KR850001881B1

KR850001881B1 - 아실화된 벤조티오펜의 제조방법

Info

Publication number: KR850001881B1
Application number: KR8201469A
Authority: KR
Inventors: 캐틀린 페터스 메리; 데비드 존스 챨스
Original assignee: 아더 알. 웨일; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1981-04-03
Filing date: 1982-04-02
Publication date: 1985-12-28
Also published as: KR830010099A

Abstract

내용 없음.

Description

아실화된 벤조티오펜의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 디하이드록시 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염, 또는 일반식(Ⅰ) 화합물의 에테르 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서,

R¹및 R²는 독립적으로 C₁-C₄알킬이거나

R¹및 R²는 함께 C₄-C₆폴리메틸렌,

-CH₂CH(CH₃) CH₂CH₂-또는 -(CH₂)₂O (CH₂)₂-를 형성한다.

본 발명은 약제학적 화합분야에 속하며 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-아미노에톡시)벤조일] 벤조[b] 티오펜을 제조하는데 바람직한 방법을 제공한다. 이 방법은 합성과정동안 하이드록시그룹을 보호하기 위해 메틸그룹을 사용하며, 이 방법에 의해 상기 화합물은 중간생성물을 분리시키지 않은채 우수한 수율로 수득된다.

본 발명 화합물은 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 염화알루미늄 또는 브롬화 알루미늄 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 아실화제로 아실화시키고, 생성된 물질을 메티오닌이나 하기 일반식(Ⅳ) 화합물과 같은 황화합물과 반응시켜 제조한다.

상기 일반식에서,

R₁및 R₂는 전술한 바와 같고,

R₄는 클로로 또는 브로모이고,

X는 수소 또는 C₁-C₄직쇄알킬이고,

Y는 C₁-C₄알킬 또는 페닐이다.

본 발명의 바람직한 태양에서는, 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 염화알루미늄 또는 브롬화알루미늄 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 아실화제로 아실화시키고, 이 반응 혼합물에 메티오닌 또는 하기 일반식(Ⅳ) 화합물과 같은 황화합물을 가함을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 일반식에서,

R¹, R², R⁴, X 및 Y는 전술한 바와 같다.

상기 일반식에서, C₁-C₄알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 2급-부틸, 3급-부틸 등을 의미하고, C₄-C₆폴리메틸렌은 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 의미하며, C₁-C₄직쇄알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 의미한다.

조네스 및 수아레즈의 미합중국 특허 제4,133,814호에는 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물중의 대부분이 기술되어 있으며 이를 제조하는 방법도 기술되어 있다. 이 특허 명세서에서는 펜아실, 할로페아실 및 알킬보호그룹을 사용하였다. 그러나 이 방법에는, 본 발명에 의해 제공되는 메틸 보호그룹을 사용하는 가장 바람직한 방법이 제시되지 않았다.

다음 문헌에는, 여러가지 지방족 및 방향족 에테르를 탈메틸화시키기 위한 시약으로서 알루미늄 할라이드티올을 사용하였음이 기술되어 있다[참조 ; Fujita 등의, Chemistry Letters, 97-98(1979), Tet Let, 5211-14(1978) 및 J. Org. Chem. 45. 4275-77(1980)]. 그러나, 이 방법에 의해 생성된 화합물은 매우 안정하며, 상기 문헌에는 본 발명에서 관심이 있는 복잡한 다작용성 분자에 알루미늄 티올을 사용할 수 없다고 제시하였다.

또한, 본발명의 하나의 관점에 따르면, 메틸-보호된 출발화합물을 아실화시키고 이어서 이를 탈메틸화시켜 목적하는 디하이드록시 생성물을 제조하는 편리한 방법도 제공된다. 본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 아실화 및 탈메틸화 반응은 단일 혼합물내에서 연속단계로 수행한다.

본 발명 화합물의 대표적인 예는 하기와 같으며, 이로서, 본 발명의 목적을 완전히 이해할 것이라 확신한다.

