CZ292007B6 - Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents

Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ292007B6
CZ292007B6 CZ19952402A CZ240295A CZ292007B6 CZ 292007 B6 CZ292007 B6 CZ 292007B6 CZ 19952402 A CZ19952402 A CZ 19952402A CZ 240295 A CZ240295 A CZ 240295A CZ 292007 B6 CZ292007 B6 CZ 292007B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidinoethoxy
benzoyl
benzo
hydroxy
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ19952402A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ240295A3 (en
Inventor
Elizabeth Smith Labell
Wayne Douglas Luke
John Mcneill Mcgill
Randal Scot Miller
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ292007(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ240295A3 publication Critical patent/CZ240295A3/cs
Priority to CZ20013548A priority Critical patent/CZ290344B6/cs
Publication of CZ292007B6 publication Critical patent/CZ292007B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Je uveden nesolvatovan², krystalick² 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid maj c specifick² rentgenov² difrak n obrazec p°i oz °en m d , kter² v²hodn obsahuje m n ne 5 % chlorbenzenu, nebo m n ne 5 % sol hlin ku nebo organohlinit²ch ne istot, nebo m n ne 3 % merkaptanu nebo sulfitov²ch ne istot, vzta eno v dy na hmotnost produktu. Je tak pops n farmaceutick² prost°edek, kter² obsahuje takovou slou eninu a alespo jeden farmaceuticky vhodn² nosi , °edidlo nebo excipient.\

Description

Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové, nesolvatované, krystalické formy 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu a farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 418 068 popisuje 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid, známý jako raloxifen-hydrochlorid, který se jeví jako zvláště slibný farmaceuticky prostředek. Na neštěstí bylo prokázáno, že se tato sloučenina mimořádně obtížně čistí. Obzvláště velký problém vzniká v důsledku znečištění rozpouštědlem. Například způsob popsaný v časopise Joumal of Medicinal Chemistry, 27(8). 1057 až 1066 (1984), pro syntézu raloxifenu trpí závažným omezením vtom, že jím lze získat solvatovanou sloučeninu znečištěnou chlorbenzenem, který je známým karcinogenem. Dále jiné způsoby, popsané v literatuře, využívají klasické Friedel-Craftsovy acylace katalyzované chloridem hlinitým. Produkt těchto procesů obsahuje jakožto nečistotu hliník a různé thioesterové vedlejší produkty, které se obtížně odstraňují. Takové produkty, známé z procesů popsaných v literatuře, mají nepříjemný zápach po zbytkovém thiolu nebo sulfidu.
V souladu s tímto vynálezem původci nyní zjistili, že se může připravit nová nesolvatovaná krystalická forma raloxifenu, která je prostá například chlorbenzenu a hliníkových nečistot, za použití až dosud neznámého způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4— (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid mající rentgenový difrakčni obrazec při ozáření mědí uvedený v tabulce I.
Tabulka I
vzdálenost d-čar nm I/Io (X100)
1,33864 71,31
0,93598 33,16
0,84625 2,08
0,73888 7,57
0,69907 5,80
0,66346 51,04
0,61717 29,57
0,59975 5,67
0,59135 9,87
0,56467 38,47
0,54773 10,54
0,52994 4,74
0,48680 4,03
-1 CZ 292007 B6
Tabulka I - pokračování
vzdálenost d-čar nm I/Io (xlOO)
0,47910 5,98
0,46614 57,50
0,45052 5,75
0,43701 9,03
0,42516 69,99
0,42059 57,64
0,41740 65,07
0,40819 12,44
0,39673 22,53
0,39318 100,00
0,38775 9,07
0,37096 33,38
0,36561 21,65
0,35576 3,36
0,35037 7,97
0,34522 18,02
0,34138 4,65
0,32738 10,23
0,31857 8,90
0,31333 6,24
0,30831 9,43
0,30025 12,13
0,29437 4,96
0,28642 7,70
0,27904 11,95
0,27246 3,05
0,26652 3,32
0,25882 7,30.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid obsahuje hmotnostně alespoň 95 % 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)10 3-[4-(2-piperidmoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid obsahuje méně než 5 % chlorbenzenu, vztaženo na hmotnost produktu, nebo méně než 5 % solí hliníku nebo organohlinitých nečistot, vztaženo na hmotnost uvedeného produktu, nebo méně než 3 % merkaptanu nebo sulfítových nečistot, vztaženo na hmotnost uvedeného produktu.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu uvedenou krystalickou formu sloučeniny a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Dále se uvádějí podrobnější údaje o tomto vynálezu.
S výhodou v nové nesolvátované krystalické formě raloxifen-hydrochloridu je množství 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v krystalickém materiálu alespoň 95 %, s výhodou alespoň 98 % a nejvýhodněji alespoň 99 %, kde procenta jsou vždy uvedena hmotnostně. Obzvláště výhodná forma je v podstatě prostá
-2CZ 292007 B6 chlorbenzenu. Kromě toho je tato výhodná forma také v podstatě prostá hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot. Tato výhodná forma je rovněž v podstatě prosta zápachu.
