KR100367376B1 - 신규한비용매화결정질6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드 - Google Patents

신규한비용매화결정질6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드 Download PDF

Info

Publication number
KR100367376B1
KR100367376B1 KR1019950030209A KR19950030209A KR100367376B1 KR 100367376 B1 KR100367376 B1 KR 100367376B1 KR 1019950030209 A KR1019950030209 A KR 1019950030209A KR 19950030209 A KR19950030209 A KR 19950030209A KR 100367376 B1 KR100367376 B1 KR 100367376B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidinoethoxy
benzoyl
benzo
hydroxy
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
KR1019950030209A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960010637A (ko
Inventor
엘리자베쓰스미스라벨
웨인더글라스루크
존맥네일맥길Iii세
랜덜스콧밀러
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100367376(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR960010637A publication Critical patent/KR960010637A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100367376B1 publication Critical patent/KR100367376B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Abstract

본 발명은 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 신규한 비용매화 결정형에 관한 것이다.

Description

신규한 비용매화 결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드
본 발명은 신규 의약품에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2-아릴 -6-하이드록시-3-[4-(2-아미노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜의 신규한 비용매화 결정형에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 4,418,068호에는 랄옥시펜 하이드로클로라이드로 공지되어 있는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피폐리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드가 기재되어 있으며, 이 화합물은 약학적으로 활성이 있는 약제로서 특별한 전망을 보여주었다. 불행하게도, 이 화합물은 정제하기가 극도로 어려운 것으로 밝혀졌다. 용매 오염으로 인해 특수한 문제점이 발생되었다. 예를 들면, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 27(8), 1057-1066 (1984)]에 기재되어 있는 랄옥시펜 합성방법은 공지된 발암물질인 클로로벤젠으로 오염된 용매화 화합물을 생성시킨다는 심각한 단점을 가졌다. 또한, 문헌에 기재되어 있는 다른 방법에서는 전통적인 염화알루미늄-촉매된 프리델-크라프츠 아실화를 이용하였다. 이들 방법의 생성물은 제거하기 어려운 알루미늄 오염물 및 다양한 티오에스테르 부생물을 함유한다. 또한, 문헌에 기재된 이들 방법의 생성물은 불쾌한 잔류 티올 또는 설파이드 냄새를 풍긴다.
본 발명에 따라, 출원인은 현재까지 알려지지 않은 합성 방법을 이용함으로써 예컨대 클로로벤젠 및 알루미늄 오염물이 없는 랄옥시펜의 신규한 비용매화 결정형을 생성시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 신규한 결정형은 실질적으로 표 1에 도시된 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
표 1. 비용매화 결정형의 X-선 회절 패턴.
바람직하게는, 랄옥시펜 하이드로클로라이드의 신규한 비용매화 형태에서 결정질 물질중에 존재하는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드의 양은 95중량%(w/w) 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 더욱 구체적으로, 이 바람직한 형태는 실질적으로 클로로벤젠을 함유하지 않는다. 또한, 이 바람직한 형태는 또한 알루미늄 염 또는 유기알루미늄 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다. 또한, 이 바람직한 형태는 실질적으로 냄새가 나지 않는다.
비용매화 결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드에 관해 본 원에 사용되는 용어 "실질적으로 클로로벤젠을 함유하지 않는"은 중량 기준(w/w)으로 계산하여 5% 미만의 클로로벤젠을 함유하는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는, 클로로벤젠의 양은 2% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만이다. 가장 바람직하게는, 비용매화 결정질 물질중 클로로벤젠의 양은 0.6% 미만이다.
비용매화 결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드에 관해 본 원에서 사용한 용어 "실질적으로 알루미늄 염 또는 유기알루미늄 불순물을 함유하지 않는"은 중량 기준(w/w)으로 계산하여 5% 미만의 알루미늄 염 또는 유기알루미늄 불순물을 함유하는 결정질 화합물을 의미한다. 대표적인 알루미늄 염은 수산화알루미늄, 산화알루미늄 및 이들의 수화된 형태를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 대표적인 유기알루미늄 불순물은 알콕시화알루미늄, 일반식(I) 또는 (IV)의 화합물과 착화된 알루미늄(III) 및 티오알루미네이트를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 알루미늄 염 또는 유기알루미늄 불순물의 양은 2% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만이다.
비용매화 결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드에 관해 본 원에서 사용된 용어 "실질적으로 냄새가 나지 않는"은 3% 미만의 머캅탄 또는 설파이드 불순물을 함유하는 화합물을 나타낸다. 바람직하게는 머캅탄 또는 설파이드 불순물의 양은 2% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만이다. 대표적인 머캅탄 또는 설파이드 불순물은 C1-C6알킬티올 및 메틸 C1-C6알킬 설파이드를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
비용매화 결정질 물질은 문헌에 기재되어 있는 방법에 의해 제조된 물질보다 더욱 순수하다. 본 물질에는 알루미늄 불순물 뿐만 아니라 염소화 지방족 탄화수소 용매 및 방향족 용매도 없다. 이 비용매화 결정형은 약학 조성물을 제조하는데 사용하기 특히 바람직하다.
랄옥시펜 하이드로클로라이드의 이 신규한 결정형을 제조하는 데에는
(a) BX'3의 존재하에 하기 일반식(II)의 벤조티오펜을 하기 일반식(III)의 아실화제로 아실화시키는 단계;
(b) 추가의 BX'3나 반응시킴으로써 (a) 단계의 아실화 생성물의 페놀성기를 탈알킬화시키는 단계;
(c) 하기 일반식(I)의 화합물의 결정질 용매화물을 단리하는 단계;
(d) 메탄올 중에서, 또는 메탄올과 물의 혼합물 중에서, 상기 결정질 용매화물을 약 1당량의 염기와 반응시키는 단계;
(e) 임의적으로 (d) 단계로부터의 용액을 지방족 탄화수소 용매로 추출하는 단계;
