AT407988B

AT407988B - Neues pharmazeutisches produkt

Info

Publication number: AT407988B
Application number: AT0154295A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-18
Publication date: 2001-07-25
Also published as: GR1002697B; KR100381346B1; AU3718695A; CA2158399C; YU61495A; ES2109882A1; CN1132205A; CH691594A5; NL1001196C2; HU225417B1; FI121424B; NZ280028A; IT1277602B1; HU9502723D0; GEP19991821B; HUT74178A; PT101771A; PL310518A1; PE32796A1; IL115314A0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues pharmazeutisches Produkt. Im spezielleren bezieht sich die Erfindung auf eine neue, nicht-solvatisierte, kristalline Form eines 2-Aryl-6 hy- droxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophens.

Das US-Patent 4 418 068 beschreibt 6-Hydroxy-2-[4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperid no- ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen-hydrochlorid, das als Raloxifenhydrochlorid bekannt ist, das ich als ein viel versprechendes pharmazeutisch wirksames Mittel erwiesen hat. Unglücklicherweise hat sich ergeben, dass diese Verbindung äusserst schwierig zu reinigen ist. Spezielle Probleme traten infolge Verunreinigung durch Lösungsmittel auf. Beispielsweise litt das in Journal of Medicinal C he- mistry, 27 (8), (1984), zur Synthese von Raloxifen beschriebene Verfahren unter em schwerwiegenden Nachteil, dass es zu einer durch Chlorbenzol, einem bekannten Carcinogen, erunreinigten solvatisierten Verbindung führte.

Weiterhin machten andere, in der Literatur besc rie- bene Verfahren von einer klassischen Aluminiumchlorid-katalysierten Friedel-Crafts-Acylierung Gebrauch. Das Produkt dieser Verfahren enthält Aluminiumverunreinigungen und verschiedene Thioesternebenprodukte, die schwierig abzutrennen sind. Das Produkt dieser Literaturverfahren weist auch einen unangenehmen restlichen Thiol- oder Sulfidgeruch auf
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass durch die Anwendung ei es bisher unbekannten Syntheseverfahrens eine neue, nicht-solvatisierte kristalline Form von Ral xi-
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gungen ist.

Die neue Kristallform gemäss der Erfindung zeigt im wesentlichen das in Tabelle 1 angeführte Röntgenbeugungsmuster.

Tabelle 1: Rontgenbeugungsmuster für nicht-solvatisierte Kristallform. d-Linienabstand I/Io m.10-10(Angstrom) (x100)
13,3864 71,31
9,3598 33,16
8,4625 2,08
7,3888 7,75
6,9907 5,80
6,6346 51,04
6,1717 29,57
5,9975 5,67
5,9135 9,87
5,6467 38,47
5,4773 10,54
5,2994 4,74
4,8680 4,03
4,7910 5,98
4,6614 57,50
4,5052 5,75
4,3701 9,03
4,2516 69,99
4,2959 57,64
4,1740 65,07
4,0819 12,44
3,9673 22,53
3,9318 100,00
3,8775 9,07
3,7096 33,38
3,6561 21,65
3,5576 3,36
3,5037 7,97
3,4522 18,02

d-Linienabstand I/Io m.10-10 (Angström) (x100)
3,4138 4,65
3,2738 10,23
3,1857 8,90
3,1333 6,24
3,0831 9,43
3,0025 12,13
2,9437 4,96
2,8642 7,70
2,7904 11,95
2,7246 3,05
2,6652 3,32
2,5882 7,30
Vorzugsweise beträgt die in der neuen,

nicht-solvatisierten Form von Raloxifenhydrochlorid im kristallinen Material vorliegende Menge an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen-hydrochlorid wenigstens 95 Gew.-% (Gew./Gew.), bevorzugt wenigstens 98%, stärker bevorzugt wenigstens 99%. Im spezielleren ist diese bevorzugte Form im wesentlichen frei von Chlorbenzol. Weiterhin ist diese bevorzugte Form auch im wesentlichen frei von Aluminiumsalzen oder Organoaluminiumverunreinigungen. Auch ist diese bevorzugte Form im wesentlichen geruchlos.

Der Ausdruck "im wesentlichen frei von Chlorbenzol", wie er hier in bezug auf das nicht-sol-
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phen-hydrochlorid verwendet wird, stellt eine Verbindung dar, die weniger als 5% Chlorbenzol, berechnet auf Gewichtsbasis (Gew./Gew.), enthalt. Vorzugsweise beläuft sich die Menge an Chlorbenzol auf weniger als 2%, stärker bevorzugt auf weniger als 1%. Am meisten bevorzugt beträgt die Chlorbenzolmenge in dem nicht-solvatisierten kristallinen Material weniger als 0,6%.

Der Ausdruck "im wesentlichen frei von Aluminiumsalzen oder Organoaluminiumverunreinigungen", wie er hier in bezug auf das nicht-solvatisierte kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen-hydrochlorid verwendet wird, stellt eine kristalline Verbindung dar, die weniger als 5% Aluminiumsalze oder Organoaluminiumverunreinigungen, berechnet auf einer Gewichtsbasis (Gew./Gew.), enthält. Repräsentative Aluminiumsalze schliessen Aluminiumhydroxid, Aluminiumoxide und hydratisierte Formen hievon ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Repräsentative Organoaluminiumverunreinigungen schliessen Aluminiumalkoxide, Alu- minium(III), komplexiert mit den Formel 1- oder Formel IV-Verbindungen, und Thioaluminate ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt.

Vorzugsweise beträgt die Menge an Aluminiumsalzen oder Organoaluminiumverunreinigungen weniger als 2%, starker bevorzugt weniger als 1 %.