Výrazem „v podstatě prostý chlorbenzenu“ se zde vždy míní, že nesolvatovaný, krystalický 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid je sloučeninou obsahující méně než 5 % hmotnostních chlorbenzenu, vztaženo na produkt. S výhodou je množství chlorbenzenu menší než 2 % hmotnostní a ještě výhodněji je menší než 1 % hmotnostní. Nej výhodněji je množství chlorbenzenu v nesolvatovaném, krystalickém produktu menší než 0,6 % hmotnostního.
Výraz „v podstatě prostý hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot“, jak se zde používá v souvislosti s nesolvatovaným, krystalickým 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridem, představuje kiystalickou sloučeninou obsahující méně než 5 % hmotnostních hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot, vztaženo na produkt. Jakožto hlinité soli se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí hydroxid hlinitý, oxidy hlinité a jejich hydratované formy. Jakožto organohlinité nečistoty se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí alkoxidy hlinité a komplexy sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I a obecného vzorce IV s trojmocným hliníkem a thioalumináty. S výhodou je množství hlinitých solí nebo organohlinitých nečistot menší než 2 % hmotnostní a především menší než 1 % hmotnostní.
Výraz „v podstatě prostý zápachu“, jak se zde používá v souvislosti s nesolvatovaným, krystalickým 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridem, představuje sloučeninou obsahující méně než 3 % hmotnostní merkaptonových nebo sulfidových (dále též simíkových) nečistot. S výhodou je množství merkaptanových nebo sulfidových nečistot menší než 2 % hmotnostní a především menší než 1 % hmotnostní. Jakožto merkaptanové nebo sulfidové nečistoty se toliko příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí alkylthioly s 1 až 6 atomy uhlíku a methylalkylsulfidy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Tento nesolvatovaný, krystalický produkt podle vynálezu je mnohem čistší než produkt připravovaný způsoby popsanými v literatuře. Produkt podle vynálezu je prost hliníkových nečistot, stejně jako chlorovaných alifatických uhlovodíkových rozpouštědel a aromatických rozpouštědel. Nesolvatovaná, krystalická forma je obzvláště výhodná pro výrobu farmaceutických prostředků.
Příprava této nové krystalické formy raloxifen-hydrochloridu vyžadovala nalezení nového způsobu, zahrnujícího kroky, spočívající v tom, že se
a) acyluje benzothiofen obecného vzorce Π
(II), kde znamená
R4 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acylačním činidlem obecného vzorce ΙΠ
-3CZ 292007 B6
(III), kde znamená
R6 atom chloru nebo bromu nebo hydroxylovou skupinu,
HX HC1 nebo HBr a
R2 a R3 spolu s přilehlým atomem dusíku piperidinovou skupinu, v přítomnosti BX'3) kde znamená X' atom chloru nebo bromu,
b) dealkyluje se fenolická skupina acylačního produktu ze stupně (a) reakcí s přídavným BX'3, kde znamená X' atom chloru nebo bromu,
c) izoluje se krystalický solvát sloučeniny obecného vzorce I
HX kde znamená
R1 hydroxylovou skupinu a
HX, R2 a R3 mají shora uvedený význam,
d) získaný krystalický solvát se nechává reagovat v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody s přibližně jedním ekvivalentem zásady,
e) popřípadě se extrahuje roztok ze stupně (d) alifatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem,
f) přidá se přibližně jeden ekvivalent kyseliny chlorovodíkové do methanolického roztoku ze stupně (d) nebo (e) a
g) izoluje se nesolvatovaná krystalická sloučenina.
Pro shora popsaný způsob jsou výhodné tyto podmínky: R4 znamená methoxyskupinu, R5 znamená methylovou skupinu, R6 atom chloru, HX je HC1, BX'3 je chlorid boritý, alifatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem je hexan nebo heptan a zásadou je hydroxid sodný.
Výrazem „molámí ekvivalent“ se zde vždy míní počet mol trihalogenidu boru ve vztahu k počtu mol výchozí benzothiofenové sloučeniny. Například 3 milimol chloridu boritého se nechává reagovat s jedním milimol benzothiofenové sloučeniny, to znamená tři molámí ekvivalenty chloridu boritého.
-4CZ 292007 B6
Výrazem „solvát“ se zde vždy míní agregát, který obsahuje jednu nebo několik molekul rozpuštěné látky, například sloučeniny obecného vzorce I s molekulou rozpouštědla. Reprezentativní solváty se vytvářejí s chlorbenzenem a s 1,2-dichlorethanem.