(f) (d) 또는 (e) 단계로부터의 메탄올성 용액에 약 1당량의 염산을 첨가하는 단계; 및
(g) 비용매화 결정질 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 신규한 방법이 필요하였다:
상기 식에서,
R1은 하이드록실이고,
R2와 R3은 인접한 질소원자와 함께 피페리디노기를 형성하며,
R4는 C1-C4알콕시이고,
R5는 C1-C4알킬이고,
R6은 클로로, 브로모 또는 하이드록실이며,
HX는 HCl 또는 HBr이며,
X'은 클로로 또는 브로모이다.
전술한 방법에서, 변수는 다음과 같은 의미를 갖는 것이 바람직하다: R4는 메톡시이고, R5는 메틸이고, R6은 클로로이며, HX는 HCl이고, BX'3은 BCl3이고, 지방족 탄화수소 용매는 헥산 또는 헵탄이고, 염기는 수산화나트륨이다.
본 원에 사용되는 용어 "몰 당량"은 출발 벤조티오펜 화합물의 몰수에 대한 삼할로겐화붕소 시약의 몰수를 일컫는다. 예컨대, 벤조티오펜 화합물 1밀리몰과 반응한 삼염화붕소 3밀리몰은 3몰당량의 삼염화붕소를 나타낸다.
용어 "용매화물"은 용매 한 분자와 용질(예컨대 일반식(I)의 화합물) 한 분자 이상을 포함하는 집합체를 일컫는다. 대표적인 용매화물은 클로로벤젠 및 1,2-디클로로에탄으로 형성된다.
본 발명의 신규한 결정형을 제조하는데 이용되는 신규한 방법에서는 랄옥시펜을 제조하기 위한 아실화 촉매로서 문헌의 방법에 기재되어 있는 염화알루미늄대신 삼브롬화붕소 또는 삼염화붕소를 사용한다. 염화알루미늄은 특히 상업적 규모로 취급하기가 곤란하다. 또한, 아실화 및 탈알킬화시키는데 다량, 특히 6당량의 염화알루미늄이 필요하다. 염화알루미늄은 다량의 알루미늄 부생물을 생성시키는데, 이들 부생물은 생성물이 침전되는 동안 연행되고 또한 약학적으로 활성이 있는 2-아릴-6-하이드록시-3-[4-(2-아미노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜으로부터 제거하기 어렵다. 염화알루미늄-촉매된 반응물은 일반적으로 비균일계 혼합물이다. 전술한 방법은 균일계 방법이고, 붕소 부생물은 후처리 용매에 가용성이다. 또한, 염화알루미늄-촉매된 탈알킬화에는 알킬 아릴 에테르의 절단을 위해 머캅탄 또는 설파이드를 첨가해야 하며, 이들은 디알킬 설파이드를 생성시켜 불쾌한 냄새를 발생시킨다. 이들 머캅탄 또는 설파이드는 재결정화에 의해 제거가능하지만; 이로 인해 악취가 나는 불순물이 함유된 재결정화 용매가 생성된다. 신규한 방법에서는 알루미늄을 사용하지 않으며 악취가 나는 머캅탄 및 설파이드를 사용하지 않는다. 기존 기술의 방법에서는 최종 생성물 중에 다량의 유사 성분 및 다량의 잔류 알루미늄 염을 생성시켰다. 대표적인 유사 성분은 6-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 2-(4-하이드록시페닐)-6-메톡시-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 6-하이드록시-3-(4-하이드록시벤조일)-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜, 프로필 4-(2-피페리디노에톡시)티오벤조에이트, 메틸 4-(2-피페리디노에톡시)벤조에이트, 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-5-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 및 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]-7-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜을 포함한다. 붕소 부생물은 최종 생성물로부터 용이하게 제거된다. 또한, 신규한 방법에서는 알루미늄 폐기물을 폐기시키지 않아도 된다. 1,2-디클로로에탄 중에서 반응시키는 경우, 반응물은 더욱 높은 농도로 사용할 수 있는 균질계이고 용이하게 단리되는 결정질 용매화물을 생성시킨다.
본 발명의 출발물질인 일반식(II) 및 (III)의 화합물은 표준 유기 합성법에 의해 제조될 수 있다. 하기 제조예 1에 예시되어 있고 도식 I에 요약된 합성법에 의해 일반식(II)의 출발 화합물을 용이하게 수득할 수 있다.
도식 I
먼저 강염기의 존재하에 3-알콕시벤젠티올을 4'-알콕시펜아실브로마이드와 반응시킴으로써, R4가 C1-C4알콕시이고 R5가 C1-C4알킬인 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 변환에 적합한 염기는 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 약 0℃ 내지 약 50℃에서 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합물 중에서 전형적으로 반응시킨다. 다음 단계는 3-알콕시페닐 펜아실 설파이드의환화이다. 3-알콕시페닐 펜아실 설파이드를 폴리인산 중에서 가열함으로써 편리하게 환화시킨다. 약 80℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 85℃ 내지 90℃에서 전형적으로 환화시킨다. 재결정화에 의해 일반식(II)의 벤조티오펜을 전형적으로 정제한다. 예를 들어, R4가 메톡시이고 R5가 메틸인 경우, 일반식(II)의 화합물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화될 수 있다.
본 방법의 아실화제인 일반식(III)의 화합물은 변수 R2, R3, R6및 HX가 상기 정의된 바와 같고 R이 C1-C4알킬인 도식 II에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
도식 II
일반적으로, 무기 염기의 존재하에 C1-C4알킬 4-하이드록시벤조에이트를 1-(2-클로로에틸)피페리딘으로 알킬화시키고 에스테르기를 가수분해시켜 R6이 하이드록실인 일반식(III)의 화합물을 생성시킨다. 이 알킬화에 적합한 무기 염기는 탄산칼륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 이 알킬화에 적합한 용매는 메틸 에틸 케톤 및 디메틸포름아미드 같은 비반응성 극성 유기 용매이다. 알킬화된 중간체를 수성 산 또는 염기와 반응시키는 것과 같은 표준 합성법에 의해 에스테르를 가수분해시킨다. 예를 들어, 메탄올 같은 수혼화성 유기 용매 중에서 5N 수산화나트륨과 반응시킴으로써 에틸 에스테르를 용이하게 가수분해시킨다. 진한 염산과 반응시키는 산성화로, R6이 하이드록실인 일반식(III)의 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 생성시킨다.
R6이 하이드록실인 일반식(III)의 화합물을 할로겐화시킴으로써, R6이 클로로 또는 브로모인 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 할로겐화제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼브롬화인, 트리포스겐 및 포스겐을 포함한다. 바람직하게는, R6은 클로로이다. 이 반응에 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠 및 1,2-디클로로에탄을 포함한다. 바람직하게는, 후속 아실화 반응과 동일한 용매 중에서 할로겐화 반응을 수행한다. 촉매량, 즉 약 0.05 내지 약 0.25당량의 디메틸포름아미드를 염소화 반응에 첨가한다. 1,2-디클로로에탄 중에서 반응을 수행하는 경우, 약 47℃에서 약 2 내지 5시간 후 반응이 완결된다. R6이 클로로인 일반식(III)의 화합물을 고체로서, 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠 또는 1,2-디클로로에탄중 용액 또는 혼합물로서 저장할 수 있다. 바람직하게는, 동일한 반응용기 중에서 염소화 반응 및 아실화 반응을 연속적으로 수행한다.
2개의 개별적인 단계로, 또는 "단일용기" 반응에서 연속적으로 아실화 및 페놀성 기를 후속 탈알킬화시킴으로써 2-아릴-6-하이드록시-3-[4-(2-아미노에톡시)벤조일[b]티오펜을 제조할 수 있다. 단계적 합성법은 다음 문단에 기재되어 있다. 아실화된 벤조티오펜 중간체, 즉 일반식(IV)의 화합물은 R2, R3, R4, R5, R6및 HX가 상기 정의된 바와 같은 도식 III에 도시된 바와 같이 제조된다.
도식 III