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조일] 벤조[b]티오펜,

3-[4-(2-에틸메틸아미노에톡시)벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜,

3-[4-(2-에틸이소프로필아미노에톡시)벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜,

3-[4-(2-디부틸아미노에톡시)벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜,

3-[4-[2-(1-메틸프로필)메틸아미노에톡시]-벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-[2-(3-메틸피롤리디노)에톡시]벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-[2-디(2-메틸프로필)아미노에톡시]벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-모르폴리노에톡시)벤조일] 벤조[b]티오펜,

3-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조일]]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜.

본 발명에 의한 방법에 의해 제조되는 바람직한 생성물은 R¹및 R²가 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 -CH₂CH(CH₃) CH₂CH₂-를 형성하는 화합물이다.

본 발명 화합물은 에스트로젠, 안티에스트로젠 및 안티 안드로젠 치료제로 유용하다. 따라서 이들은 내분비기의 질병(이 질병은 에스트로젠 또는 안드로젠에 전적으로의존되거나 부분적으로 의존됨)을 치료하는데 유용하다. 이런 질병에는 유방암, 유섬유선종의 질병, 전립선암 및 양성 전립선 비대증등이 포함된다.

미합중국 특허 제4,133,814호에는 어떤 것은 항암제 및 항 수정촉진제로서 유용한 몇몇 화합물들이 기술되어 있다. 본 발명에 의해 제조된 바람직한 화합물인 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-2-피페리디노에톡시]벤조일]벤조[b]티티오펜의 안티 에스트로젠 및 안티안드로겐 효능은 본 출원서와 동일 날짜에 안티에스트로젠성 및 안티안드로젠성 벤조티오펜이란 명칭으로 출원된 챨스 디죤스의 출원서에 상세히 기술되어 있다.

인간에게 투여될 화합물의 투여량은 광범위하게 변화될 수 있다. 라우레이트와 같은 염형태(적절한 분자량을 가즌 염형성 잔기)로 투여할 경우, 화합물의 투여량을 조절하여야 할 필요가 있다는 것에 주의하여야 한다. 이 화합물의 일반적인 범위의 유효한 투여량은 약 0.05mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일이며, 바람직한 투여범위는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일이고, 그중 가장 바람직한 범위는 약 0.1mg/kg/일 내지 5mg/kg/일이다. 물론, 이 화합물의 일일 투여량을 하루에 수회로 나누어 조금씩 투여하는 것이 적합하다.

본 화합물의 투여형태는 한정되어 있지 않다. 이 화합물은 소화기관에서 흡수되므로 보통 경구투여하는 것이 바람직하다. 그러나 이 화합물은, 필요에 따라, 경피투여하거나 직장내 흡수를 위하여 좌제형태로 투여하여도 동일한 효과를 얻을 수 있다.

본 발명화합물은 보통 약제조성물 형태로 투여한다. 조성물은 통상적인 형태, 즉 정제, 씹을 수 있는 정제, 캅셀, 액제, 비경구용 액제, 트로키제, 좌제 및 현탁제 등으로 제형화할 수 있다. 조성물은 투여용량 단위내에 일일 투여량 또는 일일 투여량의 통상적인 획분이 함유되도록 제형화하며, 단일 정제나 캅셀 또는 통상적 용량의 액체형태로 제형화할 수도 있다. 일반적으로, 조성물은 원하는 용량과 사용될 조성물의 형태에 따라 약 0.000006% 내지 약 60% 정도의 화합물을 함유한다.

본 발명의 화합물의 활성은 투여되는 조성물이나 조성물의 농도에 따라 좌우되지 않는다. 따라서 조성물은 편의성과 경제성을 고려하여 선택 및 제형화한다.

메틸-보호된 출발화합물은 후술할 제조실시예 1에 기술된 합성방법으로 가장 쉽게 수득된다. 이 방법은 3-메톡시벤젠티올과 α-브로모-4-메톡시아세토페논을 강염기존재하에 비교적 낮은 온도에서 반응시켜 α-(3-메톡시-페닐티오)-4-메톡시아세토페논을 수득한 후, 이를 고온에서 폴리인산과 같은 시약으로 폐환시켜 원하는 출발 화합물을 수득하는 방법에 의해 수행된다.

본 발명의 아실화반응은 프리에델-크래프트 아실화반응이며, 아실화촉매로서 염화알루미늄이나 브롬화알루미늄, 바람직하게는 염화알루미늄을 사용하여 통상의 방법으로 수행한다.