Der Ausdruck "im wesentlichen geruchlos", wie er hier in bezug auf das nicht-solvatisierte kris-
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chlorid verwendet wird, bedeutet eine Verbindung, die weniger als 3% Mercaptan- oder Sulfidverunreinigungen enthält. Vorzugsweise liegt die Menge an Mercaptan- oder Sulfidverunreinigungen unter 2%, stärker bevorzugt unter 1%. Repräsentative Mercaptan- oder Sulfidverunreinigungen
EMI2.3

Dieses nicht-solvatisierte kristalline Material hat eine höhere Reinheit als das nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellte Material. Das erfindungsgemässe Material ist frei von Aluminiumverunreinigungen sowie von chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und aromatischen Lösungsmitteln. Diese nicht-solvatisierte kristalline Form ist besonders bevorzugt zur Anwendung in der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Die Herstellung dieser neuen kristallinen Form von Raloxifenhydrochlorid erforderte die Auffindung eines neuen Verfahrens, welches die folgenden Stufen umfasst : (a) Acylieren des Benzothiophens der Formel

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worin
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mit einem Acylierungsmittel der Formel
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worin
R6 für Chlor, Brom oder Hydroxyl steht,
HX die Bedeutung HCI oder HBr hat ; undR2 und R3, gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom, eine Piperidinogruppe au bil- den ; in Anwesenheit von BX'3, worin X' für Chlor oder Brom steht ; (b) Dealkylieren der phenolischen Gruppen des Acylierungsproduktes aus Stufe (a) d rch Umsetzen mit zusätzlichem BX'3, worin X' wie oben definiert ist;

(c) Isolieren eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel
EMI3.4

I, worin R1 Hydroxyl darstellt; und HX, R und R3 wie oben definiert sind ; (d) Umsetzen dieses kristallinen Solvats in Methanol oder in einem Gemisch aus Mett anol und Wasser mit etwa einem Äquivalent Base ; (e) gegebenenfalls Extrahieren der Lösung aus Stufe (d) mit einem aliphatischen Kohlen asserstofflösungsmittel; (f) Zusetzen etwa eines Äquivalents Chlorwasserstoffsaure zu der methanolischen Lösung aus Stufe (d) oder (e) ; und (g) Isolieren der nicht-solvatisierten kristallinen Verbindung.

In dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird bevorzugt, dass den Variablen die folge den Bedeutungen zukommen. R4ist Methoxy, R5 ist Methyl, R6 ist Chlor, HX ist HCI, BX'3 ist BCl3 das aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel ist Hexan oder Heptan und die Base ist Natnu nhy- droxid.

Der Ausdruck "molare Äquivalente", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die AnzahI der Mole des Bortrihalogenidreagens in bezug auf die Anzahl der Mole der Benzothiophen-Ausg ngsverbindung. Beispielsweise würden drei Millimol Bortrichlorid, die mit einem Millimol der Benz thiophenverbindung zur Reaktion gebracht werden, drei Moläquivalenten Bortrichlorid entsprechen

Der Ausdruck "Solvat" bezeichnet ein Aggregat, das ein oder mehrere Moleküle des gelösten Stoffes, wie einer Verbindung der Formel !, mit einem Molekül Lösungsmittel umfasst. Repräsentative Solvate werden mit Chlorbenzol und 1,2-Dichlorethan ausgebildet.

Das neue, zur Herstellung der neuen Kristallform gemäss der vorliegenden Erfindung eingesetzte Verfahren verwendet Bortribromid oder Bortrichlorid als Acylierungskatalysator anstelle von Aluminiumchlorid, das in den Literaturverfahren zur Herstellung von Raloxifen beschrieben wird. Aluminiumchlorid ist schwierig in seiner Handhabung, insbesondere im technischen Massstab. Es muss auch eine grosse Menge an Aluminiumchlorid, in typischer Weise sechs Äquivalente, für die Acylierung und Dealkylierung eingesetzt werden. Aluminiumchlorid führt zu einer grossen Menge an Aluminiumnebenprodukten, die während der Ausfällung des Produktes mitgerissen werden und daher schwierig aus den pharmazeutisch wirksamen 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen abzutrennen sind. Die Aluminiumchlorid-katalysierten Reaktionen stellen generell ein heterogenes Gemisch dar.

Das vorstehend beschriebene Verfahren ist homogen, und die Bor-Nebenprodukte sind in den Aufarbeitungslösungsmitteln löslich. Weiterhin erforderte die Aluminiumchlorid-katalysierte Dealkylierung die Zugabe eines Mercaptans oder eines Sulfids zur Spaltung des Alkylarylethers, unter Ausbildung von Dialkylsulfiden, die widerliche Gerüche aufweisen. Diese Mercaptane oder Sulfide können durch Umkristallisation abgetrennt werden ; führt jedoch zu einem Umkristallisationslösungsmittel mit den übelriechenden Verunreinigungen.

Das neue Verfahren beseitigt die Anwendung von Aluminium und den Einsatz von übelriechenden Mercaptanen und Sulfiden. Die Verfahren nach dem Stand der Technik ergaben einen hohen Anteil an verwandten Substanzen und ein hohes Ausmass an restlichen Aluminiumsalzen im Endprodukt. Repräsentative verwandte Substanzen umfassen 6-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidino- ethoxy)benzoyl]benzo[b]-thiophen, 6-Hydroxy-3-(4-hydroxybenzoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ben- zo[b]thiophen, Propyl-4-(2-piperidinoethoxy)thiobenzoat, Methyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat, 6-
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(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Die Bor-Nebenprodukte werden in einfacher Weise von dem Endprodukt abgetrennt. Das neue Verfahren vermeidet auch die Entsorgung von Aluminiumabfall.

Bei Ausführung der Reaktion in 1,2-Dichlorethan verlaufen die Umsetzungen in homogener Phase, wodurch höhere Konzentrationen angewendet werden können, und kristalline Solvate gebildet werden, die leicht isoliert werden.

Die Verbindungen der Formeln 11 und III, die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung, können unter Anwendung von organischen Standard-Synthesemethoden hergestellt werden Die Ausgangsverbindung der Formel kann in einfacher Weise durch eine Synthese erhalten werden, die nachfolgend im Präparat I veranschaulicht ist und im Schema I dargestellt wird.
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Alkyl hat, können dadurch hergestellt werden, dass zunächst ein 3-Alkoxybenzolthiol mit einem 4'-Alkoxyphenacyibromid in Anwesenheit einer starken Base umgesetzt wird. Für diese Umwandlung geeignete starke Basen umfassen Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Umsetzung wird in typischer Weise in Ethanol oder in einem Gemisch aus

Wasser und Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa 50 C ausgeführt.

Die näc ste Stufe ist die Cyclisierung des 3-Alkoxyphenylphenacylsulfids. Die Cyclisierung wird in beque er Weise durch Erhitzen des 3-Alkoxyphenylphenacylsulfids in Polyphosphorsäure ausgeführt. Die Cyclisierung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 80 C bis etwa 120 C, vorz gsweise zwischen 85 C und 90 C vorgenommen. Das Benzothiophen der Formel II wird in typischer Weise durch Umkristallisieren gereinigt. Wenn beispielsweise R4Methoxy ist und R5 für Methyl steht, so kann die Verbindung der Formel aus Ethylacetat umkristallisiert werden.