일반적으로, 아실화 촉매로서 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소를 사용하여 일반식(III)의 화합물로 벤조티오펜 중간체(II)를 아실화시킨다. 클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로포름, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 및 플루오로벤젠 같은 유기 용매 중에서 반응시킨다. 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 아실화시킨다. 가장 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드 중에서 아실화시킨다. 일반식(II)의 화합물의 아실화 속도 및 일반식(II) 및 (IV)의 화합물의 페놀성 에테르의 탈알킬화 속도는 용매, 반응온도 및 삼할로겐화붕소의 선택에 따라 달라진다. 하나 이상의 보호되지 않은 페놀성 기를 갖는 일반식(II)의 화합물은 이러한 조건하에서 용이하게 아실화되지 않으므로, 탈알킬화의 양을 최소화시켜야 한다. 삼브롬화붕소가 페놀성 에테르를 탈알킬화시키는데 더욱 바람직하기 때문에, 아실화를 촉매하는 바람직한 삼할로겐화붕소는 삼염화붕소이다. 메틸렌 클로라이드에서의 삼염화붕소-촉매된 반응의 경우, 일반식(II) 및 (IV)의 화합물을 최소한으로 탈알킬화시키면서 아실화반응을 실온에서 수행할 수 있다. 다른 용매에서는, 보다 낮은 온도, 예컨대 -10℃ 내지 10℃에서 아실화 반응을 수행하여 반응 출발물질 및 생성물의 탈알킬화량을 최소화시킨다. R6이 클로로인 경우, 2몰 당량 이상의 삼할로겐화붕소 시약이 아실화에 필요하다. 벤조산을 아실화제로서 사용하는 경우(R6= OH), 전형적으로는 삼할로겐화붕소 5당량을 사용한다. 일반식(IV)의 화합물을 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염으로서 또는 유리 염기로서 단리시킬 수 있다.
단계적 방법에서, 아실화된 중간체(일반식(IV)의 화합물)는 R1, R2, R3, R4, R5및 HX가 상기 정의된 바와 같은 도식 IV에 도시된 바와 같이 탈알킬화되어 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다.
도식 IV
일반식(IV)의 화합물의 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염을 삼브롬화붕소 또는 삼염화붕소와 반응시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 탈알킬화에 바람직한 삼할로겐화붕소는 삼브롬화붕소이다. 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판, 1,2-디클로로벤젠 및 플루오로벤젠 같은 다양한 유기 용매 중에서 이 탈알킬화 반응을 실행할 수 있다. 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이다. 산 부가 염을 출발물질로서 사용할 때, 아미노에틸기의 탈알킬화로부터 생성되는 부생물의 양이 최소화된다. 메틸렌 클로라이드를 용매로서 사용하고 붕소 시약이 삼염화붕소인 경우, 통상 약 55℃ 내지 약 75℃에서 반응시켜 아미노에틸기가 검출가능할 정도로 절단되지 않은 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠 및 플루오로벤젠 같은 기타 용매에서 탈알킬화는 주위온도에서 용이하게 일어난다. 예를 들면, 1,2-디클로로에탄이 용매인 경우, 아미노에틸기를검출가능할 정도로 절단시키지 않으면서 25℃ 내지 35℃에서 통상적으로 반응시킨다. 삼할로겐화붕소 시약 4당량 이상을 전형적으로 사용하여 적당한 시간내에 반응을 완결시킨다.
바람직하게는, 일반식(I)의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 HX가 상기 정의된 바와 같은 도식 V에 도시된 바와 같이 일반식(II) 및 (III)의 화합물로부터 "단일 용기" 합성법에 의해 제조된다.
도식 V
삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소의 존재하에 일반식(III)의 화합물로 일반식(II)의 벤조티오펜 화합물을 아실화시키며; 삼염화붕소가 "단일용기" 방법에 바람직하다. 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠 및 플루오로벤젠 같은 다양한 유기 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 이 합성법에 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이다. 약 -10℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 0℃에서 반응시킨다. 약 0.2M 내지 약 1.0M의 일반식(II)의 벤조티오펜 화합물 농도에서 가장 양호하게 반응한다. 일반적으로 약 2시간 내지 약 8시간 후에 아실화 반응이 완결된다.
아실화된 벤조티오펜, 즉 일반식(IV)의 화합물을 단리하지 않고 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다. 추가의 삼할로겐화붕소를 첨가하고 반응혼합물을 가열함으로써 전환시킨다. 바람직하게는, 2 내지 5몰 당량, 가장 바람직하게는 3몰 당량의 삼염화붕소를 반응혼합물에 첨가한다. 약 25℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 35℃에서 반응시킨다. 상기 반응은 약 4 내지 48시간 후에 통상적으로 완결된다. 아실화/탈알킬화 반응물을 알콜 또는 알콜의 혼합물로 급냉시킨다. 반응물을 급냉시키는데 사용하기 적합한 알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 바람직하게는, 아실화/탈알킬화 반응혼합물을 에탄올과 메탄올의 95:5 혼합물(3A)에 첨가한다. 3A 에탄올은 실온일 수 있거나 또는 환류할 때까지, 바람직하게는 환류하에 가열할 수 있다. 이러한 방식으로 급냉시킬 때, 일반식(I)의 화합물은 생성된 알콜 혼합물로부터 편리하게도 결정화된다. 일반적으로, 벤조티오펜 출발물질 밀리몰당 1.25 내지 3.75mL의 알콜을 사용한다.
BCl3을 사용하는 경우,이 "단일 용기" 방법의 결정질 생성물은 하이드로클로라이드 염의 용매화물로서 단리된다. 이들 결정질 용매화물을 다양한 조건하에서 수득한다. 일반적으로, 아실화/탈알킬화 용매, 삼할로겐화붕소 및 후처리 조건을 선택하는 데 따라 본 방법의 생성물 형태가 결정된다. 예를 들어, 아실화/탈알킬화 용매가 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 또는 플루오로벤젠인 경우, 단리되는 생성물은 각각 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 또는 플루오로벤젠을 함유하는 결정질 용매화물이다.
특히 유용한 일반식(I)의 화합물의 용매화물은 1,2-디클로로에탄 용매화물이다. 1,2-디클로로에탄 중에서 "단일 용기" 아실화/탈알킬화를 실행함으로써 이 용매화물을 제조한다. R1이 하이드록실이고 R2와 R3이 인접한 질소원자와 함께 피페리디노기를 형성하며 HX가 HCl인 경우, 1,2-디클로로에탄 용매화물은 2가지 상이한 형태로 존재할 수 있다. 삼염화붕소-촉매된 아실화/탈알킬화 반응을 에탄올로 급냉시킴으로써, 결정형 (I)로 명명되는 한가지 결정질 용매화물 형태를 제조한다. 바람직하게는, 에탄올과 메탄올의 혼합물(95:5)을 이 결정형의 제조에 사용한다. 이 특정 결정형은 표 2에 도시된 X-선 회절 패턴에 의해 특징화된다.
표 2. 결정형 (I)의 X-선 회절 패턴
결정질 물질에 존재하는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 양은 하기 기재된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 측정한 결과 약 87.1%이다. 결정질 물질에 존재하는 1,2-디클로로에탄의 양은 양성자 핵자기 공명 분광분석법에 의해 측정한 결과 약 0.55몰 당량이다.
단결정 X-선 분석을 위해, 1,2-디클로로에탄 용매화물 형태(1)의 크고 분석시 순수한 단결정을 제조하였다. 1,2-디클로로에탄으로 포화된 대기중에 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 포화 메탄올 용액을 놓아둠으로써 이 단결정을 제조하였다(실시예 6 참조). 2가 116° 미만인 총 8419개의 반사선을 얻었으며, 이를 사용하여 구조를 확인하였다. X-선 구조는 결정질 물질이 용매 대 용질 분자비 1:2를 갖는 1,2 디클로로에탄 용매화물임을 명백히 보여준다. 단결정 X-선 데이타로부터 계산된 이론적인 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼은 표 2에 나열된 것과 동일하여, 두 용매화물이 동일함을 나타낸다.
