, el cloruro de zinc, el trifluoruro de boro, el cloruro
de estaño, el tetracloruro de titanio o, preferentemente, el
cloruro férrico. Se puede también utilizar una mezcla de estos
ácidos de Lewis. Este ácido de Lewis se utiliza en concentraciones
que no superan los 5 equivalentes molares, particularmente a razón
de 2 a 5 equivalentes molares. Más particularmente, este ácido de
Lewis es utilizado en concentraciones que no superan los 4
equivalentes molares. Más particularmente aún, este ácido de Lewis
se utiliza en concentraciones que no superan los 3 equivalentes
molares, en particular a razón de 2 a 3 equivalentes molares, de
preferencia 2,5 equivalentes molares.
Finalmente, el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo se aplica a
concentraciones del orden de 1 a 1,3 equivalentes molares.
El clorhidrato de dronedarona así obtenido se
transforma después tras aislamiento en dronedarona por tratamiento
mediante un agente básico como por ejemplo un hidróxido de metal
alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio, un carbonato de metal
alcalino o un hidrogenocarbonato de metal alcalino, como el
hidrogenocarbonato de sodio, lo que produce el compuesto
deseado.
Según una aplicación preferida de la invención,
se prepara la dronedarona sin aislamiento de su clorhidrato
formado transitoriamente, es decir, en el medio mismo en el que se
ha preparado el clorhidrato.
En consecuencia, según una variante de la
invención, se prepara la dronedarona mediante un proceso según el
cual, en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes
elegidos entre los hidrocarburos halogenados o no, se hace
reaccionar el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
con el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, y ello en
presencia de un máximo de 5 equivalentes molares, en particular de
un máximo de 4 equivalentes molares y preferentemente de un máximo
de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador, se
hidroliza para obtener transitoriamente y sin aislamiento el
clorhidrato de dronedarona que se recupera en la fase orgánica, y
se trata el clorhidrato formado mediante un agente básico, lo que
produce la dronedarona.
Según otro aspecto de la invención, la
dronedarona puede obtenerse por la aplicación de un proceso en tres
etapas a partir del
2-butil-5-nitro-benzofurano.
En consecuencia, otro objeto de la invención se
refiere a la preparación de la dronedarona a partir del
2-butil-5-nitro-benzofurano
según un proceso por el cual:
- a)
- se hidrogena el 2-butil-5-nitro-benzofurano en presencia de un catalizador apropiado, para formar el 5-amino-2-butil-benzofurano.
- b)
- se hace reaccionar el compuesto así obtenido con el cloruro de metanosulfonilo o el anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la reacción en presencia de un aceptador de ácido, para formar el 2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano,
- c)
- se hace reaccionar, en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes elegidos entre hidrocarburos halogenados o no, el derivado metanosulfonamido así obtenido, con el clorhidrato de cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, y ello en presencia de un máximo de 5 equivalentes molares, en particular de un máximo de 4 equivalentes molares y preferentemente de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador, se hidroliza para obtener transitoriamente y sin aislamiento el clorhidrato de dronedarona que se recupera en la fase orgánica y se trata el clorhidrato formado mediante un agente básico, lo que produce la dronedarona.
Además, la dronedarona obtenida según un método o
el otro, o variante de la invención, puede ser tratada, si es
necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal
farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
En lo que se refiere al clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, puede ser
preparado según la serie de etapas siguientes:
- a)
- se hace reaccionar el 1-dibutilamino-3-cloro-propano con un p-hidroxibenzoato de alquilo en C_{1}-C_{4}, por ejemplo el p-hidroxibenzoato de metilo, y ello en presencia de un agente básico como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo el carbonato de potasio, para obtener un 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo,
- b)
- se saponifica el éster así obtenido en presencia de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio, después se trata la sal así formada mediante ácido clorhídrico para dar el clorhidrato del ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico,
- c)
- se trata después el clorhidrato así formado mediante un agente de cloración, por ejemplo el cloruro de tionilo, para obtener el compuesto deseado.
Esta aplicación del proceso de la invención para
la preparación de la dronedarona ha demostrado ser superior al
proceso de la patente EPO471609 principalmente a causa de un número
reducido de etapas, a saber, tres en lugar de cinco a partir del
2--butil-5-nitro-benzofurano,
y de un rendimiento global más importante porque es superior al 65%
o 70%.
Por otro lado, este proceso de la invención
apela, en cada etapa, a los intermediarios benzofuránicos de
estructura relativamente simple, por consiguiente poco costosos, al
contrario que el proceso anterior, que aplica en cada una de sus
etapas derivados del benzofurano de estructura bastante
elaborada.