Das Acylierungsmittel für das vorliegende Verfahren, die Verbindung der Formel III, kanr so hergestellt werden, wie dies in Schema II dargestellt ist, worin die Variablen R2, R3, R6 und HX wie
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Schema II
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Anwesenheit einer anorganischen Base alkyliert und die Estergruppe wird zur Ausbildung der Verbindungen der Formel III, worin R6 für Hydroxyl steht, hydrolysiert. Für diese Alkylierung g eignete anorganische Basen umfassen Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Geeignete Lösung mittel für diese Alkylierung sind nicht-reaktive polare organische Lösungsmittel wie Methylethylk ton und Dimethylformamid. Der Ester wird unter Anwendung von Standard-Synthesemethoden h dro- lysiert, wie durch Umsetzung des alkylierten Zwischenproduktes mit einer wässrigen Säure der Base.

Beispielsweise wird der Ethylester leicht durch Umsetzung mit 5N Natriumhydroxid in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, hydrolysiert. Die Ansäuerung des Reaktionsgemisches mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ergibt die Verbindung der Form ! III, worin R6 für Hydroxyl steht, als Hydrochloridsalz.
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nieren der Verbindungen der Formel III, worin R6 Hydroxyl bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Halogenierungsmittel umfassen Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribr mid, Triphosgen und Phosgen. Vorzugsweise hat R6 die Bedeutung Chlor. Geeignete Lösungsmittelfür diese Reaktion umfassen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorbenzol, Chlorbenzol und 1,2-Dichlorethan.

Vorzugsweise wird die Halogenierungsreaktion in dem gleichen Lösungsmittel wie die anschlie Bende Acylierungsreaktion ausgeführt. Eine katalytische Menge von Dimethylformamid, etwa 0,05bis etwa 0,25 Äquivalente, wird zur Chlorierungsreaktion zugesetzt. Wenn die Umsetzung in 1, -Di- chlorethan vorgenommen wird, so ist die Umsetzung nach etwa 2 bis 5 h bei etwa 47 C abgeschlossen. Die Verbindungen der Formel III, worin R6 für Chlor steht, können als Feststoff oderr als Lösung oder Gemisch in Methylenchlorid, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,2-Dichlorethan gelagert werden. Vorzugsweise werden die Chlorierungsreaktion und die Acylierungsreaktion aufeinanderfolgend im gleichen Reaktionsgefäss ausgeführt.

Die 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl[b]thiophene können durch Acylierung und anschliessende Dealkylierung der Phenolgruppen in zwei getrennten Stufen hergestellt weiden, oder aufeinanderfolgend in einer "Eintopf'-Reaktion. Die stufenweise Synthese wird in den na hfol- genden Absätzen beschrieben Das acylierte Benzothiophen-Zwischenprodukt, eine Verbindung der Formel IV, kann so hergestellt werden, wie dies in Schema III dargestellt ist, worin R2, R3, R , R5, R6 und HX wie vorstehend definiert sind.

Schema III
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Generell wird das Benzothiophen-Zwischenprodukt II mit einer Verbindung der Formel III acyliert, unter Anwendung von Bortrichlorid oder Bortribromid als Acylierungskatalysator. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen, wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol, Brombenzol, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan oder Fluorbenzol. Vorzugsweise wird die Acylierung in Methylenchlorid, Chlorbenzol oder 1,2-Dichlorethan vorgenommen. Am meisten bevorzugt wird die Acylierungsstufe in Methylenchlorid ausgeführt. Die Geschwindigkeit der Acylierung der Verbindung der Formel II und die Geschwindigkeit der Dealkylierung der Phenolether der Verbindungen der Formel II und IV variiert mit der Auswahl von Lösungsmittel, Umsetzungstemperatur und Wahl des Bortrihalogenids.

Da Verbindungen der Formel II mit einem Gehalt an einer oder mehreren ungeschützten phenolischen Gruppen nicht leicht unter diesen Bedingungen acyliert werden, muss das Ausmass der Dealkylierung minimiert werden. Da Bortribromid für die Dealkylierung von phenolischen Ethern stärker bevorzugt wird, ist das bevorzugte Bortrihalogenid für die Katalysierung der Acylierung das Bortrichlorid. Für Bortrichlorid-katalysierte Reaktionen in Methylenchlorid kann die Acylierungsreaktion bei Raumtemperatur vorgenommen werden, unter minimaler Dealkylierung der Verbindungen der Formel !) und IV. In anderen Lösungsmitteln wird die Acylierungsreaktion bei niedrigeren Temperaturen vorgenommen, wie -10 C bis 10 C, um das Ausmass der Dealkylierung des Reaktionsausgangsmaterials und des Produktes zu minimieren.

Wenn R6 die Bedeutung Chlor hat, so werden wenigstens 2 Moläquivalente des Bortrihalogenidreagens für die Acylierung benötigt. Wenn die Benzoesäure als ein Acylierungsmittel verwendet wird (R6 = OH), werden in typischer Weise fünf Äquivalente Bortrihalogenid eingesetzt. Die Verbindung der Formel IV kann als Hydrochloridoder Hydrobromidsalz oder als freie Base isoliert werden.

In dem stufenweisen Verfahren wird das acylierte Zwischenprodukt (Verbindung der Formel IV) dealkyliert, um die Verbindung der Formel 1 auszubilden, wie in Schema IV gezeigt, worin R1, R2, R3, R , R5 und HX die vorstehende Bedeutung aufweisen.

Schema IV
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Die Verbindung der Formel I kann durch Umsetzen des Hydrochlorid- oder Hydrobromids zes der Verbindung der Formel IV mit Bortribromid oder Bortrichlorid hergestellt werden. Das für die Dealkylierung bevorzugte Bortrihalogenid ist Bortribromid. Diese Dealkylierungsreaktion kann in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln ausgeführt werden, wie Methylenchlorid, 1, -Di- chlorethan, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,2-Dichlorbenzol oder Fluorbenzol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichlorethan. Wird das Säureadditionssalz als ein Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Menge an Nebenprodukt, das aus der Dealkylierung der Aminoethylgruppe resultiert, minimiert.

