DK175887B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinske solvater af 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxybenzo(b)thiophener - Google Patents

Description

i DK 175887 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk solvat af 3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl)2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thio-phen. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's 5 kendetegnende del angivne.

Syntesen af aromatiske ketoner er omhandlet i en oversigtsartikel af Gore i Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol 3, del 1, kap. XXXI ( 1964). Sædvanligvis 10 omsættes en acylkomponent og et aromatisk substrat i nærværelse af en Lewis syrekatalysator til fremstilling af den aromatiske keton. Velegnede Lewis syrekatalysatorer til denne reaktionstype omfatter metalhalogenider som f.eks. aluminiumchlorid, aluminiumbromid, ferrichlorid, 15 ferribromid og bortrifluorid. Se Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol 1, kap. II, III og IV (1963).

Gruppen af forbindelser fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde blev først beskrevet i US patentskrift nr.

4 133 814. Dette patent beskrev en række metoder til 20 fremstilling af forbindelserne, herunder acyleringen af passende beskyttede 2-arylbenzothiophener. Dette patent omhandlede anvendelsen af phenacyl, halogenphenacyl og alkylbeskyttende grupper for de phenoliske hydroxygrup-per. De alkylbeskyttende grupper blev fjernet ved at be-25 handle phenoletherne med pyridinhydrochlorid. Dette patent omhandlede også, at de phenoliske methylethere kunne spaltes uden at påvirke 3-aroylalkoxygruppen ved omsætning med bortribromid; imidlertid var udbyttet af den 3-aroylalkoxysubstituerede forbindelse lav.

30 Fremgangsmåden beskrevet i USA patent nr. 4 358 59 3 anvendte særligt fordelagtigt beskyttende grupper til fremstilling af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-amino-ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophener. Disse fordelagtige beskyttende grupper er acetyl, substitueret acetyl, ben-

I 2 DK 175887 B1 I

I zoyl, alkylsulfonyl og arylsulfonylgrupper. Dette patent I

I omhandlede anvendelsen af klassiske Friedel-Crafts kata- I

I lysatorer ved acyleringen af den beskyttede 2-(4-hydroxy- I

I phenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiophen herunder metalhalogeni- I

I 5 der som f.eks. aluminiumchlorid, aluminiumbromid, zink- I

chlorid, bortrifluorid, bortribromid, titantetrachlorid, ' I

I titantetrabromid, stannichlorid, stannibromid, bis- I

I muthtrichlorid og ferrichlorid. Efter acylering blev den I

beskyttende gruppe sædvanligvis fjernet under basiske be- I

I 10 tingelser. I

En særlig værdifuld forbindelse af denne gruppe af 2- I

I aryl-3-[4-( 2-aminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophener er 6- I

hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)- I

I benzoyl]benzo[b]thiophen. Denne forbindelse såvel som I

I 15 fremgangsmåderne til fremstilling heraf blev først be- I

skrevet i USA patent nr. 4 418 068. Denne forbindelse er I

I et ikke-steroidt antiøstrogen, der kan anvendes til at I

I helbrede en østrogen-afhængig pathologisk tilstand i et I

I endocrint målorgan. I

20 En forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 6-hydroxy- I

I 2-( 4-hydroxyphenyl) —3—[4— (2-piperidinoethoxy )benzoyl]- I

benzo[b]thiophener blev beskrevet i US patent skrift nr. I

I 4 380 635. Disse forbindelser blev fremstillet med Frie- I

I del-Crafts acylering, under anvendelse af aluminiumchlo- I

I 25 rid som katalysatoren, af en di-O-methyl-beskyttet ben- I

I zo[b]thiophen. Mellemprodukt-acyleringsproduktet blev de- I

I methyleret ved behandling af acyleringsreaktionsblandin- I

I gen med en svovlforbindelse som f.eks. methanthiol, et- I

hanthiol, diethylsulfid og methionin. Uheldigvis inde- I

30 holdt produktet fra denne omsætning en række uønskede I

H urenheder, der er vanskelige at fjerne fra benzothiophe- I

I nen, herunder men ikke begrænset til aluminiumsalte og I

I forskellige thioesterbiprodukter. Yderligere havde slut- I

3 DK 175887 B1 produktet en ubehagelig tilbageværende thiol eller sulfidlugt.

Borhalogenider, som f.eks. bortrichlorid og bortribromid, er med held blevet anvendt til spaltning af arylmethylet-5 here. Se Bahtt og Kulkarni, Synthesis, 249-282 (1983).

Bortribromid var tidligere blevet anvendt til at spalte arylmethylethere i benzothiophenforbindelser. Se Tysk patentskrift nr. DE 4 117 512 Al.

Man har nu fundet en ikke tidligere beskrevet fremgangs-10 måde til fremstilling af 3-[4-( 2-aminoethoxy )benzoyl]2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thiophener. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser adskillige fordele i forhold til de tidligere i litteraturen beskrevne kendte processer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender bortribromid 15 eller bortrichlorid som acyleringskatalysatoren i stedet for aluminiumchlorid. Aluminiumchlorid er vanskelig at håndtere, specielt i kommeriel målestok. Herudover kræves en stor mængde aluminiumchlorid, typisk seks ækvivalenter, til acylering og dealkylering. Aluminiumchlorid 20 frembringer en stor mængde aluminiumbiprodukter, der er uopløselige i oparbejdningsopløsningsmidlerne og vanskelige at fjerne fra de farmaceutisk aktive 3-f4-(2-aminoethoxy )benzoyl]2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thiophener. De aluminiumchlorid-katalyserede omsætninger er sædvanligvis 25 en heterogen blanding. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er typisk homogen, og borbiprodukterne er opløselige i oparbejdningsopløsningsmidlerne. Yderligere krævede den aluminiumchlorid-katalyserede dealkylering tilsætning af en mercaptan eller et sulfid for at spalte alkylaryl-30 etherne, hvilket frembragte dialkylsulfider, der udviser en ubehagelig lugt. Disse mercaptaner eller sulfider kan fjernes ved omkrystallisation; imidlertid frembringer dette et omkrystallisationsopløsningsmiddel med ildelugtende urenheder. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen undgår

I DK 175887 B1 I

i 4 I

I anvendelsen af aluminium og anvendelsen af ildelugtende I

I mercaptaner og sulfider. Typisk frembragte de kendte I

I fremgangsmåder en stor mængde beslægtede forbindelser og I

I Store mængder tilbageværende aluminiumsalte i slutproduk- I

I 5 tet. Repræsentative beslægtede forbindelser omfatter 6- I

I hydroxy-2-( 4-methoxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)- I

I benzoyl]benzo[b]thiophen, 2-(4-hydroxyphenyl )-6-methoxy-3- I

I [4-(2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-hy- I

I droxy-3-( 4-hydroxybenzoyl]-2-( 4-hydroxyphenyl )benzo[b]- I

I 10 thiophen, propyl-4-( 2-piperidinoethoxy )thiobenzoat, me- I

I thyl-4-(2-piperidinoethoxy)-benzoat, 6-hydroxy-2-(4-hy- I

I droxyphenyl )-3-[4-(2-piperidinoethoxy )benzoyl]-5-[4-( 2-pi- I

I peridinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen og 6-hydroxy-2-(4- I

I hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy]benzoyl]-7-[4-( 2- I

I 15 piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen. Borbiprodukter- I

I ne kan let fjernes fra slutproduktet. Fremgangsmåden I

I ifølge opfindelsen undgår også at skulle skaffe sig af I

I med aluminiumaffald. Når omsætningen udføres i 1,2-di- I

chlorethan er reaktionerne homogene, hvilket muliggør an- I

I 20 vendeisen af højere koncentrationer og frembringer kry- I

I stallinske solvater, der let kan isoleres. I

I I en foretrukken udførelsesform for den foreliggende op- I

findelse er de variable ved ovennævnte fremgangsmåde de- I

B fineret som følger: R4 er methoxy, R5 er methyl, R6 er I

I 25 chlor, HX er HCl, og BX'ø er BCI3. I

I ovennævnte formel betegner udtrykket "C1-C4 alkyl" en I

lige alkylkæde med fra 1 til 4 carbonatomer. Typiske I

cl-c4 alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl og η- I

butyl. Udtrykket "Ci-C4 alkoxy" betegner grupper som I

30 f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy og n-butoxy. Den fore- I

trukne alkoxygruppe er methoxy. I

Udtrykket "molækvivalenter" anvendt i foreliggende be- I

skrivelse henviser til antal mol af bortrihalogenidrea- I

DK 175887 B1 genset i forholdet til antal mol af udgangsbenzothiophen-forbindelsen. F.eks. ville 3 mmol bortrichlorid pr. 1 mmol benzothiophenforbindelse repræsentere 3 molækvivalenter bortrichlorid.