이 아실화반응은 용매내에서 수행하며, 반응조건에 의해 영향을 받지 않는 불활성 유기용매를 사용할 수도 있다. 예를들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름 등과 같은 할로겐화 용매 또는 벤젠및 클로로벤젠등 같은 방향족 화합물을 사용할 수도 있는데, 할로겐화 용매, 특히 디클로로메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.

톨루엔은 프리에델-크래프트 아실화 반응단게에서 사용한 조건하에서 쉽게 아실화되므로 톨루엔을 반응의 전단계에 사용할 경우, 톨루엔을 보호된 출발물질로부터 가능한한 완전히 제거하여 아실화제가 소모되는 것을 막는 것이 중요하다.

아실화반응은 약 -30°내지 약 100℃, 바람직하게는 약 15°내지 약 30℃의 주위온도에서 수행할 수 있다.

아실화제는 R⁴가 염소 또는 브롬원자인 적절한 벤조산의 활성형태이다.

바람직한 아실화제는 R⁴가 클로로인 것이며, 가장 바람직한 아실화제로는 4-(2-피페리디노에톡시)벤조일 클로바이드, 4-[2-(3-메틸피롤리디노)에톡시]벤조일 클로라이드 및 -4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일클로라이드 등이 있다.

후술하는 실시예에서, 아실화제로 사용된 아실-클로라이드는 상응하는 카복실산을 티오닐 클로라이드와 같은 통상적인 염화제와 반응시켜 제조할 수 있다는 것을 알 수 있다. 그러나, 아실클로라이드로부터 과량의 염화제를 제거하여야만 한다. 가장 편리하게는, 아실-클로라이드를 동일 반응계내에서 형성시킨 후, 과량의 염화제를 진공하에서 증류, 제거시킨다.

벤조티오펜과 아실화제의 화학량론적 량을 사용하는 것이 효과적이다. 필요한 경우, 다른것을 완전히 소모시키기위해 약간 과량의 반응물을 첨가할 수도 있다.

이실화 촉매는, 생성물의 몰당 약 2 내지 12몰, 바람직하게는 약 5 내지 10몰 정도의 초과량을 사용하는 것이 바람직하다.

아실화 반응은 급히 진행된다. 15분 내지 수시간 정도의 짧은 반응시간은 경제적으로도 유익하며 이실화된 중간물질의 고수율을 제공한다. 필요에 따라, 장시간의 반응시간을 사용할 수도 있지만, 통상적으로 바람직하지 못하다. 보통, 반응온도가 낮으면 비교적 반응시간이 길어진다.

아실화 반응단계가 종결되면, 황화합물을 반응혼합물에 가함으로써 탈메틸화반응이 시작된다.

바람직한 황화합물로는 메탄티올, 에탄티올, 이소프로판티올 및 부탄티올등과 같은 알킬티올 ; 디에틸 설파이드, 부틸 2급-부틸 설파이드, 에틸 프로필 설파이드, 부틸 이소프로필설파이드, 디메틸설파이드 및 메틸에틸설파이드 등과 같은 디알킬설파이드 ; 벤젠티올 ; 메타오닌 ; 및 메틸페닐설파이드, 에틸페닐설파이드 및 부틸페닐설파이 등과 같은 알킬페닐 설파이드 등이 있다.

탈메틸화반응은, 황화합물을 출발물질인 벤조티오펜 몰당 약 4 내지 약 10몰정도의 과량으로 사용하였을 경우 바람직하게 진행된다. 이 반응은, 덜 효과적이기는 하지만, 출발화합물의 몰당 약 2 또는 3몰정도의 약간 소량의 황화합물을사용하여 수행할 수도 있다. 또한 출발화합물의 몰당 약 2 또는 3몰정도의 소량의 황화합물을 사용할 수도 있으며, 약 1 내지 3몰정도의 알칼리 금속할라이드(예 : 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 또는 브롬화리튬)를 첨가하여 수득률을 증진시킬 수도 있다(요오드화나트륨의 효과는 니와등의 Tet. Let, 22, 4239-40(1981)에 기술되어 있다).