Bei Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel und von Bortrichlorid als Borreagens wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von twa 55 C bis etwa 75 C ausgeführt, unter Ausbildung der Verbindung der Formel I, ohne dass ine Spaltung der Aminoethylgruppe feststellbar wäre. In anderen Lösungsmitteln, wie Chloroform, 1,2Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol oder Fluorbenzol, erfolgt die Dealkylierung leicht bei Umgebu gs- temperaturen. Wird beispielsweise 1,2-Dichlorethan als Lösungsmittel eingesetzt, so wird die Umsetzung im allgemeinen bei 25 C bis 35 C ausgeführt, ohne dass eine Abspaltung der Aminoe hylgruppe feststellbar wäre.

In typischer Weise werden wenigstens vier Äquivalente des Bortrihal ge- nidreagens verwendet, um innerhalb vernünftiger Zeit eine vollständige Umsetzung zu erzielen.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I nach einer "Eintopf'-Synthese aus den
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R5, R6 und HX wie oben definiert sind. Schema V
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Die Benzothiophenverbindung der Formel II wird mit der Verbindung der Formel 111 in Anwe en- heit von Bortrichlorid oder Bortribromid acyliert; Bortrichlond wird für das "Eintopf'-Verfahren bevorzugt. Die Umsetzung kann in verschiedenen organischen Lösungsmitteln ausgeführt werden, wie Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2Dichlorbenzol oder Fluorbenzol Das für diese Synthese bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dic lor- ethan. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa -10 C bis etwa 25 C, vorzugsweise bei 0 C ausgeführt.

Die Reaktion wird am besten bei einer Konzentration der Benzothiophenve bin- dung der Formel II von etwa 0,2M bis etwa 1,OM vorgenommen. Die Acylierungsreaktion is im allgemeinen nach etwa zwei Stunden bis etwa acht Stunden abgeschlossen.

Das acylierte Benzothiophen, die Verbindung der Formel IV, wird ohne Isolierung in eine erbindung der Formel I übergeführt Diese Umwandlung wird durch Zusetzen von weiterem B rtn-

halogenid und Erwärmen des Reaktionsgemisches ausgeführt. Vorzugsweise werden zwei bis fünf Moläquivalente Bortrichlorid zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, am meisten bevorzugt drei Mol- äquivalente. Diese Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 25 C bis etwa 40 C, vorzugsweise bei 35 C vorgenommen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 4 bis 48 h abgeschlossen.

Die Acylierungs-/Dealkylierungsreaktion wird mit einem Alkohol oder einem Gemisch von Alkoholen abgebrochen. Geeignete Alkohole zur Anwendung im Reaktionsabbruch umfassen Methanol, Ethanol und Isopropanol. Vorzugsweise wird das Acylierungs-/Dealkylierungsreaktionsgemisch zu einem 95 :5-Gemisch ausEthanol und Methanol (3A) zugesetzt. Das 3A-Ethanol kann bei Raum- temperatur vorliegen oder zum Rückfluss erhitzt werden, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur vorliegen. Wenn der Reaktionsabbruch in dieser Weise vorgenommen wird, kristallisiert die Verbindung der Formel 1 in bequemer Weise aus dem gebildeten alkoholischen Gemisch. Im allgemeinen werden 1,25 - 3,75 ml Alkohol je Millimol Benzothiophen-Ausgangsmaterial verwendet.

Das kristalline Produkt dieses "Eintopf'-Verfahrens wird, wenn BCI3 verwendet wird, als das Solvat des Hydrochloridsalzes isoliert. Diese kristallinen Solvate werden unter verschiedenen Bedingungen erhalten. Im allgemeinen wird die Form des Produktes des vorliegenden Verfahrens durch die Wahl des Acylierungs-/Dealkylierungslösungsmittels, des Bortrihalogenids und der Aufar-
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tel 1,2-Dichlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan oder Fluorbenzol ist, so ist das isolierte Produkt das kristalline Solvat mit einem Gehalt an 1,2-Dichlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan bzw. Fluorbenzol.

Ein besonders nützliches Solvat der Verbindung der Formel I ist das 1,2-Dichlorethan-Solvat
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chlorethan ausgebildet. Wenn R1 Hydroxyl bedeutet, R2und R3gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe ausbilden und HX für HCI steht, so kann das 1,2-Dichlorethan-Solvat in zwei unterschiedlichen Formen vorliegen. Eine kristalline Solvatform, mit der Bezeichnung Kristallform I, wird durch Abbrechen der Bortrichlorid-katalysierten Acylierungs-/Dealkylierungsreaktion mit Ethanol gebildet. Vorzugsweise wird ein Gemisch aus Ethanol und Methanol (95: 5) in der Herstellung dieser Kristallform verwendet. Diese spezielle Kristallform wird durch das in Tabelle 2 dargestellte Röntgenbeugungsmuster charakterisiert.

Tabelle 2 : Röntgenbeugungsmuster für Kristallform I d-Linienabstand I/Io m.10-10 (Angström) (x100)
16,1265 3,80
10,3744 8,63
8,3746 5,29
7,9883 36,71
7,2701 5,06
6,5567 70,77
6,2531 6,79 5,5616 24,05
5,3879 100,00
5,0471 89,64
4,7391 85,96
4,6777 39,36
4,6332 62,60
4,5191 77,56
4,2867 36,82
4,2365 41,66
4,1816 49,60
4,0900 11,28
3,9496 11,85
3,7869 36,25
3,7577 56,16
3,6509 40,62

d-Linienabstand I/Io m10-10 (Angström) (x100)
3,5751 15,65
3,5181 21,52
3,4964 18,53
3,4361 33,60
3,3610 6,21
3,3115 4,95
3,2564 7,36
3,2002 3,80
3,1199 15,77
3,0347 14,84
2,8744 9,67
2,8174 10,82
2,7363 11,51
Die Menge an in dem kristallinen Material vorliegendem 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- -[4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophen-hydrochlorid beträgt etwa 87,1%,

bestimmt unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Hochleistungsflüssigkeits-(HPLC)-Assays. Die Menge an in dem kristallinen Material vorliegendem 1,2-Dichlorethan beträgt etwa 0,55 Moläquival nte, bestimmt durch Protonen-Kernresonanzspektroskopie.

Für die Einkristall-Röntgenanalyse wurde ein grosser, analytisch reiner Einkristall aus dem 1,2Dichlorethan-Solvat der Form I hergestellt. Dieser Einkristall wurde erhalten, indem eine gesättigte
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zo[b]thiophen-hydrochlorid in eine mit 1,2-Dichlorethan gesättigte Atmosphäre eingebracht wurde (siehe Beispiel 6) Es wurden insgesamt 8419 Reflexionen mit 2 0 kleiner als 116 gesammelt und zur Auflösung der Struktur herangezogen. Die Röntgenstruktur zeigt eindeutig, dass das kristalline Material ein 1,2-Dichlorethan-Solvat ist, mit einem 1:2-Verhältnis von Lösungsmittel zu gelösten Molekülen. Das theoretische Rontgenpulverbeugungsspektrum, berechnet aus den Einkn tall- Röntgendaten, ist identisch mit dem in Tabelle 2 angegebenen, woraus sich ergibt, dass beide Solvate identisch sind.