5 Udtrykket "solvat" betegner et aggregat, der omfatter en eller flere molekyler af det opløste materiale som f.eks. en forbindelse med formlen I med et molekyl opløsningsmiddel. Eksempler på solvater er sådanne, som er dannet med methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform og 10 1,2,3-trichlorpropan.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelig til syntese af en række forbindelser med antiøstrogen og antian-drogen virkning. Se US patentskrift nr. 4 418 068 og 4 133 814. Repræsentative forbindelser med formlen I, 15 produkterne fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter følgende forbindelser: 6-hydroxy-2-phenyl-3-[4-( 2- dimethylaminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl )-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy )benzoyl]-benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-diethylamino-20 ethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxy- phenyl) -3-[4- (2-diethylaminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thio-phen, 6-hydroxy-2-phenyl-3-[4-( 2-diisopropylaminoetKoxy )-benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) - 3- [4- (2-diisopropylaminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-25 hydroxy-2-phenyl-3-[4-( 2-di-n-butylaminoethoxy Jbenzoyl]- benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-[4- (2-di-n-butyl-aminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-hy- dr oxy - 2 - phenyl - 3- [4-(2 - pyr r o 1 i d i noet hoxy) benzoy 1 ]ben zo[b]-thiophen, 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-pyrrol i-30 dinoethoxy) benzoy l]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2-phenyl-3- [4-( 2-piperidinoethoxy) benzoy l]benzo[b]thiophen, 6-hy- droxy-2-(4-hydroxyphenyl) —3—[4—(2-piperidinoethoxy )benzo-yl]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2-phenyl-3-[4-( 2-hexamethy-leniminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2- ( 4-

I DK 175887 B1 I

i 6 I

I hydroxyphenyl) —3—[4 — ( 2-hexamethyleniminoethoxy )benzo- I

I yl]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-morpho- I

I linoethoxy) benzoyl ]benzo[b]thiophen, 6-hydroxy-2-( 4-hydro-

I xyphenyl) —3—[4—(2-morpholinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thio- I

I 5 phen. I

I De foretrukne slutprodukter fra fremgangsmåden ifølge op- I

I findelsen er forbindelser med formlen I, hvori R1 beteg- I

I ner hydroxy, og R2 og R3 sammen med det nabostillede ni- I

I trogenatom danner en pyrrolidino, piperidino og hexa- I

10 methyleniminogruppe. Repræsentative eksempler fra denne I

I foretrukne gruppe omfatter 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- I

I 3—[4— (2-pyrrolidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-hy- I

I droxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )benzo-

I yl]benzo[b]thiophen og 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4- I

I 15 (2-hexamethyleniminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen. Mere I

I foretrukkent er produkterne ifølge den foreliggende op- I

I findelse forbindelser med formlen I, hvori R2 og R3 sam- I

I men med det nabostillede nitrogenatom danner en pyrroli- I

I dino eller piperidinogruppe. Repræsentative slutprodukter I

I 20 blandt denne mere foretrukne gruppe omfatter 6-hydroxy-2- I

I (4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-pyrrolidino-ethoxy )benzoyl]ben- I

I zo[b]thiophen og 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-pi- I

I peridinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen. Specielt fore- I

I trækkes forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I, I

I 25 hvori R^· betegner hydroxy, og R2 og R3 sammen med det na- I

I bostillede nitrogenatom danner en piperidinogruppe. Den I

I mest foretrukne forbindelse er 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphe- I

I nyl)-3-[4-( 2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen. I

Forbindelser med formlen II og III, udgangsmaterialer ved I

H 30 den foreliggende opfindelse, kan fremstilles under anven- I

delse af standardsyntesemetoder. Udgangsforbindelser med I

formlen II kan let opnås ved en syntese, der er angivet I

nedenfor i præparation I og skitseret i reaktionsskema I. I

7 DK 175887 B1

Reaktionsskema I

ΧΓ' · -TOu - o 'O’Xa — ΛΧΧτ-α _

II

Forbindelser med formlen II, hvori R4 og R5 betegner det ovenfor definerede, kan fremstilles ved først at omsætte 10 en 3-alkoxybenzenthiol med phenacyl eller 4'-alkoxyphen-acylbromid i tilstedeværelse af en stærk base. Passende baser til denne omdannelse omfatter men er ikke begrænset til, kaliumhydroxid og natriumhydroxid. Omsætningen udføres typisk i ethanol eller en blanding af vand og ethanol 15 ved en temperatur på ca. 0 °C til ca. 50 °C. Det næste trin er ringslutning af arylphenacylsulfidet. Ringslutningen udføres bekvemt ved at opvarme arylphenacylsulfi-det i polyphosphorsyre. Ringslutningen udføres typisk ved en temperatur på ca. 80 °C til ca. 120 °C, fortrinsvis 20 mellem 85 °C og 90 °C. Benzothiophenen med formlen II renses typisk ved omkrystallisation. Dersom R4 betegner methoxy, og R^ betegner methyl, kan forbindelsen med formlen II f.eks. omkrystalliseres med ethylacetat.

Det acylerende middel ved fremgangsmåden ifølge opfindel-25 sen, en forbindelsen med formlen III, kan fremstilles som angivet i reaktionsskema II, hvori de variable R2, R3, R6 og HX betegner det ovenfor definerede, og R betegner cl_c4 alkyl.

g DK 175887 B1 I

Reaktionsskema II I

* HXV°* ~~ · I

° I

5 I

R2 ^Aj-OR hx R2 ^^iT^r6 I

o o I

iti I

Sædvanligvis alkyleres et C^-C^ alkyl 4-hydroxybenzoat I

med en chlorethylamin i nærvær af en uorganisk base, og I

10 estergruppen hydrolyseres til fremstilling af forbindel- I

serne med formlen III, hvori R^ er hydroxy. Eksempler på I

chlorethylaminer, der kan anvendes til fremstilling af I

forbindelser med formlen I er 1-(2-chlorethyl)piperidin, I

4-( 2-chlorethyl )morpholin og 1-( 2-chlorethyl )pyrrolidin. I

15 Velegnede uorganiske baser til denne alkylering omfatter I

kaliumcarbonat og natriumcarbonat. Velegnede opløsnings- I

midler til denne alkylering er ikke-reaktive polære orga- I

niske opløsningsmidler som f.eks. methylethylketon og di- I

methylformamid. Esteren hydrolyseres under anvendelse af I

20 standard syntesemetoder som f.eks. ved omsætning af det I

alkylerede mellemprodukt med en vandig syre eller base. I

F.eks. hydrolyseres ethylesteren let ved omsætning med 5N I

natriumhydroxid i et vandblandbart organisk opløsnings- I

middel som f.eks. methanol. Syrning af reaktionsblandin- I

25 gen med koncentreret saltsyre frembringer forbindelser I

med formlen III, hvori er hydroxy, som hydrochlo- I

ridsaltet. I

Forbindelser med formlen III, hvori R® er chlor eller I

brom, kan fremstilles ved halogenering af forbindelser I

30 med formlen III, hvori R^ er hydroxy. Velegnede halogene- I

9 DK 175887 B1 rende midler omfatter oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbromid, phosphortribromid, triphosgen og phosgen. Fortrinsvis er R6 chlor. Velegnede opløsningsmidler ved denne omsætning omfatter methylenchlorid, 1,2-dichlor-5 benzen og 1,2-dichlorethan. Fortrinsvis udføres halogeneringen i det samme opløsningsmiddel som den efterfølgende acylering. En katalytisk mængde dimethylformamid, fra ca.