텔메틸화반응은 약 15°내지 약 30℃의 주위온도에서 수행하는 것이 바람직하나, 필요한 경우, 약-30°내지 약 50℃의 온도에서 수행할 수도 있다. 약 1시간이내의 짧은 반응시간이 적합하다.

생성물을 탈메틸화시킨 후, 통상의 방법으로 회수 및 분리시킨다. 아실화촉매의 착화합물을 분해시키기위해 통상적으로 물을 가하며, 회 수성산을 첨가하는 것이 바람직하다. 생성물은 대부분의 경우 침전되며 통상의 방법에 따라 유기용매로 추출할 수 있다. 후술하는 실시예에 생성물을 분리하는 방법에 따라 보다 상세히 설명하였다.

본 발명의 생성물은, 아민 함유 생성물의합성에 잇어서의 통상적인 바와같이, 유기염기 또는 산부가염의 형태로 회수할 수 있다. 예를들어, 본 화합물은 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설폰산(예 ; 나프탈렌 설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엘설폰산), 황산, 질산, 인산, 타타르산, 피로황산, 메타인산, 석신산, 포름산, 프탈산 및 락트산등, 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 또는 프로피온산 등과 같은 무기 또는 유기산과의 염형태로 분리될 수 있다. 예를들어, 본 생성물은 희염산을 사용하여 촉매 착화합물을 분해시킴으로써 하이드로클로라이드로서 분리될 수도 있다.

본 명세서에서 사용한 모든 온도는 섭씨 온도이고, 모든 양, 비율, 농도등은 특별한 지시가 없는 한 중량에 관한 것이며, 단 용매의 비율은 용량에 관한 것이다.

하기 제조실시예 및 실시예에서 본 발명에 의해 수행되는 방법을 보다 상세히 기술하였으며, 그중 첫번째 제조실시예는 디메톡시 출발화합물의 바람직한 합성법에 관한 것이다.

[제조실시예 1]

6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜

100g의 3-메톡시벤젠타올과 39.1g의 수산화칼륨이 용해된 300㎖의 물을 750㎖의 변성 알코올에 가하고 플라스크를 냉-욕내에 방치한다. 이어서, 146g의 α-브로모-4-메톡시아세토페논을 조금씩 가하고, 이 혼합물을 냉욕내에서 10분간 교반한 후, 주의온도에서 3시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발, 제거시키고 200㎖의 물을 가한다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물로 2회, 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 그리고 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 여과한 후, 진공하에서 증발시켜 202g의 조 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시-아세토페논을 수득하고 이를 메탄올로 재결정화시킨 후 헥산으로 세척하여 융점이 53℃인 정제된 생성물 158g을 수득한다.

상기 중간물질 124g을 85℃에서 930g의 폴리인산에 조금씩 가한다. 가하는 동안 온도는 95℃로 올라간다 이 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하고 외부가열없이 냉각되도록 45분간 더 교반한다. 분쇄한 얼음 1ℓ를 혼합물에 첨가하고, 외부빙욕을 사용하여 얼음이 녹는 동안 온도를 조절하고 산을 희석한다. 500㎖의 물을 추가로 가하고 연분홍색 침전물을 여과한 후 물로 세척하고 메탄올로 세척한다. 고체를 40℃의 진공하에서 건조시켜 119g의 조 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜을 수득한다. 이 조생성물을 뜨거운 메탄올에서 슬러리화시키고 여과한 후, 차가운 메탄올로 세척하여 얻은 교체를 4ℓ의 에틸아세테이트로부터 재결정화시킨 다음, 여과하고 헥산으로 세척한 후 건조시켜 융점이 187 내지 190.5℃인 소기의 중간 생성물 68g을 수득한다.

하기 실시예에서 본 발명의 방법에의한 여러가지 태양을 상세히 설명하고자 한다.