Die neue, nicht-solvatisierte kristalline Form von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pi eridinoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophen-hydrochlorid, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird, wird zur Anwendung in pharmazeutischen Formulierungen bevorzugt, u. zw. wegen des reiseins von Lösungsmittel, das nachträglich den Patienten beeinflussen könnte. Diese Kristall rm kann durch Umkristallisation des solvatisierten Hydrochloridsalzes, das durch das oben besc riebene, Bortnchlorid-katalysierte Acylierungs-/Dealkylierungsverfahren hergestellt wird, erhalten erden. Im allgemeinen wird das solvatisierte Hydrochloridsalz zu einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol oder in einem Gemisch von Methanol und Wasser zugesetzt.

Wenigstens ein Aquivalent Base wird zum Auflösen verwendet, sowie zum Sicherstellen, dass das Hydrochloridsa z in die freie Base übergeführt wird Gegebenenfalls wird Aktivkohle zu der gebildeten Lösung zugesetzt, um die Abtrennung von Verunreinigungen zu erleichtern. Das Gemisch wird filtriert, urr die Aktivkohle, soferne zugegen, und etwaige unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wird gegebenenfalls mit einem aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan oder Hep-
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verwendet wurden, abzutrennen. Die Extraktionsstufe ist erforderlich, wenn die Acylierungs-I ealkylierungsreaktion in aromatischen Lösungsmitteln, wie o-Dichlorbenzol, ausgeführt wird.

Die Methanollösung wird mit Chlorwasserstoffsäure, wie gasförmiger oder wässriger Chlorwasserstoff säure, angesäuert, wodurch die Kristallisation von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperi ino- ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen als nicht-solvatisiertes Hydrochloridsalz bewirkt wird. Die rest Itierende kristalline Aufschlämmung wird vorzugsweise etwa eine bis etwa zwei Stunden bei U gebungstemperatur gerührt, um eine vollständige Kristallisation sicherzustellen.

Die nicht-solvatis erte kristalline Form wird durch Filtrieren isoliert, gefolgt von einem Trocknen im Vakuum.
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ren aus bestimmten solvatisierten Formen von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiophen-hydrochlorid bereitet werden, die nach dem zuvor beschriebenen, BCI3-katalysierten Acylierungs-/Dealkylierungsverfahren hergestellt worden sind Im allgemeinen wird das solvatisierte Hydrochloridsalz in einer heissen, Methanol und Wasser umfassenden Losung, worin das Wasser etwa 3 bis etwa 10 Volumsprozent ausmacht, bei etwa 50 C bis etwa zur Rückflusstemperatur gelöst. Die erhaltene Lösung kann filtriert werden, um unlösliche Verunreinigungen abzutrennen.

Die Lösung oder das Filtrat wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt, unter Ausbildung des nicht-solvatisierten kristallinen Materials. Dieses nicht-solvatisierte kristalline Material wird unter Anwendung von Standardmethoden isoliert, wie durch Filtrieren und Trocknen. Dieses Methanol/Wasser-Heisskristallisationsverfahren kann zur Ausbildung der nichtsolvatisierten Kristallform aus bestimmten kristallinen Solvaten, worin der Siedepunkt des Lösungsmittels im Solvat weniger als etwa 85 C beträgt, angewendet werden.

Dieses zweite Umkristallisationsverfahren führt zur Ausbildung der neuen, nicht-solvatisierten Kristallform von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thio- phen-hydrochlorid in Form grosser rechteckiger Kristalle. Diese Kristalle sind besonders vorteilhaft in Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutisch nützlichen Verbindung im Produktionsmassstab. Beispielsweise erleichtern die grossen rechteckigen Kristalle die Abtrennung und Isolierung aus dem Umkristallisationsmedium, sie können leicht mit Lösungsmittel zur Abtrennung von Lösungsmittelrückständen gewaschen werden und sie können im Trocknungsprozess leicht gehandhabt werden. Unter Anwendung von Laserlicht-Diffraktionsmethoden zur Abschätzung der Teilchengrösse dieser grossen Kristalle wird die mittlere Teilchengrösse mit über 100 m bestimmt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele sollen nicht das Ausmass der Erfindung in irgendeiner Hinsicht beschränken, und sollen auch nicht so interpretiert werden. Sämtliche Acylierungs- und Dealkylierungsversuche wurden unter einem positiven Druck von trockenem Stickstoff ausgeführt. Alle Lösungsmittel und Reagenzien wurden so verwendet, wie sie erhalten wurden. Die Prozentsätze sind generell auf Gewichtsbasis bezogen (Gew./Gew.); ausgenommen für HPLC-Lösungsmittel, die auf einer Volu-
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einem Bruker AC-300 FTNMR-Spektrometer bei 300,135 MHz erhalten. Die Schmelzpunkte wurden durch Differentialthermoanalyse (DSC) in einem TA-Instrument DCS 2920 unter Anwendung einer geschlossenen Zelle und einer Aufheizgeschwindigkeit von 2 C/min bestimmt.

Die PulverRöntgenbeugungsspektren wurden in einem Siemens D5000-Röntgen-Pulverdiffraktometer unter Verwendung einer Kupferstrahlung und eines Si(Li)-Detektors erhalten.

Die Umsetzungen wurden generell auf Vollständigkeit unter Anwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) verfolgt. Die zum Säurechlorid der Formel III, worin R6Chlor bedeutet, führende Umsetzung wurde unter Verwendung einer Zorbax RX-C8-Säule (25 cm x 4,6 mm Innendurchmesser, 5 m Teilchen) unter Eluieren mit einem Gemisch aus 60 mM Phosphat (KH2P04) und 10 mM Octansulfonat (pH 2,0)/Acetonitril (60: 40) verfolgt. Die Verbindung der Formel III wurde mit Methanol derivatisiert und unter Anwendung eines Methylester-Referenzstandards analysiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von etwa 0,3 ml der Säurechloridlosung zu 1 ml Methanol von HPLC-Qualität verfolgt. Das erhaltene Gemisch wurde heftig geschüttelt und derivatisieren gelassen.