본 발명에 의해 제공되는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[-4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 신규한 비용매화 결정형은 환자에게 악영향을 끼칠 수 있는 용매의 부재로 인해 약학 제제에 사용하기 바람직하다. 전술한 삼염화붕소-촉매된 아실화/탈알킬화법에 의해 제조된 용매화된 하이드로클로라이드 염의 재결정화에 의해 이 결정형을 제조할 수 있다. 통상적으로, 용매화된 하이드로클로라이드 염을 메탄올중 또는 메탄올과 물의 혼합물중 수산화나트륨의 용액에 첨가한다. 용해시키는데 및 하이드로클로라이드 염을 유리 염기로 전환시키는데 1당량 이상의 염기가 사용된다. 활성화된 탄소를 생성된 용액에 임의적으로 첨가하여 불순물의 제거를 용이하게 한다. 혼합물을 여과하여 활성화된 탄소(존재하는 경우) 및 임의의 불용성 불순물을 제거한다. 헥산 또는 헵탄 같은 지방족 탄화수소 용매로 여액을 임의적으로 추출하여 아실화/탈알킬화 반응에 사용된 임의의 잔류 용매를 제거한다. o-디클로로벤젠 같은 방향족 용매 중에서 아실화/탈알킬화 반응을 수행하는 경우에 추출 단계가 필요하다. 기상 또는 수성 염산 같은 염산으로 메탄올 용액을 산성화시켜, 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜을 비용매화 하이드로클로라이드 염으로서 결정화시킨다. 생성된 결정질 슬러리를 바람직하게는 주위온도에서 약 1 내지 약 2시간동안 교반하여 완전히 결정화시킨다. 비용매화 결정형을 여과에 의해 단리한 후 진공에서 건조시킨다.
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 신규한 비용매화 결정형은 기술된 BCl3-촉매된 아실화/탈알킬화 방법에 의해 생성된 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 특정 용매화 형태로부터 제 2의 재결정화법에 의해 제조할 수 있다. 통상적으로, 용매화된 하이드로클로라이드 염을 약 50℃ 내지 약 환류온도의 뜨거운 용액(메탄올 및 물을 포함하고, 물이 약 3용적% 내지 약 10용적%임)에 용해시킨다. 생성된 용액을 여과하여 불용성불순물을 제거할 수 있다. 용액 또는 여액을 용매의 증류에 의해 농축시켜, 비용매화 결정질 물질을 생성시킨다. 여과 및 건조같은 표준 기법을 이용하여 이 비용매화 결정질 물질을 단리한다. 용매화물중 용매의 비점이 약 85℃ 미만인 특정 결정질 용매화물로부터 비용매화 결정형을 제조하는데 이 뜨거운 메탄올/물 결정화법을 이용할 수 있다.
이 제 2의 재결정화법에서는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 신규한 비용매화 결정형을 큰 장방형 결정으로서 생성시킨다. 이들 결정은 이 약학적으로 유용한 화합물을 제조하기 위한 공장규모 방법에 특히 유용하다. 예를 들어, 큰 장방형 결정은 재결정화 매질로부터의 분리 및 단리를 용이하게 하며, 용매로 용이하게 세척되어 용매 잔류물을 제거할 수 있고, 건조 공정에서 용이하게 취급된다. 레이저광 회절 기법을 이용하여 이들 큰 결정의 입자 크기를 평가한 결과, 평균 입자 크기가 100미크론보다 더 크다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 하기 실시예는 어떠한 관점에서도 본 발명의 영역을 한정하지 않으며, 그렇게 간주되어서도 안된다. 모든 아실화 및 탈알킬화 실험을 무수 질소 압력하에서 실시하였다. 용매와 시약 모두는 수득된 상태대로 사용하였다. 백분율은 HPLC 용매의 경우 용적 기준(v/v)으로 계산된 것을 제외하고는 통상 중량 기준(w/w)으로 계산된다. 300.135MHz에서 브루커(Bruker) AC-300 FTNMR 분광분석계로 양성자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 얻었다. 밀폐된셀 및 2℃/분의 가열속도를 이용하여 TA 인스트루먼트(Instrument) DCS 2920에서 시차주사열량측정법(DSC)에 의해 융접을 측정하였다. 구리선 및 Si(Li) 검출기를 사용하는 시멘스(Siemens) D5000 X-선 분말 회절계에서 X-선 분말 회절 스펙트럼을 얻었다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 반응이 완결되었는지를 일반적으로 감시하였다. 60mM 포스페이트(KH2PO4) 및 10mM 옥탄설포네이트(pH 2.0)/아세토니트릴(60:40)의 혼합물로 용리시키는 조르박스(Zorbax) RX-C8 컬럼(25cm x 4.6mm ID, 5μ 입자)을 사용하여, 산 염화물, 즉 R6이 클로로인 일반식(III)의 화합물을 생성시키는 반응을 감시하였다. 메탄올로 일반식(III)의 화합물을 유도화시키고 메틸 에스테르 참조 표준물을 사용하여 분석하였다. HPLC 등급 메탄올 1mL에 산 염화물 용액 약 0.3mL를 첨가함으로써 반응을 감시하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 교반하고 유도화시켰다. 30분 후, 아세토니트릴(6mL)을 첨가하고 이어 전술한 용리액으로 100mL까지 희석시켰다.
아실화, 탈알킬화 또는 아실화/탈알킬화 반응도 HPLC에 의해 완결되었는지 감시하였다. 하기에 나타낸 바와 같은 구배를 이용하여 용리시키는 조르박스 RX-C8 컬럼(25cm x 4.6mm ID, 5μ 입자)을 사용하여 반응혼합물 샘플을 분석하였다.
용매 구배 시스템
A: 0.05M HClO4(pH=2.0)
B: 아세토니트릴
A/B의 60:40 혼합물로 샘플 0.1mL 내지 0.2mL를 50mL까지 희석시킴으로써 반응혼합물을 분석하였다. 유사하게, 재결정화 모액을 유사한 방식으로 샘플링하였다.
하기 방법에 의해 결정형 물질 중 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 양(백분율)(순도)을 측정하였다. 100mL들이 용적측정 플라스크에 결정질 고체의 샘플(5mg)을 칭량해넣고 75mM 인산칼륨 완충액 (pH 2.0)과 아세토니트릴의 70/30(v/v) 혼합물에 용해시켰다. 조르박스 RX-C8 컬럼(25cm x 4.6mm ID, 5μ 입자) 및 UV 검출기(280nm)를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피함으로써 이 용액의 분취량(10μL)을 분석하였다. 하기 용매 구배 시스템을 사용하였다:
용매 구배 시스템(순도)
A: 75mM KH2PO4완충액 (pH 2.0)
B: 아세토니트릴
하기 식에 의한 보정곡선의 피이크 면적, 기울기(m) 및 접점(b)을 사용하여 샘플중 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 백분율을 계산하였다:
결정질 물질에 존재하는 메탄올, 에탄올 또는 1,2-디클로로에탄 같은 용매의 양(백분율)을 기체 크로마토그래피에 의해 결정할 수 있다. 10mL들이 용적측정 플라스크에 결정질 고체 샘플(50mg)을 칭량해 넣고 디메틸설폭사이드중 2-부탄올(0.025mg/mL)의 용액에 용해시켰다. DB 왁스(Wax) 컬럼(30m x 0.53mm ID, 1μ 입자), 10mL/분의 컬럼 유속 및 불꽃 이온화 검출기를 사용하는 기체 크로마토그래피 장치에서 이 용액의 샘플을 분석하였다. 컬럼 온도를 12분간에 걸쳐 35℃에서 230℃로 가열하였다. 하기 식을 이용하여 내부 표준물(2-부탄올)과 비교함으로써 용매의 양을 결정하였다:
상기 식에서,
C는 샘플중 용매의 비이고,
D는 특정 용매에 대한 표준물의 평균 비이고,
E는 표준물의 평균 중량이고,
F는 샘플의 중량(mg)이며,
G는 샘플의 용적(10mL)이며,
H는 표준물의 용적(10,000mL)이며,
I는 표준물의 순도(%)이다.
제조예 1
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