[실시예 1]

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-[2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 하이드로클로라이드

질소대기하에, 3g의 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산, 하이드로클로라이드, 2적의 디메틸포름아미드, 2.5㎖의 티오닐클로라이드 및 40㎖의 클로로벤젠으로 이루어진 혼합물을 70 내지 75℃에서 약 1시간동안 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드와 15 내지 20㎖의 용매를 증류, 제거한다. 남은 현탁액을 주위온도로 냉각시키고,여기에 100㎖의 디클로로메탄, 2.7g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 및 10g의 염화 알루미늄을 가한다. 이 용액을 약 1시간 동안 교반하고 7.5㎖의 에탄티올을 가한 후, 이 혼합물을 45분간 더 교반한다. 그런후, 40㎖의 테트라하이드로푸란을 가하고, 이어서 15㎖의 물과 25㎖의 포화염화나트륨 수용액을 가한다. 이 혼합물을 교반한 후 주위온도로 냉각되도록 방치시킨다. 침전물을 여과하여 모으고 30㎖의 물, 40㎖의 25% 수성 테트라하이므로 푸란 및 35㎖의 물로 차례로 세척한다. 고체상을 40℃의 진공하에서 건조시켜 5.05g의 조생성물을 수득하고 이를 90mHz 기구와 듀테로클로로포름을 사용하여 nmr 스펙트럼 분석하여 확인한다.

δ1.7(6H,m, (CH₂CH₂)₂CH₂) ; 2.6-3. (2H, m, NCH₂) ; 3.5-4.1(4H,m, NCH₂) ; 4.4(2H,, m, OCH₂) ; 6.6-7.4(9H, m, 방향족) ; 7.7(2H, d, 방향족 0 내지 CO ; 9.8(2H, m, OH).

[실시예 2]

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 하이드로클로라이드

실시예 1에서 기술한 바와 같이, 1.5g의 4-(2-피페리디노에톡시)벤조산, 하이드로클로라이드로부터 산염화물을 제조한다. 이 산염화물에 30㎖의 디클로로메탄, 1.35g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 및 5g의 염화 알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 주위온도에서 2.5시간 동안 교반한 후, 0.74g의 요오드화 리튬을 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 0.68g의 에탄티올을 가한 후, 혼합물을 25 내지35℃에서 30분이상 더 교반한다. 이 반응 혼합물에 25㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 20% 염산 및 50㎖의 물을 가하여 처리한다. 혼합물을 철야 교반하고 여과한 후, 고체를 45㎖의 물로 세척하고 40㎖의 디에틸에테르로 세척한 다음, 생성물을 진공하에 건조시켜 2.18g의 생성물을 수득하는데, 이는 90mHz nmr 분석에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 3]

실시예 2와 거의 유사하게 수행하되, 요오드화리튬 대신 0.95g의 브롬화리튬을 사용한다. 이 혼합물을 실시예 2에서 기술한 바와 같이 처리하여 2.6g의 생성물을 수득하는데, 이는 90mHz nmr 분석에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 4]

염화알루미늄을 첨가하여 실시예 2의 방법으로 수행한다. 이 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 0.81㎖의 에탄티올을 가한후, 혼합물을 1.5시간동안 더 교반한다. 이 혼합물을 박층 크로마토그라피로 분석한 결과, 대부분의 디메틸 중간물질이 여전히 존재하는 것으로 나타났다. 081㎖의 에탄티올을 추가로 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란을 가하고 5㎖의 20% 염산과 25㎖의 물을 가한다. 이 생성물을 실시예 2에서 기술한 방법으로 분리 및 세척하여 2.70g의 조생성물을 수득하였는데, 이는 박층 크로마토-그라피에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 5]

염화알루미늄을 첨가하여 실시예 2의 방법으로 수행한다. 이 혼합물을 1.5시간동안 교반한 다음, 1.13g의 브롬화나트륨 및 0.81㎖의 에탄티올을 가한다. 이 혼합물을 1.25시간동안 교반한 다음, 실시예 2에서 기술한바와 같이 테트라하이드로푸란, 염산 및 물을 가하여 처리한다. 실시예 2의 방법으로 여과 및 세척하여 2.5g의 조 무수 생성물을 얻는데 이는 박층 크로마토그라피에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 6]

실시예 5의 방법으로 수행하되, 브롬화나트륨대신 0.64g의 염화나트륨을 사용한다. 이 이혼합물을 상기 실시예에 기술된 바와 같이 처리하여 2.16g의 조생성물을 수득하는데, 이는 박층 크로마토그라피에 의해 실시예 1의 생성물과 동일함이 확인되었다.