0,05 til ca. 0,25 ækvivalenter, sættes til chloreringsre-aktionen. Når omsætningen udføres i 1,2-dichlorethan, er 10 reaktionen løbet til ende efter ca. 2 til 5 timer ved ca.

47 °C. Forbindelser med formlen III, hvori R® er chlor, kan lagres som et fast materiale eller som en opløsning eller blanding i methylenchlorid, chlorbenzen, 1,2-di-chlorbenzen eller 1,2-dichlorethan. Fortrinsvis udføres 15 chloreringen og acyleringen efter hinanden i samme reaktionsbeholder .

2-aryl-6-hydroxy-3-[4-( 2-aminoethoxy )benzoyl]benzo[b]thio-phenerne kan fremstilles ved acylering og efterfølgende dealkylering af phenolgrupperne i to adskilte trin eller 20 trinvis ved en "one-pot"-reaktion. Den trinvise syntese er beskrevet i de efterfølgende afsnit. Det acylerede benzothiophenmellemprodukt, en forbindelse med formlen IV, fremstilles som angivet i reaktionsskema III, hvori R2, R^, r4, r5, r6 og HX betegner det ovenfor definerede.

25 Reaktionsskema III

. - __

II III

s_?—L V-och2ch2n^R

JΙΙΙ/Μ

30 IV

I DK 175887 B1 I

I 10 I

I Sædvanligvis acyleres benzothiophenmellemproduktet II med I

I en forbindelse med formlen III under anvendelse af bor- I

I trichlorid eller bortribromid som den acylerende kataly- I

I sator. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel I

I 5 som f.eks., methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2-di- I

I chlorbenzen, brombenzen, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlor- I

I ethan, 1,2,3-trichlorpropan og fluorbenzen. Fortrinsvis I

I udføres acyleringen i methylenchlorid eller 1,2-dichlor- I

I ethan. Specielt udføres acyleringstrinnet i methylenchlo- I

I 10 rid. Acyleringsgraden af forbindelsen med formlen II og I

I dealkyleringsgraden af phenoletherne med formlen II og IV I

I varierer med valget af opløsningsmiddel, reaktionstempe- I

I ratur og valget af bortrihalogenidet. Fordi forbindelser I

med formlen II, der har en eller flere ubeskyttede phe- I

I 15 nolgrupper, ikke let vil alkylere under disse betingel- I

I ser, må omfanget af dealkylering formindskes. Fordi bor- I

tribromid er mere foretrukket til dealkylering af phenol- I

I ethere, er det foretrukne anvendte bortrihalogenid til at I

I katalysere acyleringen bortrichlorid. Med hensyn til bor- I

I 20 trichlorid-katalyserede reaktioner i methylenchlorid kan I

acyleringen udføres ved stuetemperatur med minimal deal- I

H kylering af forbindelserne med formlen II og IV. I andre I

opløsningsmidler udføres acyleringen ved en lavere tempe- I

raturer som f.eks. -10 °C, til 10 °C for at formindske I

25 omfanget af dealkylering af reaktionsudgangsmaterialet og I

I slutproduktet. Dersom er chlor, kræves mindst 2 mo- I

lækvivalenter bortrihalogenidreagens til acylering. Der- I

som benzoesyre anvendes som et acylerende middel (R^ « I

OH), anvendes typisk 5 ækvivalenter bortrihalogenid. For- I

H 30 bindeiser med formlen IV kan acyleres som hydrochlorid- I

H eller hydrobromidsaltet, eller som den fri base. I

Ved den trinvise metode dealkyleres det acylerede mellem- I

produkt (forbindelse med formlen IV) til frembringelse af I

forbindelsen med formlen I som angivet i reaktionsskema I

11 DK 175887 B1 IV, hvori R1, R2, R3, R4, R5 og HX betegner det ovenfor definerede.

Reaktionsskema IV

/>- OCH2CH2N^R · HX

“^Λχ - rv

β—ζ. //- och2ch2u(R HX

C irnf 10

Forbindelsen med formlen I kan fremstilles ved at omsætte hydrochlorid eller hydrobromidsaltet af forbindelsen med formlen IV med bortribromid eller bortrichlorid. Det foretrukne bortrihalogenid til dealkylering er bortribro-15 mid. Denne dealkyleringsreaktion kan udføres i en række organiske opløsningsmidler som f.eks. methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, 1,2-dichlorbenzen og fluorbenzen.

Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan. Der-20 som syreadditionssaltet anvendes som udgangsmaterialet, formindskes mængden af biprodukt, der kommer fra dealkylering af aminoethylgruppen. Dersom methylenchlorid anvendes som opløsningsmidlet, og borreagenset er bortrichlorid, udføres omsætningen sædvanligvis ved en tempera-25 tur på ca. 55 °C til ca. 75 eC, hvilket frembringer forbindelsen med formlen I uden nogen målelig spaltning af aminoethylgruppen. I andre opløsningsmidler som f.eks. chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorbenzen og fluorbenzen sker dealkyleringen let ved stuetemperatur. Dersom

I DK 175887 B1 I

i 12 I

I 1,2-dichlorethan er opløsningsmiddel, udføres omsætningen I

f.eks. ved 25 °C til 35 °C uden nogen målelig spaltning I

I af aminoethylgruppen. Mindst 4 ækvivalenter bortrihalo- I

I genidreagens anvendes typisk for at fuldende omsætningen I

I 5 i løbet af en passende tid. I

I Fortrinsvis fremstilles forbindelserne med formlen I ved I

I en "one-pot" syntese fra forbindelserne med formlen II og I

I III som angivet i reaktionsskema V, hvor R1, R2, R3, R^, I

, R^ og HX betegner det ovenfor definerede. I

I 10 Reaktionsskema V I

I II III I

^ ·HX ^ OCH;CHjN HX I

I 15 JUQU * JUkV^ I

ro's i il -h° s 11 i

kAR« SA** I

I IV i

H Benzothiophenforbindelsen med formlen II acyleres med I

forbindelsen med formlen III i nærværelse af bortrichlo- I

20 rid eller bortribromid; bortrichlorid foretrækkes ved I

"one-pot" metoden. Omsætningen kan udføres i en hel række I

organiske opløsningsmidler som f.eks. chloroform, methy- I

lenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, I

1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2-dichlorbenzen og fluorben- I

25 zen. Det foretrukne opløsningsmiddel ved denne syntese er I

1,2-dichlorethan. Omsætningen udføres ved en temperatur I

H på ca. -10 °C til ca. 25 °C, fortrinsvis ved 0 °C. Omsæt- I

ningen udføres bedst ved en koncentration af benzothio- I

I-^- ----- ,3 DK 175887 B1 phenforbindelsen med formlen II på ca. 0,2 M til ca. 1,0 M. Acyleringsreaktionen er sædvanligvis færdig efter ca.

2 til ca. 8 timer.

Det acylerede benzothiophen, forbindelsen med formlen IV, 5 omdannes til en forbindelse med formlen I uden isolering.