물(300mL)중 3-메톡시벤젠티올(100g) 및 수산화칼륨(39.1g)의 용액을 변성 에탄올(750mL)에 첨가하고 생성된 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 4'-메톡시펜아실 브로마이드(164g)를 소량씩 수회 사용하여 차가운 혼합물을 처리하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 추가로 10분간 냉각시키고 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물은 물(200mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고 상을 분리시켰다. 유기 상을 물(2회), 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염화나트륨 용액(2회)으로 세척하였다. 이어 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 건조해질 때까지 진공에서 증발시켜 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논 202g을 수득하였다. 이 조질 생성물을 메탄올로부터 결정화시키고 헥산으로 세척하여 158g을 수득하였다. 융점 53℃.
폴리인산(930g)을 85℃까지 가열하고 상기로부터의 중간생성물(124g)을 소량씩 사용하여 30분간에 걸쳐 처리하였다. 다 첨가한 후, 생성된 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 추가로 45분 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키면서 파쇄된 얼음으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물(100mL)로 처리하여 밝은 핑크색 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하고 물 및 메탄올로 세척한 다음 40℃의 진공에서 건조시켜 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 119g을 수득하였다. 이 조질 생성물을 뜨거운 메탄올 중에 슬러리화시키고 여과한 다음 차가운 메탄올로 세척하였다. 생성된 고체 물질을 에틸 아세테이트(4리터)로부터 재결정화시키고 여과한 후 헥산으로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 68g을 수득하였다. 융점 : 187-190.5℃.
제조예 2
에틸 4-(2-피페리디노에톡시)벤조에이트
에틸 4-하이드록시벤조에이트(8.31g), 1-(2-클로로에틸)피페리딘 모노하이드로클로라이드(10.13g), 탄산칼륨(16.59g) 및 메틸 에틸 케톤(60mL)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 약 55℃까지 냉각시키고 추가의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 모노하이드로클로라이드(0.92g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하였다. 실리카겔 판 및 에틸 아세테이트/아세토니트릴/트리에틸아민(10:6:1, v/v)을 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응을 감시하였다. 출발 4-하이드록시벤조에이트 에스테르가 소비될 때까지 추가량의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 반응이 완결되면, 반응혼합물을 물(60mL)로 처리하고 실온까지 냉각시켰다. 수성 층을 버리고 유기 층을 40℃ 및 40mmHg의 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제조예 3
4-(2-피페리디노에톡시)벤조산 하이드로클로라이드
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(약 13.87g)의 메탄올(30mL)중 용액을 5N 수산화나트륨(15mL)으로 처리하고 40℃로 가열하였다. 4.5시간 후, 물(40mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고 진한 염산(18mL)을 서서히 첨가하였다. 산성화시키는 동안 표제 화합물이 결정화되었다. 이 결정질 생성물을 여과에 의해 모으고 40 내지 50℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물(수율 83%)을 수득하였다. 융점 270-271℃.
제조예 4
4-(2-피페리디노에톡시)벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드
제조예 3에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 화합물(30.01g) 및 디메틸포름아미드(2mL)의 메틸렌 클로라이드(500mL)중 용액을 30 내지 35분간에 걸쳐 옥살릴 클로라이드(10.5mL)로 처리하였다. 약 18시간동안 교반한 후, HPLC 분석에 의해 반응이 완결되었는지 분석하였다. 출발 카복실산이 존재하는 경우에는 추가량의 옥살릴 클로라이드를 반응물에 첨가할 수 있다. 완료된 후, 반응용액을 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200mL)에 용해시키고 생성된 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 이 용해/증발 공정을 반복하여 표제화합물을 고체로써 생성시켰다. 표제 화합물을 고체로서 또는 메틸렌클로라이드(500mL)중 0.2M 용액으로서 저장할 수 있다.
실시예 1
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드
제조예 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 화합물(8.46g) 및 제조예 3에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 산 염화물(10.0g)의 메틸렌클로라이드(350mL)중 혼합물을 약 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 차가운 혼합물을 삼염화붕소(2.6mL)로 처리하고 생성된 혼합물을 기계적으로 교반하였다. 전술한 분석법을 이용하여 HPLC에 의해 반응을 감시하였다. 85분 후, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 표준물에 기초한 동일 반응계내에서의 HPLC 수율은 88%였다.
실시예 2
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드 1,2-디클로로에탄 용매화물(결정형 I)
1,2-디클로로에탄(20mL)중 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드(2.0g)의 용액을 삼염화붕소(2.0mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 약 18시간동안 교반하였다. 에탄올과 메탄올의 혼합물(10mL, 95:5, 3A)을 상기로부터의 반응혼합물로 처리하여 알콜성 혼합물을 환류시켰다. 다 첨가한 후, 생성된 결정질 슬러리를 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 결정질 생성물을 여과하고 차가운 에탄올(10mL)로 세척한 다음 40℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1.78g을 수득하였다. X-선 분말 회절 패턴은 표 2에 보고되어 있는 것과 동일하다. 융점 255℃.
순도: 80.2%
1,2-디클로로에탄: 7.5%(기체 크로마토그래피)
실시예 3
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드 1,2-디클로로에탄 용매화물(결정형 I)
1,2-디클로로에탄(250mL)중 디메틸포름아미드(0.2mL)와 제조예 2에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(15g)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 재킷을 갖춘 저온의 첨가 깔때기(-10℃)에서 포스겐(8.25mL)을 응축시키고 2분간에 걸쳐 차가운 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 47℃로 가열하였다. 약 2.5시간 후, HPLC에 의해 반응이 완결되었는지 분석하였다. 추가 포스겐을 첨가하여 반응이 완결되도록 할 수 있다. 30 내지 32℃ 및 105 내지 110mmHg에서 진공 증류시킴으로써 과량의 포스겐을 제거하였다.