Los ejemplos no limitativos siguientes ilustran
la invención.
En un reactor de 1 l, introducir 288,4 g (3,392
moles) de amoníaco al 20%, y después añadir, en 10 minutos y a
temperatura ambiente (22 \pm 2ºC), 618 g (1,696 moles) de
clorhidrato de
1-dibutilamino-3-cloro-propano
(título 66,5%). Se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente
y se deja decantar durante 30 minutos. Se elimina la fase acuosa
inferior (pH=11) y, con 300 ml de agua desionizada, se efectúa a
temperatura ambiente un lavado de la fase orgánica. Se agita
durante 30 minutos, se decanta durante 30 minutos y se extrae la
fase acuosa inferior (pH=9).
De esta forma, se obtienen 346,3 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 99,4%.
En un matraz de 2 l se introducen 200 g (1,3
moles) de p-hidroxibenzoato de metilo y 1,6 l de
N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla y se añaden
232 g (1,66 moles) de carbonato de potasio. Se calienta a 100ºC y
después se introducen, en 10 minutos, el
1-dibutilamino-3-cloro-propano
preparado en la etapa A anterior. Se mantiene el medio reactivo
durante 1 hora a 100 \pm 2ºC y después se enfría a 25ºC. Se
filtran las sales minerales, se enjuaga 2 veces con 50 ml de
N,N-dimetilformamida y se concentra el filtrado en
el evaporador rotatorio hasta la temperatura de 85ºC y la presión
de 5 mmHg.
De esta forma se obtienen 472,7 g del producto
deseado en forma de aceite anaranjado.
Compuesto deseado: 99,7%
p-Hidroxibenzoato de metilo:
0,1%
En un matraz de 2 l se introducen 436,3 g de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo y 1,092
l de metanol. Se agita la mezcla y se introducen, aproximadamente
5 minutos después, 360 g (1,8 moles) de hidróxido de sodio al 20%.
Se calienta a 65ºC durante unos 30 minutos y se mantiene a esta
temperatura durante 2 horas. Se enfría el medio reactivo a 30ºC y
se concentra en el evaporador rotatorio (temperatura del baño:
30ºC, presión de 30 mmHg), lo que produce 937 g de residuo que se
diluye añadiendo 2,8 l de agua desionizada. Se enfría la solución a
10 \pm 2ºC y después, sin sobrepasar los 20ºC, se introducen 260
ml (aprox. 3 moles) de ácido clorhídrico al 36%.
Se verifica que el pH es inferior a 1 y después
se enfría la suspensión a 10 \pm 2ºC. Se mantiene esta
temperatura durante 30 minutos, se secan los cristales formados y
se lava la masa 2 veces con 200 ml de agua desionizada. Se seca
después en estufa ventilada a 50ºC hasta un peso constante (24
horas).
De esta forma, se obtienen 416,2 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 100%.
Compuesto deseado: 99,5%.
4-[3-(Dibutilamino)propoxi]benzoato
de metilo: 0,1%.
En un matraz se introducen 63,3 g (0,184 moles)
de clorhidrato del ácido
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico, 300 ml de
clorobenceno y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. Se
mantiene la mezcla en atmósfera inerte, y tras unos 45 minutos se
introducen 43,8 g (0,368 moles) de cloruro de tionilo. Se mantiene
durante 1 hora a 85 \pm 1ºC y después se destilan en vacío
progresivo unos 115 g de una mezcla de clorobenceno y de cloruro de
tionilo.
De esta forma se obtiene el compuesto deseado en
forma de un aceite y en forma bruta.
Método
1
En un aparato de hidrogenación se introducen 182
g de
2-butil-5-nitro-benzofurano
y 730 ml de etanol, después se añaden 9,1 g de óxido de platino al
97% aproximadamente. Se hace burbujear una corriente de hidrógeno
agitando bajo una presión de 25 bars (la temperatura se eleva
espontáneamente a 60ºC) y se enfría a 20ºC. Se filtra, se enjuaga
con 400 ml de etanol y se concentra a 50ºC al vacío.
De esta forma, se obtiene el
5-amino-2-butil-benzofurano.
Rendimiento ponderal: 99,2%.
Método
II
En un reactor cerrado se introducen 1 g de
2-butil-5-nitro-benzofurano
y 4 ml de etanol, y después se añaden 1,48 g de formiato de amonio y
0,1 g de carbono paladiado al 5%. Se agita y se calienta a 50ºC
durante 5 horas, después se enfría a 20ºC y se filtra. Se enjuaga
con 4 ml de etanol y se concentra a 50ºC, al vacío.