Denne omdannelse udføres ved at tilsætte yderligere bor-trihalogenid og opvarme reaktionsblandingen. Fortrinsvis sættes 2 til 5 molækvivalenter bortrichlorid til reaktionsblandingen, fortrinsvis 3 molækvivalenter. Omsætningen 10 udføres ved en temperatur på ca. 25 °C til ca. 40 °C, fortrinsvis ved ca. 35 °C. Omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 4 til 48 timer. Acylerings/de-alkyleringsreaktionsblandingen bratkøles med en alkohol eller en blanding af alkoholer. Velegnede alkoholer til 15 anvendelse ved bratkøling af reaktionsblandingen omfatter methanol, ethanol og isopropanol. Fortrinsvis sættes acy-lerings/dealkyleringsreaktionsblandingen til en 95:5 blanding af ethanol og methanol (3A). 3A ethanolen kan være ved stuetemperatur eller opvarmet til tilbagesva-20 ling, fortrinsvis til tilbagesvaling. Når bratkølingen udføres på denne måde udkrystalliserer forbindelsen med formlen I let fra den fremkomne alkoholblanding. Sædvanligvis anvendes 1,25-3,75 ml alkohol pr. mmol benzothio-phenudgangsmateriale.

25 Det krystallinske produkt fra denne "one-pot" proces, isoleres, når BCI3 anvendes, som solvatet af hydrochlo-ridsaltet. De krystallinske solvater opnås ved en hel række betingelser. Fremstillingen af et solvat af forbindelsen med formlen I, hvori R1 er hydroxy, HX er HC1, og 30 R2 og R2 sammen med den nabostillede nitrogenatom danner en piperidinogruppe, er tidligere beskrevet. Jones et al., J. Med. Chem., 27, 1057 (1984). Sædvanligvis afgøres formen af slutproduktet ved fremgangsmåden ifølge opfin-

I , , DK 175887 B1 I

14

I delsen af valget af acylerings/dealkyleringsopløsnings- I

I middel, bortrihalogenid og oparbejdningsbetingelser. I

I Et særligt anvendeligt solvat af forbindelsen med formlen I

I I er 1,2-dichlorethansolvatet. Dette solvat fremstilles I

I 5 ved at udføre "one-pot" acylerings/dealkyleringsproces i I

I 1,2-dichlorethan. Dersom R1 er hydroxy, R2 og R2 sammen I

I med det nabostillede nitrogenatom danner en piperidino- I

I gruppe, og HX er HC1, kan 1,2-dichlorethansolvatet eksi- I

I stere i to distinkte former. En krystallinsk solvatform, I

I 10 betegnet krystalform I, fremstilles ved bratkøling af den I

I bortrichlor id-katalyserede acylerings/dealkyleringsreak- I

I tion med ethanol. Fortrinsvis anvendes en blanding af et- I

I hanol og methanol (95:5) ved fremstillingen af denne kry- I

I stalform. Denne særlige krystalform er karakteriseret ved I

15 røntgendiffraktionsmønsteret angivet i tabel 1. I

I _Tabel 1_ I

I Røntgendiffraktionsmønster for krystalform I I

I d-linie spacing (Ångstrøm)_I/I0 (x 100)_ I

I 16,1265 3,80 I

I 10,3744 8,63 I

I 8,3746 5,29 I

I 7,9883 36,71 I

I 7,2701 5,06 I

I 6,5567 70,77 I

I 6,2531 6,79 I

I 5,5616 24,05 I

I 5,3879 100,00 I

I 5,0471 89,64 I

I 4,7391 85,96 I

I 4,6777 39,36 I

I 4,6332 62,60 I

I 4,5191 77,56 I

I 4,2867 36,82 I

I 4,2365 41,66 I

15 DK 175887 B1 __Tabel 1 _

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform I

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/I^ (x 100)_ 4,1816 49,60 4,0900 11,28 3,9496 11,85 3,7869 36,25 3,7577 56,16 3,6509 40,62 3,5751 15,65 3,5181 21,52 3,4964 18,53 3,4361 33,60 3,3610 6,21 3,3115 4,95 3,2564 7,36 3,2002 3,80 3,1199 15,77 3,0347 14,84 2,8744 9,67 2,8174 10,82 2,7363 11,51 Mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperi-dinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der forefindes i det krystallinske materiale er ca. 87,1% fast-5 lagt under anvendelse af væskekromatografi med høj ydeevne (HPLC) undersøgelse som beskrevet nedenfor. Mængden af 1,2-dichlorethan, der forefindes i det krystallinske materiale, ér ca. 0,55 molækvivalenter fastlagt ved proton kernemagnetisk resonansspektroskopi.

10 En stor analytisk ren enkeltkrystal af formel I 1,2-di-chlorethansolvat blev fremstillet til anvendelse ved enkeltkrystal røntgenanalyse. Denne enkeltkrystal blev

I ]6 DK 175887 B1 I

I fremstillet ved at anbringe en mættet methanolisk opløs- I

I ning af 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl) —3-[4- ( 2-piperidino- I

I ethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid i en atmosfære I

I mættet med 1,2-dichlorethan (se eksempel 8). En total af I

5 8419 reflektioner med 2P mindre end 116° blev opsamlet og I

I anvendt til at opløse strukturen. Røntgenstrålestrukturen I

I viser klart, at det krystallinske materiale er et 1,2- I

dichlorethansolvat med et 1:2 forhold mellem opløsnings- I

I middel og opløste molekyler. Det teoretiske røntgenpul- I

I 10 verdiffraktionsmønsterspektrum, beregnet ud fra enkelt- I

I krystalrøntgendata, er identisk med det, der er angivet i I

tabel 1, hvilket viser at begge solvater er identiske. I

En anden krystallinsk solvatform, betegnet krystalform I

I II, er lig med krystalform I. Denne anden form fremstil- I

I 15 les ved bratkøling af den bortrichlorid-katalyserede acy- I

I lerings/dealkyleringsreaktion udført i 1,2-dichlorethan I

I med methanol. Alternativt frembringer den bortrichlorid- I

I katalyserede acylerings/dealkyleringsreaktion, der anven- I

der 1,2,3-trichlorpropan som opløsningsmiddel, et 1,2,3- I

H 20 trichlorpropansolvat af denne form. Denne særlige kry- I

stalform er karakteriseret ved røntgenstrålediffraktions- I

mønsteret angivet i tabel 2. I

I _Tabel 2_ I

I Røntgendiffraktionsmønster for krystalform II I

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ I

10,4311 22,64 I

I 8,9173 10,73 I

8,4765 5,31 I

8,0095 50,39 I

I 7,3068 4,23 I

I 6,6094 79,23 I

I 5,6196 22,34 I

I 5,4223 89,86 I

I 5,1959 11,81 I

17 DK 175887 B1 ____Tabel 2_

Røntgendiffraktionsmønster for krystalform II

d-llnle spacing (Ångstrøm)_l/ln (x 100)_ 5,0746 74,90 1 ' 4,8017 100,00 4,7262 57,97 4,6569 53,35 4,5378 96,75 4,4376 10,83 4,3397 56,89 4,2782 48,23 4,2129 40,94 4,1037 12,80 3,9880 14,76 3,8863 8,17 3,7999 42,13 3,7662 57,09 3,6738 38,58 3,5701 18,50 3,5393 19,00 3,4622 39,57 3,3867 5,02 3,3321 4,33 3,2686 6,79 3,1535 14,86 3,0450 13,58 2,9028 12,30 2,8302 ' 19,59 2,7544 12,30 2,6366 6,89 Mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperi-dinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der forefindes i det krystallinske materiale, er ca. 86,8%. Mæng-