Nach 30 min wurde Acetonitril zugesetzt (6 ml), gefolgt von einem Verdünnen auf 100 ml mit dem oben beschriebenen Elutionsmittel.

Die Acylierungs-, Dealkylierungs- oder Acylierungs-/Dealkylierungsreaktionen wurden ebenfalls mittels HPLC auf Vollständigkeit verfolgt. Eine Probe des Reaktionsgemisches wurde unter Anwendung einer Zorbax RX-C8-Säule (25 cm x 4,6 mm Innendurchmesser, 5 m Teilchen) analysiert, wobei mit dem folgenden Gradienten eluiert wurde :
Lösungsmittel-Gradientensystem
Zeit (min) A (%) B (%)
0 60 40
5 60 40
10 45 55
20 38 62
25 45 55

Zeit (min) A (%) B (%)
32 45 55
37 60 40
42 60 40 A : 0,05M HCI04 (pH = 2,0) B. Acetonitril
Das Reaktionsgemisch wurde durch Verdünnen einer 0,1- bis 0,2 ml-Probe auf 50 ml mit einem 60 :40-Gemisch vonA/B analysiert.

In gleicher Weise wurde die Mutterlauge der Umkri alli- sationen analysiert.
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zoyl]benzo[b]thiophen-hydrochlorid in dem kristallinen Material (Reinheit) wurde nach der folgenden Methode bestimmt. Eine Probe des kristallinen Feststoffes (5 mg) wurde in einen 100 ml- ess-
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2,0) und Acetonitril gelöst. Ein aliquoter Anteil dieser Lösung (10 l) wurde durch HPLC unter Anwendung einer Zorbax RX-C8-Säule (25 cm x 4,6 mm Innendurchmesser, 5 m Teilchen) und UVDetektion (280 nm) analysiert.

Es wurde das folgende Lösungsmittelgradientensystem verwend t:
Lösungsmittel-Gradientensystem (Reinheit)
Zeit (min) A (%) B (%)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30 A : 75 mM KH2P04 Puffer (pH 2,0) B : Acetonitril
Der Prozentsatz an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] en- zo[b]thiophen-hydrochlorid in der Probe wurde unter Anwendung der Peakfläche, des Ansti ges (m) und des Schnittpunktes (b) der Eichkurve anhand der folgenden Gleichung berechnet : % Reinheit = Peakfläche - b Probenvolumen (ml) ein m Probengewicht (mg)
Die Menge (Prozentsatz) an Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder 1,2-Dichlorethan die im kristallinen Material vorliegt, wird durch Gaschromatographie bestimmt.

Eine Probe des kr stallinen Feststoffes (50 mg) wurde in einen 10 ml-Messkolben eingewogen und in einer Lösung von 2-Butanol (0,025 mg/ml) in Dimethylsulfoxid gelöst. Eine Probe dieser Losung wurde auf e nem Gaschromatographen unter Anwendung einer DB Wachssäule (30 m x 0,53 mm Innendurch es-
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analysiert.

Die Säulentemperatur wurde innerhalb von 12 min von 35 C auf 230 C angehoben Die Lösungsmittelmenge wurde durch einen Vergleich mit dem internen Standard (2-Butanol) unter Anwendung der folgenden Formel bestimmt : % Lösungsmittel = C/D # E/F # G/H x '
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worin : C = Verhältnis von Lösungsmittel in der Probe, D = mittleres Verhältnis von Standard für spezifisches Lösungsmittel E = mittleres Gewicht des Standards F = Probengewicht (mg) G= Probenvolumen (10 ml)

H = Volumen des Standards (10.000 ml) I = Reinheit des Standards (%).

Präparat 1
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
Eine Lösung von 100 g 3-Methoxybenzolthiol und 39,1 g Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser wurde zu 750 ml denaturiertem Ethanol zugesetzt und das gebildete Gemisch wurde auf etwa 0 C abgekühlt. Das kalte Gemisch wurde in mehreren kleinen Portionen mit 164 g 4'-Methoxyphenacylbromid behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch weitere 10 min lang gekühlt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3 h wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser behandelt. Das gebildete Gemisch wurde mit Ethylacetat behandelt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, zweimal mit Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen.

Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft und führte zu 202 g a-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyaceto- phenon. Dieses Rohprodukt wurde aus Methanol kristallisiert und mit Hexan gewaschen und ergab 158 g. Schmelzpunkt 53 C.

930 g Polyphosphorsäure wurden auf 85 C erhitzt und mit 124 g des obigen Zwischenproduktes in kleinen Anteilen im Verlauf von 30 min behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde das erhaltene Gemisch bei 90 C gerührt. Nach weiteren 45 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dieses Gemisch wurde mit zerstossenem Eis behandelt, während es in einem Eisbad gekühlt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde mit 100 ml Wasser behandelt, was zur Ausbildung eines hellrosa gefärbten Niederschlages führte. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet und ergab 119 g 6-Methxoy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen. Dieses Rohprodukt wurde in heissem Methanol auf geschlämmt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.

Das gebildete feste Material wurde aus 4 Liter Ethylacetat umkristallisiert, filtriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum zu 68 g der Titelverbindung getrocknet. Schmelzpunkt 187-190,5 C.

Präparat 2
Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat
Ein Gemisch aus 8,31 g Ethyl-4-hydroxybenzoat, 10,13 g 1-(2-Chlorethyl)piperidin-monohydrochlorid, 16,59 g Kaliumcarbonat und 60 ml Methylethylketon wurde auf 80 C erwärmt. Nach 1 h wurde das Gemisch auf etwa 55 C abgekühlt und mit weiteren 0,92 g 1-(2-Chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 80 C erwärmt. Die Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von Silicagelplatten und Ethylacetat/Acetonitril/Triethylamin (10:6:1, Vol.Nol.) verfolgt. Weitere Portionen von 1-(2-Chlorethyl)piperidin-hydrochlorid werden zugesetzt, bis der Ausgangs-4-Hydroxybenzoatester verbraucht ist. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser behandelt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.