[실시예 7]

실시예 1에서 기술한 바와 같이, 2.85g의 4-(2-피롤리디노에톡시)벤조산, 하이드로클로라이드로부터 산염화물을 제조한다. 과량의 티오닐 클로라이드 및 대부분의 용매를 증류, 제거하고 잔류물에 80㎖의 디클로로메탄, 2.7g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조-[b] 티오펜과 10g의 염화알루미늄을 주위온도에서 가한다. 이 혼합물을 45분간 교반하고 7.5㎖의 에탄티올을 가한후, 혼합물을 45분간 더 교반한다. 여기에, 5㎖의 메탄올, 35㎖의 테트라하이드로푸란, 20㎖의 20% 염산, 40㎖의 물 및 50㎖의 디에틸에테르를 가한다. 형성된 침전물을 여과하여 모으고, 물과 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공하의 80℃에서 건조시켜 목적한 생성물 4.36g을 조(祖)형태로 수득한다.

상기에서 수득한 생성물 1g을 10㎖의 뜨거운 메탄올에 용해시키고 여과한 후, 여과액을 5㎖로 농축시킨다. 여기에 10㎖의 디에틸에테르를 냉각시키면서 서서히 가한 후, 생성된 결정을 여과하여 모으고 디에틸에테르로 세척하고 진공하의 100℃에서 건조시켜 융점이 226 내지 227℃인 순수한 생성물 0.9g을 수득하였는데, 이를 90mHz nmr 분석(DMSO-d₆)으로 확인하였다 :

δ1.9(m, 4H, N(CH₂CH₂)₂; 3.0-3.7 (m, 6H, CH₂N(CH₂CH₂)₂; 4.3-4.5(m, 2H, OCH₂CH₂) ; 6.6-7.8(m, 11H, 방향족) ; 9.87-9.88(m, 2H, OH).

[실시예 8]

실시예 1에서 기술한 바와 같이, 1.5g의 4-(2-피페리디노에톡시)-벤조산, 하이드로클로라이드를 산염화물로 전환시킨 후, 과량의 휘발성물질을 진공하에서 제거한 후, 염화물에 1.35g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오렌, 30㎖의 디클로로메탄 및 5g 염화알루미늄을 주위온도에서 가한다. 이 혼합물을 90분간 교반한 후 여기에 3.1g의 디메틸 설파이드를 가한다. 20분간 교반한 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고 25㎖의 테트라하이드로푸란을 가한다. 이어서, 25 내지 30℃로 가온한 후 5㎖의 20% 염산과 25㎖의 물을 가한다. 이 혼합물을 35℃로 가열하고 냉각시킨 후 철야 교반한다. 여과하여 얻은 고체를 여과기 상에서 60㎖의 물과 30㎖의 디에틸에테르로 세척한다. 이 생성물을 진공하에서 건조시켜 융점이 204℃ (분해)인 불순한 생성물 2.65g을 수득하였는데, 이는 nmr 및 박층 크로마토그라피로 분석한 결과, 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 9]

실시예 8의 공정과 동일하게 수행하되, 디메틸 설파이드를 1.6㎖만 사용하고, 디메틸설파이드를 첨가한 후 혼합물을 주위온도에서 75분간 교반한다. 이 반응혼합물을 실시예 8에서 기술한 방법으로 처리하여 융점이 207℃ (분해)인 목적한 조생성물 2.54g을 수득하였는데, 이는 nmr 및 박층 크로마토그라피에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 10]

실시예 8의 방법을 반복 수행하되, 디메틸설파이드대신 7.5g의 메티오닌을 사용하고, 메티오닌을 첨가한 후 반응 혼합물을 45분간 교반한 다음, 20㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 20% 염산 및 20㎖의 물을 첨가하여 처리한다. 이 혼합물을 한동안 교반하여 용액을 얻는다. 박층 크로마토그라피로 분석한 결과, 탈메틸화가 완결되지 않았음을 알 수 있다. 생성물의 대부분은 목적한 생성물과 혼합된 각각 두 종류의 가능한 모노메틸에테르 형태이며, 이는 박층 크로마토그라피에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 11]