약 3 내지 4시간 후, 제조예 1에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(13.52g)로반응 용액을 처리하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소(12.8mL)를 눈금이 있는 실린더에서 응축시키고 차가운 반응혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 8시간 후, 반응용액을 추가의 삼염화붕소(12.8mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 30℃로 가열하였다. 15시간 후, HPLC에 의해 반응이 완결되었는지를 감시하였다.
에탄올과 메탄올의 혼합물(125mL, 95:5, 3A)을 환류할 때까지 가열하고 상기로부터의 반응용액으로 60분간에 걸쳐 처리하였다. 다 첨가한 후, 아실화/탈메틸화 반응 플라스크를 추가량의 에탄올(30mL)로 세정하였다. 생성된 슬러리를 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 1시간 후, 결정질 생성물을 여과하고 에탄올(75mL)로 세척한 다음 40℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 25.9g을 수득하였다. X-선 분말 회절 패턴은 표 2에 보고되어 있다. 융점 261℃.
순도: 87.1%
1,2-디클로로에탄: 0.55몰당량(1H NMR)
실시예 4
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드 1,2-디클로로에탄 용매화물(결정형 II)
제조예 1에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(2.92g), 제조예 3에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(3.45g) 및 1,2-디클로로에탄(52mL)의 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소 기체를 저온의 눈금있는 실린더(2.8mL) 중으로 응축시키고, 전술한 차가운 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 8시간 후, 반응혼합물을 추가의 삼염화붕소(2.8mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 35℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응이 완결되었다.
상기로부터의 반응혼합물로 20분간에 걸쳐 메탄올(30mL)을 처리하여 메탄올이 환류되도록 하였다. 생성된 슬러리를 25℃에서 교반하였다. 1시간 후, 결정질 생성물을 여과하고 차가운 메탄올(8mL)로 세척한 다음 40℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 5.14g을 수득하였다. 후처리 조건의 차이로 인해, 결정질 용매화물은 실시예 3에서 수득한 것과 상이하다. 융점 225℃.
순도: 86.8%
1,2-디클로로에탄: 6.5%(기체 크로마토그래피)
실시예 5
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(4.0g)을 실온에서 메탄올(30mL) 중에 슬러리화시켰다. 생성된 혼합물을 메탄올(10mL)중 수산화나트륨(0.313g)의 용액으로 처리하였다. 다 용해된 후, 활성화된 탄소[0.4g, 다르코(Darco) G-60, 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드(Aldrich Chem, Co., Inc.), 위스콘신 밀워키 소재]를 용액에 첨가하였다. 30분 후, 규조토[하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel?), 알드리치 케미칼 캄파니]로 미리 피복된 와트만(Whatman) #1 여과지를 통해 슬러리를 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올(10mL)로 세정하였다. 모아진 여액을2N 염산(4mL)으로 처리하였다(적가). 생성된 슬러리를 실온에서 60분간 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 차가운 메탄올(14mL, 0℃)로 세정하고 60℃의 진공에서 약 18시간동안 건조시켜 회백색의 자유유동성 분말 3.00g을 수득하였다. 융점 262℃. X-선 분말 회절 패턴은 표 1에 기재된 것과 동일하였다.
순도: 99.1%
유사 성분: 0.85%
실시예 6
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드 1,2-디클로로에탄 용매화물(결정형 I)
메탄올중 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 화합물의 슬러리를 실온에서 하룻밤동안 교반함으로써 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 포화 용액을 제조하였다. 이 혼합물을 여과하였다(와트만 #1 여과지). 여액중 일부(20 내지 25mL)를 50mL들이 얼렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에 넣었다. 1,2-디클로로에탄(약 10mL)을 함유하는 유리 용기(3.5인치 x 4인치)에 이 플라스크를 넣었다. 용기를 밀봉하고 이를 실온에서 정치시켰다. 24시간 후, 단결정이 메탄올 용액으로부터 결정화되었다. 이들 결정을 여과하고 진공에서 건조시켰다. 융점 273℃. 단일 파장의 구리선(λ=1.54178Å)을 사용하는 시멘스(Siemens) R3m/V 자동화 4원 회절계로 결정 구조를 결정하였다. 통상적인 SHELXTL PLUS 프로그램 라이브러리의 TREF의 직접방법을 이용하여 결정 구조를 확인하였다. 수소를 제외한 모든 원자의 이방성 온도인자를 이용하여 전체-매트릭스 최소-면적 정제를 실행하였으며, 상기 수소는 계산된 위치에서 등방성 온도 인자를 가졌다. 최종 R-인자는 8.02%였다. 결정 데이타는 하기에 기재되어 있다.
결정 데이타
X-선 구조는 결정질 물질이 1,2-디클로로에탄 분자 대 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드 분자의 비 1:2를 갖는 1,2-디클로로에탄 용매화물임을 명백히 나타낸다.
실시예 7
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드
메탄올(10mL)중 수산화나트륨(0.313g)의 용액을 추가 메탄올(50mL)로 희석시켰다. 이 용액을 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(4.0g)로 처리하였다. 실온에서 45분 후, 용액을 여과하고(와트만 #1 여과지) 여과지를 메탄올(3mL)로 세정하였다. 여액을 2N 염산(4mL)으로 처리하여 결정질 슬러리를 생성시켰다. 1.5시간 후, 이 결정질 생성물을 여과하고 메탄올(5mL)로 세척한 다음 45 내지 50℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2.103g을 수득하였다. X-선 분말 회절 패턴은 표1에 보고된 것과 동일하였다. 융점 261℃.
순도: 96.5%
실시예 8
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드
메탄올(1125mL) 및 물(60mL)중 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 화합물(50g)의 혼합물을 다 용해될 때까지 환류하에 가열하였다. 뜨거운 용액을 여과하고(와트만 #1 여과지) 잔류물을 메탄올(200mL)로 세척하였다. 모아진 여액을 증류에 의해 농축시켜 증류액 1207mL를 제거하였다. 증류하는 동안 결정화가 일어난다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 차가운(0℃) 메탄올(170mL)로 결정질 물질을 세척하였다. 질소로 약하게 퍼지시키면서 이 물질을 60℃의 진공에서 약 18시간동안 건조시켜 황갈색의 자유 유동성 고체 38.79g을 수득하였다. X-선 회절 패턴은 표 1에 도시된 것과 동일하였다. 융점 275.6℃.
순도: 99.4%
잔류 메탄올: <0.6% (GC)
유사 성분: 0.51% (HPLC)