I DK 175887 B1 I

I I

I den af 1,2-dichlorethan, der forefindes i det krystallin- I

I ske materiale, er ca. 6,5% fastlagt ved gaskromatografi. H

I En yderligere krystallinsk solvatiseret form betegnes I

krystalform III. Denne særlige form fremstilles ved den I

I 5 bortrichlorid-katalyserede acylerings/dealkyleringsmetode I

I under anvendelse af methylenchlorid eller chloroform som I

I opløsningsmiddel. Denne særlige krystalform er karakteri- I

I seret ved røntgendiffraktionsmønsteret angivet i tabel 3. I

I _Tabel 3_ I

I Røntgendiffraktionsmønster for krystalform III

I d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100)_ I

I 10,3696 14,40 I

I 8,9023 10,19 I

I 8,3125 7,61 I

I 7,9818 41,03 I

I 7,2036 7,34 I

I 6,5411 74,18 I

6,2367 6,39 I

I 5,5539 20,11 I

I 5,3689 100,00 I

I 5,0272 95,92 I

I 4,7085 89,13 I

4,6406 73,37 I

I 4,6199 77,58 I

4,5347 69,70 I

I 4,4818 49,86 . I

I 4,2589 47,69 I

I 4,2067 44,43 I

I 4,1659 44,16 I

4,0957 11,96 I

3,9347 11,28 I

I 3,7818 40,90 I

I 3,7614 53,53 I

I 3,6375 36,68 I

19 DK 175887 B1 _Tabel 3_

Røntgendiffraktionsmønster for krystal form III

d-linie spacing (Ångstrøm)_I/In (x 100) 3,5773 20,11 3,5037 25,14 3,4409 32,34 3,4270 39,54 3,3088 12,64 3,2611 9,65 3,1046 12,77 3,0263 17,53 2,8536 8,29 2,8131 12,09 2,7309 8,97 Mængden af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperi-dinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, der forefindes i det krystallinske materiale, er ca. 80,4% fast-5 lagt ved HPLC analyse. Mængden af chloroform, der forefindes i det krystallinske materiale er ca. 0,42 molækvivalenter fastlagt ved kernemagnetisk resonansspektrosko-pi.

En foretrukken krystallinsk form af 6-hydroxy-2-(4-hy-10 droxyphenyl) —3 —[4 — ( 2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]~ thiophenhydrochlorid er en ikke-solvatiseret krystalform.

En fremgangsmåde til fremstilling heraf er omhandlet i DK ansøgning 1028/95 og en yderligere metode i DK ansøgning 0028/97 .

15 Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Alle forsøg blev foretaget under positivt tørt nitrogentryk.

Alle opløsningsmidler og reagenser blev anvendt som leveret. Procentdelene er sædvanligvis beregnet på vægt (vægt/vægt) basis; undtagen for HPLC opløsningsmidlerne,

I 20 DK 175887 B1 I

I der er beregnet på en rumfang (rumfang/rumfang) basis. I I Protonkernemagnetisk resonans (1H NMR) spektre blev opnå- I I et på en Bruker AC-300 FTNMR spektrometer ved 300.135 I I MHz. Smeltepunkterne blev fastlagt ved differentiel scan- I I 5 ningkalorimetri (DSC) i et TA Instrument DCS 2920 under I I anvendelse af en lukket celle og en opvarmningshastighed I I på 2 °C/minut. Røntgenpulverdiffraktionsspektre blev op- I I nået på et Siemens D5000 røntgenpulverdiffraktometer un- I I der anvendelse af kobberstråling og en Si(Li) detektor. I

I 10 Reaktionerne blev sædvanligvis kontrolleret for, om de I I var løbet til ende under anvendelse af væskekromatografi I I med høj ydeevne (HPLC). Reaktionen, der frembragte sy- I I rechloridet, forbindelsen med formlen III, hvor R^ er I I chlor, blev kontrolleret under anvendelse af en Zorbax I I 15 RX-C8 søjle (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ partikler), der blev I I elueret med en blanding af 60 mM phosphat (KH2PO4) og 10 I I mM octansulfonat (pH 2,0)/acetonitril (60:40). Forbindel- I I sen med formlen III blev derivatiseret med methanol og I I analyseret under anvendelse af en methylester-reference- I I 20 standard. Reaktionen blev kontrolleret ved tilsætning af I I ca. 0,3 ml af syrechloridopløsningen til 1 ml methanol af I I HPLC grad. Den fremstillede blanding blev rystet kraftigt I I og henstod for at derivatisere. Efter 30 minutters forløb I I blev acetonitril (6 ml) tilsat efterfulgt af fortynding I I 25 til 100 ml med eluenten beskrevet nedenfor. I

H Acylerings-, dealkylerings- eller acylerings/dealkyle- I I ringsreaktionerne blev kontrolleret for, om de var løbet I I til ende, ved HPLC analyse. En prøve af reaktionsblandin- I I gen blev undersøgt under anvendelse af en Zorbax RX-C8 I I 30 søjle (25 cm x 4,6 mm ID. 5 μ partikler), der blev elue- I ret med en gradient som angivet nedenfor: I

^ ------------ ' * DK 175887 B1 21

Gradient opløsningsmiddelsystem

Tid (min, ) A ( % )_B ( % )_ 0 60 40 5 60 40 10 45 55 20 38 62 25 45 55 32 45 55 37 60 40 42 60 40 A: 0,05 M HC104 (pH = 2,0) B: acetonitril

Reaktionsblandingen blev analyseret ved fortynding af en 0,1 til 0,2 ml prøve til 50 ml med en 50:40 blanding af A/B. På samme måde blev moderluden fra omkrystallisatio-5 nerne undersøgt.

Mængden (i procentdele) af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl )- 3-[4- (2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydro-chlorid i det krystallinske materiale (renhed) blev fastlagt ved følgende metode. En prøve af det krystallinske 10 faste materiale (5 mg) blev afvejet i en 100 ml målekolbe og opløst i en 70/30 (rumfang/rumfang) blanding af 75 mM kaliumphosphatpuffer (pH 2,0) og acetonitril. En prøve af denne opløsning (10 μϋΐβΓ) blev undersøgt ved væskekromatografi med høj ydeevne under anvendelse af en Zorbax 15 RX-C8 søjle (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ partikler) og UV de-tektion (280 nm). Følgende gradientopløsningsmiddelsystem blev anvendt: 20

DK 175887 B1 I

22 I

Gradient opløsningsiniddelsystein (renhed) I

Tid (min. ) A ( % )_B (%)___ I

0 70 30 I

12 70 30 I

14 25 75 . I

16 70 30 I

25 70 30 I

A: 75 mM KH2P0« puffer I

B: acetonitril I

Procentdelen af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) —3—[4— ( 2-pi- I

peridinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid i prø- I

5 ven blev beregnet under anvendelse af toparealet, hæld- I

ningen (m) og skæringspunktet (b) af kalibreringskurven I

efter følgende ligning: I

C E G I

% opløsningsmiddel = —x—x— xl I

10 Mængden (procentdelen) af opløsningsmiddel, som f.eks. I

methanol, ethanol eller 1,2-dichlorethan, der forefindes I

i det krystallinske materiale kan fastlægges ved gaskro- I

matografi. En prøve af det krystallinske faste materiale I

(50 mg) blev afvejet i en 10 ml målekolbe og opløst i en I

15 opløsning af 2-butanol (0,025 mg/ml) i dimethylsulfoxid. I

En prøve af denne opløsning blev analyseret på en gaskro- I

matograf under anvendelse af en DB Wax søjle (30 m x 0,53 I

mm ID, 1 μ partikler) med en søljestrøm på 10 ml/minut og I

flammeioniseringsdetektion. Søjletemperaturen blev for- I

20 øget fra 35 °C til 230 °C i løbet af 12 minutter. Mængden I

af opløsningsmiddel blev fastlagt ved at sammenligne med I

den indre standard (2-butanol) under anvendelse af føl- I

gende formel: I

25 I

23 DK 175887 B1 topareal - b prøverumfang (ml) % renhed = x ...

prøvevægt (mg) hvori: C = mængde af opløsningsmiddel i prøve D = gennemsnitsmængde af standard for specielt opløsningsmiddel E = gennemsnitsvægt af standard F = vægt af prøve (mg) G = rumfang af prøve (10 ml) H = rumfang af standard (10.000 ml) I = renhed af standard (%) 5 Præparation 1 6-Methoxv-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen

En opløsning af 3-methoxybenzenthiol (100 g) og kaliumhydroxid (39,1 g) i vand (300 ml) blev sat til denatureret ethanol (750 ml), og den fremkomne blanding blev afkølet 10 til ca. 0 °C. Den kolde blanding blev behandlet med 4'-methoxyphenacylbromid (164 g) i flere små portioner. Efter tilsætningen var afsluttet blev blandingen afkølet yderligere 10 minutter, hvorefter den henstod for at stige til stuetemperatur. Efter 3 timer blev blandingen kon-15 centreret i vakuum, og remanensen blev behandlet med vand (200 ml). Den fremkomne blanding blev behandlet med ethylacetat, og faserne blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med vand (2x), natriumbicarbonatopløsning (2x) og natriumchloridopløsning (2x). Den organiske fase 20 blev herefter tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed i vakuum til opnåelse af 202 g a-(3-methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon. Dette urensede produkt blev omkrystalliseret med methanol og vasket med hexan til opnåelse af 158 g. Smp. 53 °C.

I DK 175887 B1 I

I 24 I

I Polyphosphorsyre (930 g) blev opvarmet til 85 °C og be- I

I handlet med ovenstående mellemprodukt (124 g) i små por- I

I tioner i løbet af 30 minutter. Efter tilsætningen var af- I

I sluttet blev den fremstillede blanding omrørt ved 90 °C. I

I 5 Efter yderligere 45 minutter henstod reaktionsblandingen I

I for at afkøle til stuetemperatur. Denne blanding blev be- I

handlet med knust is, idet blandingen blev afkølet i et I

I isbad. Den fremkomne blanding blev behandlet med vand I

I (100 ml), hvilket frembragte et lyserødt bundfald. Bund- I

I 10 faldet blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og I

I methanol og tørret i vakuum ved 40 °C til opnåelse af 119 I

I g 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen. Dette I

I urensede produkt blev opslæmmet i varm methanol, filtre- I

I ret og vasket med kold methanol. Det fremkomne faste ma- I

I 15 teriale blev omkrystalliseret med ethylacetat (4 liter), I

I filtreret, vasket med hexan og tørret i vakuum til opnå- I

I else af 68 g af titelforbindelsen. Smp. 187-190,5 °C. I

I Præparation 2 I

I Ethvl-4-(2-Diperidinoethoxy)benzoat I

I 20 En blanding af ethyl-4-hydroxybenzoat (8,31 g), 1-(2- I

I chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid (10,13 g), *kali- I

I umcarbonat (16,59 g) og methylethylketon (60 ml) blev op- I

I varmet til 80 °C. Efter 1 times forløb blev blandingen

I afkølet til ca. 55 °C og behandlet med yderligere 1-(2- I

I 25 chlorethyl )piperidinmonohydrochlorld (0,92 g). Den frem- I

I komne blanding blev opvarmet til 80 °C. Omsætningen blev I

I kontrolleret ved tyndtlagskromatografi (TLC) under anven- I

delse af silicagelplader og ethylaetat/acetonitril/tri- I

ethylamin (10:6:1, rumfang/rumfang). Yderligere portioner I

30 1-( 2-chlorethyl)piperidinhydrochlorid blev tilsat indtil I

udgangs 4-hydroxybenzoatesteren er opbrugt. Efter afslut- I

tet omsætning blev reaktionsblandingen behandlet med vand I

(60 ml) og henstod for at afkøle til stuetemperatur. Det I

DK 175887 B1 25 vandige lag blev bortkastet, og det organiske lag blev koncentreret i vakuum ved 40 °C og 40 mm Hg. Den fremstillede olie blev anvendt i næste trin uden yderligere rensning.

5 Præparation 3 4- (2-PiPeridinoethoxvIbenzoesyrehydrochlorid

En opløsning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 2 (ca. 13,87 g) i methanol (30 ml) blev behandlet med 5 N natriumhydroxid (15 ml) og opvarmet til 10 40 °C. Efter 4 % time blev vand (40 ml) tilsat. Den frem stillede blanding blev afkølet til 5-10 °C, og koncentreret saltsyre (18 ml) blev langsomt tilsat. Titelforbin-delsen udkrystalliserede under syrning. Dette krystallinske produkt blev opsamlet ved filtrering og tørret i va-15 kuum ved 40-50 °C, hvorved titelforbindelsen blev opnået i et udbytte på 83%. Smp. 270-271 °C.

Præparation 4 4-(2-PiperidinoethoxyIbenzoylchloridhydrochlorid

En opløsning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i 20 præparation 3 (30,01 g) og dimethylformamid (2 ml) i methylenchlorid (500 ml) blev behandlet med oxalylchlorid (10,5 ml) i løbet af 30-35 minutter. Efter omrøring i ca.

18 timer blev reaktionen kontrolleret for, om den var løbet til ende ved HPLC analyse. Yderligere oxalylchlorid ' 25 kan tilsættes reaktionen, dersom udgangscarboxylsyren forefindes. Efter afslutning blev reaktionsopløsningen inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i methylenchlorid (200 ml), og den fremkomne opløsning blev inddampet til tørhed. Denne opløsnings/inddampningsproce-30 dure blev gentaget til opnåelse af titelforbindelsen som et fast materiale. Titelforbindelsen kan lagres som et _^___-__ __-

DK 175887 B1 I

26 I

fast materiale eller som en 0,2 M opløsning i methy- I

lenchlorid (500 ml). I

EKSEMPEL 1 I

6-Methoxv-2-(4-methoxvDhenvl)-3-[4-f 2-piperidinoethoxy)- I

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i I

præparation 1 (8,46 g) og syrechloridet fremstillet som I

beskrevet i præparation 4 (10,0 g) i methylenchlorid (350 I

ml) blev afkølet til ca. 20-25 °C). Den afkølede blanding I

10 blev behandlet med bortrichlorid (2,6 ml), og den frem- I

stillede blanding blev mekanisk omrørt. Reaktionen blev I

kontrolleret ved HPLC under anvendelse af ovenfor be- I

skrevne undersøgelsesmetode. Efter 85 minutter var in si- I

tu HPLC udbyttet baseret på en 6-methoxy-2-(4-methoxyphe- I

15 nyl) —3—[4— (2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophen- I

standard 88%. I

EKSEMEEL 2 I

£=Hvdroxv-2-( 4-hvdxoxvphenvl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)- I

benzovnbenzo[b]thiophenhvdrochlorid_1,2-lUchlprethansQli I

20 vat (krvstalform I) I

En opløsning af 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2- I

piper idinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlor id (2,0 I

g) i 1,2-dichlorethan (20 ml) blev behandlet med bortri- I

chlorid (2,0 ml). Den fremstillede blanding blev omrørt I

25 ved 35 °C i ca. 18 timer. En blanding af ethanol og me- I

thanol (10 ml, 95:5, 3A) blev behandlet med ovenstående I

reaktionsblanding, hvilket bevirkede at den alkaliske I

blanding kogte med tilbagesvaling. Efter tilsætningen var I

afsluttet blev den fremkomne krystallinske opslæmning om- I

30 rørt ved 25 °C. Efter 1 times forløb blev det krystallin- I

ske produkt frafiltreret, vasket med kold ethanol (10 ml) I

27 DK 175887 B1 og tørret ved 40 °C i vakuum til opnåelse af 1,78 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er identisk med det, der er angivet i tabel 1. Smp. 255 °C.