1.5g의 4-(2-피페리디노에톡시)벤조산, 하이드로클로라이드, 20㎖의 클로로벤젠, 3㎖의 티오닐클로라이드 및 2적의 디메틸포름아미드로 이루어진 혼합물을 75°내지 79℃에서 2시간 교반하여 상응하는 산염화물을 제조한다. 진공으로 만들고 온도를 65℃로 강하시킨다. 용기온도가 90℃로 될 때까지 계속 증류시키고 20㎖의 클로로벤젠을 추가로 가한후, 이 혼합물을 90℃의 용기온도로 재증류시키고 냉각시킨다. 이 혼합물에 15㎖의 디클로로메탄, 1.35g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜, 5g의 염화알루미늄과 15㎖의 추가 디클로로메탄을 가한 다음, 이 혼합물을 27 내지 29℃에서 90분간 교반하고, 1.6㎖의 에탄티올을 가한 후, 혼합물을 35℃ 또는 그 이하로 유지되도록 냉가시키면서 교반한다. 30분후, 혼합물을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 처리하된, 18㎖의 테트라-하이드로푸란과 물만을 사용하여 융점이 217℃인 목적한 조생성물 2.6g을 수득하였는데, 이는 nmr과 박층 크로마토그라피에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 12]

실시예 11의 방법으로 수행하되 1.8㎖의 에탄티올을 사용하고, 상기 실시예와 상이한 처리공정은 하기와 같이 수행한다 :

에탄티올을 첨가한 후, 혼합물을 30분간 교반하고 여기에 4㎖의 메탄올을 가하면 가스가 격력히 방출되며 온도가 상승되는데 이를 냉각시켜 30℃로 한다. 이 혼합물을 약 25℃로 유지시키면서 6㎖의 메탄올을 추가로가한 후 5㎖의 20% 염산과 18㎖의 물을 가한다. 그런후, 혼합물을 30분간 교반하고 여과한다. 고체를 매회 25㎖의 물로 2회, 그리고 매회 25㎖의 디에틸에테르로 2회 세척한다. 고체를 건조시켜 융점이 219℃(분해)인 목적한 조생성물 2.55g를 수득하였는데, 이는 nmr과 박층 크로마토그라피에 의해 실시예 1의 생성물과 거의 동일함이 확인되었다.

[실시예 13]

실시예 11에서 기술한 바와 같이, 1.6g의 4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시)벤조산, 하이드로클로라이드를 산염화물로 전환시키고 과량의 휘발성물질을 진공하에서 제거한다. 이 산염화물에 30㎖의 디클로로메탄, 5g의 염화 알루미늄과 1.35g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜을 가한다. 이 혼합물을 27 내지 29℃에서 90분간 교반하고 냉각시킨 다음, 여기에 1.8㎖의 에탄티올을 가하고 혼합물을 32 내지 34℃에서 30분간 교반한다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 18㎖의 테트라하이드로푸란, 5㎖의 20% 염산과 18㎖의 물을 가한다. 이 혼합물을 주위온도에서 철야 교반한 다음 여과한다. 고체를 상술한 실시예에서와 같이 세척하고 진공하에서 건조시켜 목적한 생성물을 불순한 형태로 2.4g 수득한다. 이 생성물을 메탄올로 결정화시키고 진공하에서 건조시켜 융점이 220℃ (분해)인 기대했던 생성물 0.3g을 수득하였는데, 이는 질량 분석에 의해 분자이온의 중량이 487임을 알 수 있는데 이는 기대했던 생성물과 일치한다.

[실시예 14]

1.3g의 4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조산, 하이드로클로라이드, 5㎖의 티오닐 클로라이드, 26㎖의 클로로벤젠 및 1적의 디메틸포름아미드로 된 혼합물을 75 내지 79℃에서 3시간 교반하여 산염화물을 제조한 후, 상기 실시예 9에서 기술한 바와 같이 과량의 티오닐 클로라이드를 증류, 제거한다. 이 혼합물을 냉각시킨후, 여기에 30㎖의 디클로로메탄, 5g의 염화알루미늄과 1.35g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜을 가한다. 이 혼합물을 27 내지 29℃에서 90분간 교반하여 냉각시킨 다음, 여기에 1.8㎖의 에탄티올을 가하고 혼합물을 32 내지 34℃에서 30분간 교반한다. 상기 실시예 13에서 기술한 바와 같이 처리하여 목적한 생성물 2.0g을 조(祖)형태로 수득한다. 이 생성물을 1% 물이 함유된 메탄올로 결정화시킴으로써 정제하여 융점이 136℃ (분해)인 정제된 생성물 1.3g을 수득한다. 질량분석결과 분자이온의 중량이 433이며 이는 목적한 생성물과 동일하다.