De esta forma, se obtiene el
5-amino-2-butil-benzofurano.
En un matraz se introducen 100 g de
5-amino-2-butil-benzofurano,
192 ml de tetrahidrofurano y 96 ml de metilterbutiléter. Se añaden,
a 20ºC, 59,35 g de cloruro de metanosulfonilo, y después 43,23 g de
amoníaco al 20%. Se introducen seguidamente 44,51 g de cloruro de
metanosulfonilo y después 86,47 g de amoníaco al 20%. Se añaden
después 48 ml de agua, se decanta y se lava la fase orgánica dos
veces con 211 g de solución acuosa al 10% de cloruro de sodio. Se
decanta y se concentra a 40ºC, al vacío, para obtener el compuesto
deseado en forma bruta (rendimiento ponderal: 100%).
Se introducen 135,6 g de residuo así obtenido en
1220 ml de metilterbutiléter y se añaden 13,56 g de negro de
humo.
Se agita al reflujo durante 15 minutos, se filtra
y se enjuaga con 204 ml de metilterbutiléter. Se calienta al
reflujo el filtrado y después se enfría a 40ºC. Se siembra después
el medio con
2-butil-3-metanosulfonamido-benzofurano,
se enfría a -5ºC y se agita a esta temperatura durante 30 minutos.
Se filtra y se enjuaga a - 5ºC dos veces con 1 volumen de
metilterbutiléter.
De esta forma, se obtiene el compuesto deseado
con un rendimiento ponderal del 78,5%.
Espectro R.M.N. (resonancia magnética
nuclear) (300 MHz)
Disolvente: CDCl_{3}
Concentración: 40 mg/ml
Temperatura de análisis: 300 K
Se constituye primero una mezcla de 8 g de
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano,
11,9 g de clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y 24 ml de
diclorometano. Se introduce después esta mezcla en un medio cerrado
formado por 11,9 g de cloruro férrico y de 24 ml de diclorometano.
Se lleva la mezcla reactiva al reflujo durante 2 horas y se enfría
a 20ºC. Se añaden 40 ml de agua y se decanta.
De esta forma, se obtiene el clorhidrato de
dronedarona en forma bruta. Rendimiento químico: 90%.
Se lava dos veces el clorhidrato de dronedarona
obtenido en el Ejemplo 3 anterior con 24 ml de agua, después con 16
ml de una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio y finalmente
con 16 ml de agua.
De esta forma, se obtiene la dronedarona en forma
bruta.
Rendimiento químico: 86%.
Se concentra la dronedarona en forma bruta
obtenida en el apartado A anterior y se recupera en 24 ml de
isopropanol. Se añaden 3,24 g de ácido clorhídrico al 37% y después
se enfría a 0ºC. Se filtra y se lava con 8 ml de isopropanol.
De esta forma, se obtiene el clorhidrato de
dronedarona.
Se constituye primero una mezcla de 10 kg de
2-butil-5-metanosulfonamido
benzofurano, 13 kg de clorhidrato de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y de 70 1 de
diclorometano. Se introducen después a esta mezcla 19,9 kg de
cloruro de aluminio (se utilizan así 4 equivalentes molares de
ácido de Lewis; se han utilizado 2,5 equivalentes molares de
cloruro férrico para el ejemplo 3 anterior). Se agita el medio a
25ºC durante dos horas. Se añade este medio a 60 l de agua y se
decanta.
De esta forma se obtiene el clorhidrato de
dronedarona en forma bruta.
Rendimiento químico: 90%.
Se lava 5 veces el clorhidrato de dronedarona
obtenido en la etapa anterior con 60 l de agua. Se concentra la
dronedarona y se recupera con 94 l de isopropanol. Se añaden 1,8 kg
de agua y 0,38 kg de ácido clorhídrico. Se enfría a -5ºC. Se filtra
y se lava con 22 l de isopropanol.
De esta forma, se obtiene el clorhidrato de la
dronedarona.
Rendimiento químico = 90%.
Claims (18)
1.
2-Butil-5-metanosulfonamido-benzofurano.
2. Procedimiento de preparación del
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano,
caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar el
5-amino-2-butil-benzofurano
con el cloruro de metanosulfonilo o el anhídrido metanosulfónico,
teniendo lugar la reacción en presencia de un aceptador de ácido,
lo que proporciona el compuesto deseado.