Claims (13)

  1. 구리 방사선을 사용하여 얻은 하기 X-선 회절 패턴을 실질적으로 나타내는 비용매화 결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드:
  2. 제 1 항에 있어서,
    존재하는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 양이 95중량% 이상인
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  3. 제 1 항에 있어서,
    5 중량% 미만의 클로로벤젠을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  4. 제 1 항에 있어서,
    5 중량% 미만의 알루미늄염 또는 유기 알루미늄 불순물을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  5. 제 1 항에 있어서,
    3 % 미만의 머캅탄 또는 설파이드 불순물을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  6. 제 2 항에 있어서,
    5 중량% 미만의 알루미늄염 또는 유기 알루미늄 불순물을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  7. 제 2 항에 있어서,
    3 % 미만의 머캅탄 또는 설파이드 불순물을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  8. 제 2 항에 있어서,
    5 중량% 미만의 클로로벤젠을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  9. 제 3 항에 있어서,
    5 중량% 미만의 알루미늄염 또는 유기 알루미늄 불순물을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  10. 제 3 항에 있어서,
    3 % 미만의 머캅탄 또는 설파이드 불순물을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  11. 제 4 항에 있어서,
    3 % 미만의 머캅탄 또는 설파이드 불순물을 함유하는
    결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
  12. 구리 방사선을 사용하여 얻은 하기의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 비용매화 결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
    d-선 간격
    (Å)
  13. 비용매화 결정질 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드.
KR1019950030209A 1994-09-19 1995-09-15 신규한비용매화결정질6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드 KR100367376B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308325 1994-09-19
US08/308,325 1994-09-19
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26
US08/427,914 1995-04-26
US08/427914 1995-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960010637A KR960010637A (ko) 1996-04-20
KR100367376B1 true KR100367376B1 (ko) 2003-03-06