Die wässrige Phase wurde verworfen und die organische Phase wurde im Vakuum bei 40 C und 40 mm Hg eingeengt Das erhaltene Öl wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Präparat 3 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure-hydrochlorid
Eine Lösung der wie in Präparat 2 beschrieben hergestellten Verbindung (etwa 13,87 g) in 30 ml Methanol wurde mit 15 ml 5N Natriumhydroxid behandelt und auf 40 C erwärmt. Nach 4 1/2 h wurden 40 ml Wasser zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde auf 5-10 C abgekühlt und 18 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden langsam zugesetzt. Die Titelverbindung kristallisierte während des Ansäuerns aus. Dieses kristalline Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 40-50 C getrocknet und ergab eine 83%ige Ausbeute der Titelverbindung.

Schmelzpunkt 270-271 C.

Präparat 4
4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchlorid-hydrochlorid
Eine Lösung von 30,01 g der Verbindung, hergestellt wie in Präparat 3 beschrieben, und 2 ml Dimethylformamid in 500 ml Methylenchlorid wurde mit 10,5 ml Oxalylchlorid innerhalb von 30-35 min behandelt. Nach etwa 18 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch HPLC-Analyse

auf Vollständigkeit hin untersucht Zusätzliches Oxalylchlorid kann zu der Reaktion zugesetzt erden, wenn die Ausgangs-Carbonsäure vorliegt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylench orid
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fungsvorgang wurde wiederholt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu erhalten.

Die Titelverbindung kann als ein Feststoff oder als eine 0,2M-Lösung in Methylenchlorid (500 ml) aufbewahrt werden
Beispiel 1
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)- benzoyl]benzo[b]thiophen- hydrochlorid
Ein Gemisch aus 8,46 g der wie in Präparat 1 beschriebenen Verbindung mit 10,0 g des wie in Präparat 3 beschrieben hergestellten Säurechlorids in 350 ml Methylenchlorid wurde auf twa 20-25 C gekühlt. Das kalte Gemisch wurde mit 2,6 ml Bortrichlorid behandelt und das erhal ene Gemisch wurde mechanisch gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch HPLC unter Anwenc ung des oben beschriebenen Assays verfolgt. Nach 85 min betrug die in situ durch HPLC festgestellte
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zoyl]benzo[b]thiophen-Standard, 88%.

Beispiel 2
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-[2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen- hydrochlorid-1,2-Dichlorethan-Solvat (Kristallform 1)
Eine Lösung von 2,0 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl] enzo[b]thiophen-hydrochlorid in 20 ml 1,2-Dichlorethan wurde mit 2,0 ml Bortrichlorid behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 18 h bei 35 C gerührt. Ein Gemisch aus Ethanol und Methanol (10 ml, 95 :5, 3A) wurde mit dem vorstehenden Reaktionsgemisch behandelt, wobei das alk holische Gemisch zum Rückfluss gebracht wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die gebildete kristalline Aufschlämmung bei 25 C gerührt. Nach einer Stunde wurde das kristalline Produkt abfilt iert, mit 10 ml kaltem Ethanol gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet und ergab 1,78 g der Titelverbindung.

Das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum ist identisch zu dem in Tabelle 1 ang ge- benen Spektrum. Schmelzpunkt 255 C.

Reinheit : 80,2%
1,2-Dichlorethan. 7,5% (Gaschromatographie)
Beispiel 3
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hydrochlorid-1,2-Dichlorethan-Solvat (Kristallform I)
Ein Gemisch aus 15 g der wie in Präparat 2 beschrieben hergestellten Verbindung und 0,2 ml Dimethylformamid in 250 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf 0 C gekühlt. 8,25 ml Phosgen wurd n in einem kalten, mit einem Mantel versehenen Zugabetrichter (-10 C) kondensiert und innerhalb von 2 min zu dem kalten Gemisch zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde auf etwa 47 C erwärmt. Nach etwa 2 1/2 Stunden wurde der Reaktionsverlauf mittels HPLC auf Vollständigkeit hin überprüft. Weiteres Phosgen kann zugesetzt werden, um die Umsetzung zu vervollständigen. Überschussiges Phosgen wurde durch Vakuumdestillation bei 30-32 C und 105-110 mm Hg abgetrennt.

Nach etwa 3 bis 4 h wurde die Reaktionslösung mit 13,52 g der wie in Präparat 1 beschrieben hergestellten Verbindung behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 C abgekühlt. 12,8 ml B rtri- chlond wurden in einem Messzylinder kondensiert und zu dem kalten Reaktionsgemisch zuge tzt.

Nach 8 h bei 0 C wurde die Reaktionslösung mit weiteren 12,8 ml Bortrichlorid behandelt. Die gebildete Lösung wurde auf 30 C erwärmt. Nach 15 h wurde der Reaktionsverlauf mittels HPLC auf Vollständigkeit überprüft.

Ein Gemisch aus Ethanol und Methanol (125 ml, 95 :5, 3A) wurde zum Rückfluss erhitzt und mit der vorstehenden Reaktionslösung 60 min lang behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde der Acylierungs-/Demethylierungs-Reaktionskolben mit 30 ml weiterem Ethanol gespült. Die erhaltene Aufschlammung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde das kristalline Produkt abfiltriert, mit 75 ml Ethanol gewaschen und bei 40 im Vakuum getrocknet, unter Ausbildung von 25,9 g der Titelverbindung. Das Pulver-Röntgen eu-

gungsspektrum ist in Tabelle 1 angegeben. Schmelzpunkt 261 C.

Reinheit : 87,1 %
1,2-Dichlorethan: 0,55 Moläquivalente (1H NMR)
Beispiel 4
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen- hydrochlorid-1,2-Dichlorethan-Solvat (Kristallform II)
Ein Gemisch aus 2,92 g der wie in Präparat 1 beschrieben hergestellten Verbindung, 3,45 g der wie in Präparat 4 beschrieben hergestellten Verbindung und 52 ml 1,2-Dichlorethan wurde auf etwa 0 C gekühlt. Bortrichloridgas wurde in einem kalten Messzylinder kondensiert (2,8 ml) und wurde zu dem vorstehend beschriebenen kalten Gemisch zugesetzt. Nach 8 h bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch mit 2,8 ml zusätzlichem Bortrichlorid behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf 35 C erwärmt. Nach 16 h war die Umsetzung vollständig.

30 ml Methanol wurden mit dem vorstehenden Reaktionsgemisch innerhalb von 20 min behandelt, unter Rückflusssieden des Methanols. Die erhaltene Aufschlämmung wurde bei 25 C gerührt.

Nach 1 h wurde das kristalline Produkt abfiltriert, mit 8 ml kaltem Methanol gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet, unter Ausbildung von 5,14 g der Titelverbindung. Zufolge der Unterschiede in den Aufarbeitungsbedingungen unterscheidet sich das kristalline Solvat von dem in Beispiel 3 erhaltenen Solvat. Schmelzpunkt 225 C.