Renhed: 80,2% 1,2-dichlorethan: 7,5% (gaskromatografi) 5 EKSEMPEL 3 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyphenyl )-3-[4-( 2-piperidinoethoxy Ί -benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid methylenchloridsolvat i krystalform III)

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i 10 præparation 1 (7,54 g) i methylenchlorid (10 ml) og syre-chloridet fremstillet som beskrevet i præparation 4 (140 ml, 0,21 M opløsning i methylenchlorid) blev anbragt i en forseglet reaktionsbeholder (Hastalloy Parr). Opløsningen blev afkølet til 0 °C og behandlet med bortrichlorid (7,2 15 ml). Den fremstillede reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur. Efter 3 timers forløb blev reaktionsblandingen afkølet i et isbad i 10 minutter. En yderligere portion bortrichlorid (4,8 ml) blev sat til reaktionsblandingen, og blandingen blev opvarmet til 75 °C. Efter 20 2,5 timer blev reaktionsblandingen afkøles til ca. 15 °C.

Den afkølede blanding blev behandlet med tetrahydrofuran (15 ml) og methanol (45 ml). Denne blanding blev omrørt ca. 1 time ved 18 °C, hvilket frembragte et krystallinsk fast materiale. Det krystallinske faste materiale blev 25 frafiltreret, vasket med kold methanol (45 ml) og tørret i vakuum ved 40 °C i 18 timer til opnåelse af 12,5 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er identisk med det angivet i tabel 3. Smp. 207 °C.

Renhed: 81,8%

Methylenchlorid: 0,4 molækvivalenter (NMR)

2g DK 175887 B1 I

EKSEMPEL 4 M

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidinoethoxv)- I

benzoyl]benzofblthiODhenhvdrochlorid_X. 2-dichlorethansol- H

vat (krystalform I) H

5 En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i H

præparation 3 (15 g) og dimethylformamid (0,2 ml) i 1,2- H

dichlorethan (250 ml) blev afkølet til 0 °C. Phosgen H

(8,25 ml) blev kondenseret i en kold, kappeklædt tilsæt- H

ningstragt (-10 °C) og sat til den kolde blanding i løbet H

10 af 2 minutter. Den fremstillede blanding blev opvarmet H

til ca. 47 °C. Efter ca. 2 \ times forløb blev reaktionen H

undersøgt med HPLC for at se om den var afsluttet. Yder- H

ligere phosgen kan tilsættes for at drive reaktionen til H

afslutning. Overskud af phosgen blev fjernet ved vakuum- H

15 destillation ved 30-32 °C og 105-110 mm Hg. H

Efter ca. 3 til 4 timers forløb blev reaktionsopløsningen H

behandlet med forbindelsen fremstillet som beskrevet i H

præparation 1 (13,52 g). Den fremstillede opløsning blev H

afkølet til 0 °C. Bortrichlorid (12,8 ml) blev kondense- I

20 ret i et målebæger og sat til den kolde reaktionsbian- H

ding. Efter 8 timer ved 0 °C blev reaktionsopløsningen I

behandlet med yderligere bortrichlorid (12,8 ml). Den H

fremkomne opløsning blev opvarmet til 30 °C. Efter 15 ti- H

mers forløb blev reaktionen undersøgt for, om den var lø- H

25 bet til ende, ved HPLC. I

En blanding af ethanol og methanol (125 ml, 95:5, 3A) H

blev opvarmet til tilbagesvaling og behandlet med oven- H

stående reaktionsopløsning i løbet af 60 minutter. Efter I

tilsætningen var afsluttet, blev acylerings/demethyle- I

30 ringsreaktionskolben vasket med yderligere 3A ethanol (30 I

ml). Den fremkomne opslæmning henstod for at afkøle til H

stuetemperatur under omrøring. Efter 1 time ved stuetem- H

peratur blev det krystallinske produkt frafiltreret, va- H

----------- DK 175887 B1 29 sket med 3A ethanol (75 ml) og tørret ved 40 °C i vakuum til opnåelse af 25,9 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er angivet i tabel 1. Smp. 261 °C.

Renhed: 87,1% 1.2- dichlorethan: 0,55 molækvivalenter ( NMR) 5 EKSEMPEL 5 6-Hydroxv-2- (4-hydroxvphenyl )-3-[4- (2-piperidinoethoxy) -benzoyl]benzo[b1thiophenhydrochlorid 1.2-dichlorethansol-vat (krvstalform II) 10 En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 1 (2,92 g), forbindelsen fremstillet som beskrevet i præparation 4 (3,45 g) og 1,2-dichlorethan (52 ml) blev afkølet til ca. 0 °C. Bortrichloridgas blev kondenseret i et koldt måleglas (2,8 ml) og sat til den kol-15 de blanding beskrevet ovenfor. Efter 8 timer ved 0 °C blev reaktionsblandingen behandlet med yderligere bortri-chlorid (2,8 ml). Den fremkomne opløsning blev opvarmet til 35 °C. Efter 16 timers forløb var reaktionen afsluttet .

20 Methanol (30 ml) blev behandlet med reaktionsblandingen beskrevet ovenfor i løbet af 20 minutter, hvilket bevirkede at methanolen kogte med tilbagesvaling. Den fremkomne opslæmning blev omrørt ved 25 °C. Efter 1 times forløb blev det krystallinske produkt frafiltreret, vasket med 25 kold methanol (8 ml) og tørret ved 40 °C i vakuum til opnåelse af 5,14 g af titelforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret er angivet i tabel 2. Smp. 225 °C.

Renhed: 86,8% 1.2- dichlorethan: 6,5% (gaskromatografi)

DK 175887 B1 I

EKSEMPEL 6 B

£-ΗγάΓθχγ-2-( 4-hydroxyphenyl) -3-[4- ( 2-piperidinoet.hoxjY-) - B

Forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 4 (4,0 “ H

5 g) blev opslæmmet i methanol (30 ml) ved stuetemperatur. H

Den fremstillede behandling blev behandlet med en opløs-ning af natriumhydroxid (0,313 g) i methanol (10 ml). Ef- H

ter fuldstændig opløsning blev aktivt kul (0,4 g, Darco H

G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI) sat til op- H

10 løsningen. Efter 30 minutters forløb blev opløsningen H

filtreret gennem Whatman nr. 1 filtrerpapir præcoated med H

diatoméjord (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Fil- H

terkagen blev vasket med methanol (10 ml). Det sammen- H

hældte filtrat blev behandlet (dråbevis) med 2N saltsyre H

15 (4 ml). Den fremkomne opslæmning blev omrørt i 60 minut- H

ter ved stuetemperatur og filtreret. Filterkagen blev va- H

sket med kold methanol (14 ml, 0 °C) og tørret i vakuum ved 60 °C i ca 18 timer til opnåelse af 3,00 g af et off-white fritflydende pulver. Røntgenstrålepulverdiffrakti- H

20 onsmønsteret var det samme som angivet i tabel 4. Smp. H

262 °C. B

Renhed: 99,1% B

Beslægtede forbindelser: 0,85% H

EKSEMPEL 2 .-^ 31 DK ^75887 B1 j 6-Hydroxv-2-(4-hvdroxvphenyl ^-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)- i benzovllbenzQrbltbj-QDhenhvdrochlorid_1.2-dichlorethansol- ; vat (krystalform I) 5 En mættet opløsning af 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- [4- (2-piperidinoethoxy )benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlo-rid blev fremstillet ved at omrøre en opslæmning af forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 6 i methanol ved stuetemperatur natten over. Denne blanding blev 10 filtreret (Whatman nr. 1 filtrerpapir). En portion af filtratet (20-25 ml) blev anbragt i en 50 ml Erlenmeyer kolbe. Denne kolbe blev anbragt inden i en glasbeholder (ca. 9,5 x 11 cm) indeholdende 1,2-dichlorethan (ca. 10 ml). Beholderen blev forseglet, og blandingen henstod ved 15 stuetemperatur. Efter 24 timers forløb havde enkeltkrystaller udkrystalliseret sig af methanolopløsningen. Disse krystaller blev frafiltreret og tørret i vakuum. Smp.