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950030209A KR100367376B1 (ko) 1994-09-19 1995-09-15 신규한비용매화결정질6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드
KR1019950030210A KR100381346B1 (ko) 1994-09-19 1995-09-15 3(4-(2-아미노에톡시)벤조일)-2-아릴-6-하이드록시벤조(b)티오펜의합성법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950030210A KR100381346B1 (ko) 1994-09-19 1995-09-15 3(4-(2-아미노에톡시)벤조일)-2-아릴-6-하이드록시벤조(b)티오펜의합성법

Country Status (51)

Country Link
US (4) US5731327A (ko)
JP (2) JPH08193081A (ko)
KR (2) KR100367376B1 (ko)
CN (2) CN1068324C (ko)
AP (1) AP754A (ko)
AT (2) AT407988B (ko)
AU (3) AU691955B2 (ko)
BE (2) BE1009625A3 (ko)
BG (1) BG62793B1 (ko)
BR (2) BR9504059A (ko)
CA (2) CA2158399C (ko)
CH (3) CH691478A5 (ko)
CO (2) CO4410191A1 (ko)
CZ (2) CZ290343B6 (ko)
DE (3) DE19549755B4 (ko)
DK (4) DK175897B1 (ko)
EE (1) EE03386B1 (ko)
EG (1) EG23763A (ko)
ES (2) ES2129293B1 (ko)
FI (2) FI121424B (ko)
FR (2) FR2724655B1 (ko)
GB (2) GB2293602B (ko)
GE (1) GEP19991821B (ko)
GR (2) GR1002709B (ko)
HK (1) HK1019009A1 (ko)
HR (2) HRP950482B1 (ko)
HU (2) HU225417B1 (ko)
IE (2) IE80883B1 (ko)
IL (3) IL115314A (ko)
IS (1) IS1788B (ko)
IT (2) IT1277602B1 (ko)
LU (2) LU88660A1 (ko)
LV (2) LV11178B (ko)
MY (1) MY116371A (ko)
NL (2) NL1001194C2 (ko)
NO (2) NO308107B1 (ko)
NZ (2) NZ280028A (ko)
OA (1) OA10406A (ko)
PE (2) PE32796A1 (ko)
PL (2) PL182450B1 (ko)
PT (2) PT101770B (ko)
RO (2) RO115259B1 (ko)
RS (2) RS49513B (ko)
SE (2) SE520721C2 (ko)
SI (2) SI9500293A (ko)
SK (1) SK283502B6 (ko)
TR (1) TR199501136A2 (ko)
TW (1) TW412534B (ko)
UA (2) UA42716C2 (ko)
UY (1) UY24040A1 (ko)
WO (1) WO1996009045A1 (ko)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410191A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
EP2266560A1 (en) * 1996-03-26 2010-12-29 Eli Lilly & Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
ZA979723B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
DK1175433T3 (da) 1999-05-04 2005-09-19 Strakan Int Ltd Androgenglycosider og androgen aktivitet deraf
US6921827B2 (en) * 2000-11-27 2005-07-26 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1826205A1 (en) 2002-09-30 2007-08-29 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene succinic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ553804A (en) 2004-09-29 2010-07-30 Bayer Schering Pharma Ag Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
KR20090082399A (ko) * 2006-10-17 2009-07-30 씨아이피엘에이 엘티디. 벤조티오펜 화합물의 결정형 및 그의 제조방법
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
US20090023799A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 George Laurence CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
WO2009080364A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Synthon B.V. Raloxifene composition
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US20110088613A1 (en) * 2008-06-09 2011-04-21 Massimo Ferrari Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
IN2013MU00665A (ko) 2013-03-05 2015-07-03 Cipla Ltd
JP2016525532A (ja) 2013-07-26 2016-08-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 骨髄異形成症候群の処置
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
IL65379A0 (en) 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
GB2097788B (en) 1981-04-03 1985-04-24 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
DE4117512A1 (de) 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
ATE157869T1 (de) 1993-06-24 1997-09-15 Lilly Co Eli Antiöstrogene 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene als hypoglykämische mittel
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410191A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS

Also Published As

Publication number Publication date
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
SI9500293A (en) 1996-06-30
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
PT101770B (pt) 1997-04-30
UY24040A1 (es) 1996-03-07
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
FI954402A (fi) 1996-03-20
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
HUT75033A (en) 1997-03-28
GEP19991821B (en) 1999-11-05
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
US6399778B1 (en) 2002-06-04
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
CH691125A5 (de) 2001-04-30
NZ280028A (en) 1997-05-26
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
DK102795A (da) 1996-03-20
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
DK175897B1 (da) 2005-05-30
AT502957A1 (de) 2007-06-15
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
BR9504059A (pt) 1996-09-24
BG101242A (en) 1998-03-31
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
DK2897A (da) 1997-01-09
EE9700055A (et) 1997-08-15
IE950721A1 (en) 1996-03-20
GR1002697B (el) 1997-05-22
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
KR960010637A (ko) 1996-04-20
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
NO313996B1 (no) 2003-01-13
CN1075069C (zh) 2001-11-21
PT101771A (pt) 1996-04-30
SE9503214L (sv) 1996-03-20
NZ280027A (en) 1997-05-26
TW412534B (en) 2000-11-21
SK23397A3 (en) 1997-08-06
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
MY116371A (en) 2004-01-31
IL115315A (en) 1999-09-22
RS49513B (sr) 2006-10-27
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
PT101770A (pt) 1996-04-30
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
LV11178B (en) 1996-08-20
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
CN1127253A (zh) 1996-07-24
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
GB2293382A (en) 1996-03-27
PL187686B1 (pl) 2004-09-30
CA2158400C (en) 2006-10-24
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
DK2797A (da) 1997-01-09
FI121424B (fi) 2010-11-15
HU227683B1 (en) 2011-11-28
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
GB2293382B (en) 1998-08-19
AT407988B (de) 2001-07-25
IL115314A0 (en) 1996-05-14
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
IS4446A (is) 1997-03-18
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
BR9504060A (pt) 1996-09-24
HU225417B1 (en) 2006-11-28
GB2293602A (en) 1996-04-03
KR960010634A (ko) 1996-04-20
PL310517A1 (en) 1996-04-01
YU61395A (sh) 1998-09-18
SI9500292A (en) 1996-06-30
DK175886B1 (da) 2005-05-23
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
AU692907B2 (en) 1998-06-18
PE32796A1 (es) 1996-08-07
FI954403A (fi) 1996-03-20
OA10406A (en) 2001-12-05
CZ292007B6 (cs) 2003-07-16
AU691955B2 (en) 1998-05-28
PE14796A1 (es) 1996-05-19
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
HUT74178A (en) 1996-11-28
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
DK102895A (da) 1996-03-20
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
US6472531B1 (en) 2002-10-29
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
GR1002709B (el) 1997-06-04
GB2293602B (en) 1998-05-06
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
IL115315A0 (en) 1995-12-31
NO308107B1 (no) 2000-07-24
RO115259B1 (ro) 1999-12-30
ATA154295A (de) 2000-12-15
DK175887B1 (da) 2005-05-23
LV11178A (lv) 1996-04-20
LV11177B (en) 1996-08-20
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
CN1068324C (zh) 2001-07-11
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
RS49578B (sr) 2007-04-10
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
CH691594A5 (de) 2001-08-31
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
NO953657D0 (no) 1995-09-15
SE9503213L (sv) 1996-03-20
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
AU3173095A (en) 1996-04-04
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
IL115314A (en) 2000-02-29
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
AP754A (en) 1999-07-22
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
NO953657L (no) 1996-03-20
NO953658L (no) 1996-03-20
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
CH691478A5 (de) 2001-07-31
NO953658D0 (no) 1995-09-15
LV11177A (lv) 1996-04-20
CN1132205A (zh) 1996-10-02
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
US5731327A (en) 1998-03-24
YU61495A (sh) 1998-05-15
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
AU3173195A (en) 1996-04-04
FI112226B (fi) 2003-11-14
EG23763A (en) 2007-08-08
IS1788B (is) 2001-11-28
DK175903B1 (da) 2005-06-06
IE950722A1 (en) 1996-03-20
PL310518A1 (en) 1996-04-01
IL125283A (en) 2001-06-14
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
EE03386B1 (et) 2001-04-16
PT101771B (pt) 1997-04-30
IE80883B1 (en) 1999-05-19
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100367376B1 (ko) 신규한비용매화결정질6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜하이드로클로라이드
RU2108331C1 (ru) Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида
HUT73136A (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
JP2000506885A (ja) ３―［４―（２―アミノエトキシ）ベンゾイル］―２―アリール―６―ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121129

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131129

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141128

Year of fee payment: 13