3. Proceso de preparación de la dronedarona
(2-butil-2(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo)-5-metanosulfonamido-benzofurano),
caracterizado por el hecho de que, en una fase orgánica
constituida por uno o más disolventes elegidos entre hidrocarburos
halogenados o no, se hace reaccionar el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
con el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, y ello en
presencia de un máximo de 5 equivalentes molares de un ácido de
Lewis como catalizador, después se hidroliza para formar el
clorhidrato de dronedarona que se recupera en la fase orgánica, que
se aisla y que se trata mediante un agente básico, para obtener el
compuesto
deseado.
deseado.
4. Proceso según la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
con el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de un
máximo de 4 equivalentes molares del ácido de Lewis.
5. Proceso según las reivindicaciones 3 ó 4,
caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
con el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de un
máximo de 3 equivalentes molares del ácido de Lewis.
6. Proceso de preparación de la dronedarona,
caracterizado por el hecho de que, en una fase orgánica
constituida por uno o más disolventes elegidos entre hidrocarburos
halogenados o no, se hace reaccionar el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
con el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, y ello en
presencia de un máximo de 5 equivalentes molares de un ácido de
Lewis como catalizador, después se hidroliza para obtener
transitoriamente y sin aislamiento el clorhidrato de dronedarona,
que se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un
agente básico, lo que proporciona el compuesto deseado.
7. Proceso según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar el
2-butil-5-met:anosul-
fonamido-benzofurano con el clorhidrato de cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de un máximo de 4 equivalentes molares del ácido de Lewis.
fonamido-benzofurano con el clorhidrato de cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de un máximo de 4 equivalentes molares del ácido de Lewis.
8. Proceso según las reivindicaciones 6 ó 7
caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar el
2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano
con el clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de un
máximo de 3 equivalentes molares del ácido de Lewis.
9. Proceso de preparación de la dronedarona,
caracterizado por el hecho de que:
- a)
- se hidrogena el 2-butil-5-nitro-benzofurano en presencia de un catalizador apropiado, para formar el 5-amino-2-butil-benzofurano,
- b)
- se hace reaccionar el compuesto así obtenido con el cloruro de metanosulfonilo o el anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la reacción en presencia de un aceptador de ácido, para formar el 2-butil-5-metanosulfonamido-benzofurano,
- c)
- se hace reaccionar, en una fase orgánica constituida por uno o mas disolventes elegidos entre hidrocarburos halogenados o no, el derivado metanosulfonamido así obtenido, con el clorhidrato de cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, y ello en presencia de un máximo de 5 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador, después se hidroliza para obtener transitoriamente y sin aislamiento el clorhidrato de dronedarona, que se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un agente básico, lo que proporciona el compuesto deseado.
10. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que en la etapa c) se hace
reaccionar el derivado metanosulfonamido así obtenido, con el
clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, en presencia de
un máximo de 4 equivalentes molares del ácido de Lewis.
11. Proceso según las reivindicaciones 9 ó 10
caracterizado por el hecho de que en la etapa c) se hace
reaccionar el derivado metanosulfonamido así obtenido con el
clorhidrato de cloruro de
4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, en presencia de
un máximo de 3 equivalentes molares del ácido de Lewis.
12. Proceso según una de las reivindicaciones 3
a 11, caracterizado por el hecho de que la fase orgánica se
constituye de uno o más disolventes elegidos entre hidrocarburos
halogenados de tipo alifático, alicíclico o aromático.
13. Proceso según una de las reivindicaciones 3
a 12 caracterizado por el hecho de que el ácido de Lewis es
elegido del grupo constituido por el cloruro de aluminio, el cloruro
de zinc, el trifluoruro de boro, el cloruro de estaño, el
tetracloruro de titanio, el cloruro férrico y sus mezclas.
14. Proceso según una de las reivindicaciones 3
a 13 caracterizado por el hecho de que el ácido de Lewis es
el cloruro férrico.
15. Proceso según una de las reivindicaciones 3,
6, 9, 13 y 14, caracterizado por el hecho de que el ácido de
Lewis se utiliza a razón de 2 a 5 equivalentes molares.
16. Proceso según una de las reivindicaciones 3
a 11, 13 y 14, caracterizado por el hecho de que el ácido de
Lewis se utiliza a razón de 2 a 3 equivalentes molares.
17. Proceso según una de las reivindicaciones 3
a 16, caracterizado por el hecho de que el clorhidrato de
cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo se
utiliza a concentraciones del orden de 1 a 1,3 equivalentes
molares.
18. Proceso según una de las reivindicaciones 3
a 17, caracterizado por el hecho de que el agente básico es
el hidróxido de sodio o el hidrogenocarbonato de sodio.
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