273 °C. Krystalstrukturen blev fastlagt ved hjælp af et Siemens R3m/V automatiseret fire-cyclus diffraktometer 20 under anvendelse af monokromatisk kobberstråling (λ = 1,54178 Å). Krystalstrukturen blev fastlagt under anvendelse af de direkte metoder rutine TREF fra SHELXTL- PLUS programbiblioteket. Fuld-matriks mindste kvadrat tilpasning blev udført med anisotrope temperaturfaktorer for 25 alle atomer bortset fra hydrogenatomerne, der blev inkluderet ved beregnede positioner med isotrope temperaturfaktorer. Den endelige R-faktor var 8,02%. Krystaldata er angivet nedenfor. , 30

I DK 175887 B1 I

I 32

I Krystaldata_ I

I Fordelingsgruppe C2/C I

I Enhed alle dimensioner a = 20,720/7) A I

I b = 9,492(2) A I

I c = 28,711(4) A I

I β = 96,50(2)° I

I Volumen 5610(2) A^ I

I Densitet (beregnet) 1,409 mg/m^ I

I Absorptionskoefficient 3,951 mm-1 I

Røntgenstrålestrukturen viser klart, at det krystallinske I

I materiale er et 1,2-dichlorethansolvat med et 1:2 forhold I

I mellem 1,2-dichlorethanmolekylerne og molekylerne af 6- I

I 5 hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)- I

I benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid. I

I EKSEMPEL 8 I

I 6-Hvdroxv-2-( 4-hydroxvphenvl)-3-[4-( 2-Diperidinoethoxv)- I

I benzoyl]benzofb]thlophenhYdrochlorid 1.2,3-trichlorpropan- I

I 10 solvat (krystalform II) I 1

En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i I

præparation 1 (2,70 g), forbindelsen fremstillet som be- I

I skrevet i præparation 4 (3,60 g) og 1,2,3-trichlorpropan

I (50 ml) blev behandlet med bortrichlorid (2,6 ml). Efter I

I 15 3 timer ved 20-25 °C blev reaktionsblandingen behandlet I

I med yderligere bortrichlorid (2,6 ml). Efter ca. 18 ti- I

mers forløb blev reaktionsblandingen behandlet med tetra- I

I hydrofuran (15 ml) efterfulgt af langsom tilsætning af I

methanol (15 ml). Efter afslutning af disse tilsætninger I

20 blev den fremkomne blanding omrørt ved stuetemperatur. I

I Efter 1 times forløb blev det krystallinske faste materi- I

ale frafiltreret, vasket med kold methanol (10 ml) og I

I tørret ved 50 °C i vakuum til opnåelse af 4,13 g af ti- I

DK 175887 B1 33 telforbindelsen. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret var identisk med det angivet i tabel 2. Snip. 236 °C.

Renhed: 78,9% , 1,2,3-trichlorpropan: 0,5 molækvivalenter (1H NMR) 5 EKSEMPEL 9 6 - Hydroxy- 2 - ( 4-hydroxyphenyl) -3-[4- ( 2-piperidinoethoxY) - benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid_chloroformsolvat I (krystalform III)

Titelforbindelsen (4,42 g) blev fremstillet under anven-10 delse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8, bortset fra at reaktionsopløsningsmidlet var chloroform (50 ml). Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret var identisk med det angivet i tabel 3. Smp. 258 °C.

Renhed: 80,4%

Chloroform: 0,42 molækvivalenter (NMR) 15 EKSEMPEL 10 6-Hydroxv-2-(4-hvdroxyphenyl)-3-[4-( 2-piperidinoethoxy)-benzoyllbenzorblthiophenhydrochlorid

En opløsning af natriumhydroxid (0,313 g) i methanol (10 ml) blev fortyndet med yderligere methanol (50 ml). Denne 20 opløsning blev behandlet med forbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 5 (4,0 g). Efter .45 minutter ved stuetemperatur blev opløsningen filtreret (Whatman nr. 1 filtrerpapir), og filtrerpapiret blev vasket med methanol (3 ml). Filtratet blev behandlet med 2N saltsyre (4 ml), 25 hvilket gav en krystallinsk opslæmning. Efter 1½ time blev dette krystallinske produkt frafiltreret, vasket med methanol (5 ml) og tørret ved 45-50 °C i vakuum til opnåelse af 2,103 g af titelforbindelsen. Røntgenstrålepul- i -------<

I DK 175887 B1 I

I 34 I

I verdiffraktionsmønsteret var det samme som det, der er H

I angivet i tabel 4. Smp. 261 °C. I

I Renhed: 96,5% I

I EKSEMPEL 11 * I

I 5 6-HYdroxy-2~( 4-hydroxyphenyl )-3-^4-(2-piperidinoethoxy)- . I

I benzovl1benzo[b]thiophenhydrochlorid I

I En blanding af forbindelsen fremstillet som beskrevet i I

I eksempel 4 (50 g) i methanol (1125 ml) og vand (60 ml) I

I blev opvarmet til tilbagesvaling, indtil materialet var I

I 10 fuldstændigt opløst. Den varme opløsning blev filtreret I

I (Whatman nr. 1 filtrerpapir), og remanensen blev vasket I

I med methanol (200 ml). Det forenede filtrat blev koncen- I

I treret ved destillation, og der blev fjernet 1207 ml de- I

stillat. Under destillationen skete der udkrystallise- I

I 15 ring. Den fremkomne opslæmning henstod for at afkøle til I

I stuetemperatur og blev filtreret. Det krystallinske mate- I

I riale blev vasket med kold (0 °C) methanol (170 ml). Det- I

I te materiale blev tørret i vakuum ved 60 °C i ca. 18 ti- I

I mer under en sagte nitrogengennemskylning til opnåelse af I

I 20 38,79 g af et brunligt fritflydende fast materiale. Rønt- I

I gendiffraktionsmønsteret var det samme som angivet i ta- I

I bel 1. Smp. 275,6 °C. I 1

Renhed: 99,4% I

I Restmethanol: <0,6% (GC) I

I Beslægtede forbindelser: 0,51% (HPLC) I

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et krystallinsk sol-5 vat af en 3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]2-aryl-6-hydroxy-benzothiophen med formlen />“och2ch2n( ,·ΗΧ " C HO 10 hvori R^- betegner hydrogen eller hydroxy; R2 og R3 uafhængigt betegner C1-C4 alkyl, eller R2 og R3 sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en hete-rocyclisk ring valgt blandt pyrrolidino, piperidino, 15 hexamethylenimino og morpholino; og HX er HC1 eller HBr; kendetegnet ved (a) acylering af en benzothiophen med formlen Uk. XX hvori: R^ betegner hydrogen eller C^-C^ alkoxy, og R3 betegner Cj-C^ alkyl, L_—- --------- ----«

36 I DK 175887 B1 I med et acylerende middel med formlen I .«· I och2ch2n' -hx I R2 . I III 5. et passende organisk opløsningsmiddel I hvori I betegner chlor, brom eller hydroxy, og I HX, R^ og R3 er som defineret ovenfor, i tilstedevæ- I relse af BX’ø, hvori X' betegner chlor eller brom; I 10 (b) dealkylering af en eller flere phenoliske grupper i I acyleringsproduktet fra trin (a) ved omsætning med I yderligere BX’3, hvori X' betegner det ovenfor defi- I nerede; og idet trin b) udføres ved en højere tempe- I ratur end i trin a), samt I 15 (c) isolering af den krystallinske solvat. I

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvori R* er hydroxy, R^ I og R3 sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en I piperidinogruppe, R^ er methoxy, R^ er methyl, R6 er I chlor, HX er HC1, og X' er chlor. I