[실시예 15]

5.71g의 4-(2-피롤리디노에톡시)벤조산, 하이드로클로라이드, 10㎖의 티오닐 클로라이드, 4적의 디메틸포름아미드 및 80㎖의 클로로벤젠을 플라스크에 가하고, 이 혼합물을 75 내지 79℃에서 2시간 교반한 후 용기온도가 90℃에 도달할 때까지 진공하에서 가열한다. 50㎖의 클로로벤젠을 추가로 가하고 혼합물을 동일한 방법으로 다시 증류시킨다. 그런후, 냉각시키고 120㎖의 디클로로메탄, 5.4g의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜, 및 20g의 염화알루미늄을 가한다. 이 혼합물을 27 내지 29℃에서 야 90분간 교반하고 냉각시키면서 7.4㎖의 에탄티올을 약 25℃에서 가한다. 이 혼합물을 32°내지 34℃에서 45분간 교반한 다음, 100㎖의 테트라하이드로푸란, 20㎖의 20% 염산 및 100㎖의 물을 첨가하여 처리한다. 혼합물을 철야 교반하고 여과한 후, 고체상을 물로 세척하고 소량의 디에틸에테르로 세척한 다음 건조시켜 융점이 202℃ (분해)인 목적한 조생성물 9.0g을 수득한다.

이 생성물을 메탄올 및 물로 재결정화시킨 후, 진공하에서 건조시킬다. nmr 분석결과, 생성물에는 약 0.5%의 메탄올만이 함유되어 있으며 상기 실시예 7의 생성물과거의 동일함을 알 수 있다.

[실시예 16]

상기 실시예 11의 대표적인 생성물인 조 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 하이드로클로라이드 200g을, 5ℓ들이 플라스크에 함유되어 있는 4400㎖의 메탄올 및 60㎖의 탈이온수에 가한 후, 이 슬러리를 환류하에 가열하여 대부분의 조생성물을 용액으로 만든다. 잔류 고체상을 여과기 보조 패드를 사용하여 진공하에 여과시켜 제거한다. 증류기 상부를 플라스크에 부착시키고 용매를, 잔류용액의 용적이 1800㎖가 될 때까지 증류, 제거한다. 가열맨틀을 제거하고 용액을, 계속 교반하면서, 서서히 철야 냉각시킨다. 결정성 생성물을 진공하에 여고하여 모으고 플라스크를 여과액으로 세척하여 모든 생성물을 수득한다. 이 결정을 여과기상에서 매회 100㎖의 차거운(0℃ 이하) 메탄올로 2회 세척하고, 세척된 생성물을 60℃의 진공하에서 건조시켜 140g의 건조된 생성물을 수득한다.

이 생성물을 3000㎖의 메탄올과 4㎖의 물내에서 슬러리화시키고 환류하에 가열한 후, 서서히 냉각시킨다. 생성물을, 상기에서와 같이, 여과하고 건조시켜 융점이 259 내지 260℃인 순도가 매우 높은 생성물 121g을 수득한다.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염화알루미늄 또는 브롬화알루미늄의 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 아실화제로 아실화시킨 후, 수득된 생성물을 메티오닌 및 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물중에서 선택된 황화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 디하이드록시화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기 일반식에서서,

R¹및 R²는 독립적으로 C₁-C₄알킬이거나,

R¹및 R²는 함께 C₄-C₆폴리메틸렌을 형성하고,

R⁴는 클로로 또는 브로모이며,

X는 수소 또는 C₁-C₄직쇄알킬이고,

Y는 C₁-C₄알킬이다.
제1항에 있어서, 생성물과 아실화제가, R¹및 R²가 함께 펜타메틸렌을 형성하는 화합물인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 촉매가 염화알루미늄인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아실화제가, R⁴가 클로로인 화합물인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 황화합물이 C₁-C₄알킬티올인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 황화합물이 에탄티올인 방법.