Reinheit: 86,8%
1,2-Dichlorethan: 6,5% (Gaschromatographie)
Beispiel 5
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hydrochlorid
4,0 g der wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellten Verbindung wurden in 30 ml Methanol bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer Lösung von 0,313 g Natriumhydroxid in 10 ml Methanol behandelt. Nach vollständiger Auflösung wurden 0,4 g Aktivkohle (Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI) zu der Lösung zugesetzt. Nach 30 min wurde die Aufschlämmung durch ein Whatman Nr. 1-Filterpapier filtriert, das mit Diatomeenerde vorbeschichtet war (Hyflo Super Cel#, Aldrich Chem. Co. ). Der Filterkuchen wurde mit 10 ml Methanol gespült. Das vereinigte Filtrat wurde tropfenweise mit 4 ml 2N Chlorwasserstoffsäure behandelt Die gebildete Aufschlämmung wurde 60 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert.

Der Filterkuchen wurde mit 14 ml kaltem (0 C) Methanol gespült und etwa 18 h im Vakuum bei 60 C getrocknet und führte zu 3,00 g eines gebrochen-weissen, freifliessenden Pulvers. Schmelzpunkt 262 C. Das Pulver-Rontgenbeugungsspektrum war das gleiche wie das in Tabelle 1.

Reinheit : 99,1%
Verwandte Substanzen : 0,85%Beispiel 6
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hydrochlorid-1,2-Dichlorethan-Solvat (Kristallform I)
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ethoxy)benzoyl]benzho[b]thiophen-hydrochlorid hergestellt, indem eine Aufschlämmung der wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellten Verbindung in Methanol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Dieses Gemisch wurde filtriert (Whatman Filterpapier Nr. 1). Ein Teil des Filtrats (20-25 ml) wurde in einem 50 ml-Erlenmeyerkolben eingebracht. Dieser Kolben wurde in ein Glasgefäss (3,5 Zoll x 4 Zoll) gestellt, das etwa 10 ml 1,2-Dichlorethan enthielt. Das Glasgefäss wurde verschlossen und die Kombination wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 24 h waren Einkristalle aus der Methanollösung kristallisiert. Diese Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 273 C.

Die Kristallstruktur wurde mit einem automatischen Siemens R3m/V-Vierkreis-Diffraktometer unter Anwendung monochromatischer Kupferstrahlung (# = 1,54178 A) bestimmt. Die Kristallstruktur wurde unter Anwendung der Direktverfahrenroutine TREF der SHELXTL PLUS-Programmbibliothek gelost. Für alle Atome ausser Wasserstoff wurde eine Vollmatrixverfeinerung der kleinsten Quadrate mit anisotropen Temperaturfaktoren ausgeführt, wogegen die Wasserstoffatome an berechneten Positionen mit isotropen Temperaturfaktoren

@ eingeführt wurden. Der letztliche R-Faktor betrug 8,02%. Die Kristalldaten sind nachstehend algegeben.

Kristalldaten
Raumgruppe C2/C Einheitszellendimensionen a = 20,720 (7) [A] m 10-10 b = 9,492 (2) [A] m.10-10 c = 28, 711 (4) [ ] m.10-10 &num;= 96,50 (2)
Volumen 5610 (2) A3
Dichte (berechnet) 1,409 mg/m3
Absorptionskoeffizient 3,951 mm-1
Die Röntgenstrukturanalyse zeigt deutlich, dass das kristalline Material ein 1,2-Dichloret an- Solvat mit einem 1.2-Verhaltnis von Molekülen von 1,2-Dichlorethan zu den Molekülen von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen-hydrochlorid ist.

Beispiel 7
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Eine Lösung von 0,313 g Natriumhydroxid in 10 ml Methanol wurde mit 50 ml zusätzli em Methanol verdünnt Diese Lösung wurde mit 4,0 g der wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellten Verbindung behandelt. Nach 45 min bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert (Wha an Filterpapier Nr 1) und das Filterpapier wurde mit 3 ml Methanol gespült. Das Filtrat wurde mit 4 ml 2N Chlorwasserstoff säure behandelt, unter Ausbildung einer kristallinen Aufschlämmung ach 1 1/2 Stunden wurde dieses kristalline Produkt filtriert, mit 5 ml Methanol gewaschen unc bei
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beugungsspektrum war das gleiche wie das in Tabelle 1 angegebene. Schmelzpunkt 261 C.

Reinheit: 96,5%
Reinheit : 96,5% Beispiel 8
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen- hydrochlorid
Ein Gemisch aus 50 g der wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellten Verbindung in 1125 ml Methanol und 60 ml Wasser wurde zum Rückfluss bis zur vollständigen Auflösung erhitzt. Die h isse Lösung wurde durch ein Filterpapier Whatman Nr. 1 filtriert und der Rückstand wurde mit 20 ml Methanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde durch Destillation eingeengt, wobei 120 ml Destillat abgetrennt wurden. Während der Destillation tritt die Kristallisation ein. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und wurde filtriert. Das kristalline Material wurde mit 170 ml 0 C kaltem Methanol gewaschen.

Dieses Material wurde etwa 18 im Vakuum bei 60 C getrocknet, unter einem leichten Stickstoffstrom, und führte zu 38,79 g ines farblosen Feststoffes. Das Rontgenbeugungsspektrum war das gleiche wie das in Tabelle 1 angegebene. Schmelzpunkt 275,6 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Reinheit : 99,4% Restliches Methanol- < 0,6% (Gaschromatographie) Verwandte Substanzen : (HPLC) PATENTANSPRÜCHE: EMI15.3 ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen das folgende, mit Kupferstrahlung erhaltene Röntgenbeugungsmuster aufweist:

d-Linienabstand I/Io m 10-10 (Angström) (x100) 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,75 6,9907 5,80 <Desc/Clms Page number 16> d-Linienabstand I/Io m.10-10 (Angström) (x100) 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 4,6614 57,50 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2959 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3,7096 33,38 3,6561 21,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30 2.

Kristallines 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thio- phen-hydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an vorlie- gendem 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thio- phen-hydrochlorid wenigstens 95 Gew. -% beträgt.

3. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie das kristalline Produkt nach Anspruch 1 oder 2 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipientien umfasst.

4 Kristalline Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als ein pharmazeutisches Mittel.

KEINE ZEICHNUNG