Nový způsob přípravy nové krystalické formy podle vynálezu používá bromidu boritého nebo chloridu boritého jakožto acylačního katalyzátoru místo chloridu hlinitého, popisovaného v literatuře v souvislosti se způsobem přípravy raloxifenu. S chloridem hlinitým se obtížně manipuluje, zvláště v provozním měřítku. Pro acylaci a dealkylaci je také zapotřebí velkého množství chloridu hlinitého. Chlorid hlinitý produkuje velké množství hlinitých vedlejších produktů, které se zavlékají v průběhu srážení do produktu a následně se z farmaceuticky účinných 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-ammoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenů obtížně odstraňují. Reakcí, katalyzovanou chloridem hlinitým se obecně získá heterogenní směs. Shora popsaný způsob poskytuje směs homogenní, přičemž vedlejší borité produkty jsou rozpustné v používaných rozpouštědlech. Kromě toho dealkylační reakce, katalyzovaná chloridem hlinitým, vyžaduje přidání merkaptanu nebo simíku pro štěpení alkylaryletheru produkující dialkylsulfídy, které vykazují silný zápach. Tyto merkaptany a simíky jsou odstranitelné překrystalováním, přičemž však vznikají páchnoucí nečistoty. Nový způsob přípravy eliminuje použití hliníku a použití páchnoucích merkaptanů a simíků. Při způsobech podle známého stavu techniky se produkuje vysoké množství příbuzných látek, přičemž v konečném produktu zůstává zbytkové množství hlinitých solí. Jakožto takové reprezentativní příbuzné látky se uvádějí:
6-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, 2-(4-hydroxyfenyl)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen 6-hydroxy-3-(4-hydroxybenzoyl)-2-4-(hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen, propyl-4-(2-piperidinoethoxy)thiobenzoát, meťhyl-4—(2-piperidinoethoxy)benzoát,
6-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-5-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen a
6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-7-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen.
Borité vedlejší produkty se z konečného produktu snadno odstraňují. Při novém způsobu tedy nevznikají odpadní hliníkové produkty. Pokud se reakce provádí v 1,2-dichlorethanu, je reakční směs homogenní a umožňuje používání vyšších koncentrací a produkuje krystalické solváty, které se snadno izolují.
Sloučeniny obecného vzorce Π a ΙΠ, které jsou výchozími látkami pro způsob podle vynálezu, se snadno připravují standardními způsoby přípravy organických sloučenin. Výchozí sloučenina obecného vzorce Π se získá způsobem popsaným v níže uvedené „Přípravě 1“ a objasněným následujícím schéma I
-5CZ 292007 B6
Schéma I
O
II
Sloučeniny obecného vzorce Π, kde znamená R4 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se mohou připravovat tak, že se nejdříve nechává reagovat 3-alkoxybenzenthiol se 4'-alkoxyfenacylbromidem v přítomnosti silné zásady. Jakožto vhodné zásady pro tuto reakci se příkladně, nikoliv jako nějaké omezení, uvádějí hydroxid sodný a hydroxid draselný. Reakce se zpravidla provádí v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 50 °C. Dalším stupněm je cyklizace 3-alkoxyfenylfenacylsulfidu. Cyklizace se zpravidla provádí zahříváním 3-alkoxyfenylfenacylsulfídu v polyfosforečné kyselině. Cyklizace se zpravidla provádí při teplotě přibližně 80 °C až přibližně 120 °C, s výhodou při teplotě 85 až 90 °C. Benzothiofen obecného vzorce Π se zpravidla čistí překrystalováním. Například v případě, kdy znamená R4 methoxyskupinu a R5 methylovou skupinu, může se sloučenina obecného vzorce Π překrystalovat z ethylacetátu.
Acylační činidlo pro způsob podle vynálezu, sloučenina obecného vzorce ΙΠ, se může připravovat způsobem podle schéma Π, přičemž symboly R2, R3, R6 a HX mají shora uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Schéma Π
Obecně se alkyl-4-hydroxybenzoát s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu alkyluje za použití l-(2-chlorethyl)piperidinu v přítomnosti anorganické zásady a esterová skupina se hydrolyzuje za získání sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde znamená R6 hydroxylovou skupinu. Jakožto vhodné zásady pro tuto reakci se uvádějí uhličitan sodný a uhličitan draselný. Vhodnými
-6CZ 292007 B6 rozpouštědly pro tuto alkylační reakci jsou nereaktivní polární organická rozpouštědla, například methylethylketon a dimethylformamid. Ester se hydrolyzuje o sobě známými způsoby, například reakcí alkylovaného meziproduktu svodnou kyselinou nebo zásadou. Například se ethylester snadno hydrolyzuje reakcí s 5N roztokem hydroxidu sodného v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, například v methanolu. Okyselením reakční směsi koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 hydroxylovou skupinu, ve formě hydrochloridové soli.
Sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 atom chloru nebo bromu, se může připravovat halogenaci sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, kde znamená R6 hydroxylovou skupinu. Jakožto vhodná halogenační činidla se příkladně uvádějí oxalylchlorid, thionylchlorid, thionylbromid, bromid fosforitý, trifosgen a fosgen. S výhodou znamená R6 atom chloru. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, chlorbenzen a 1,2dichlorethan. S výhodou se halogenační reakce provádí ve stejném rozpouštědle jako následující acylační reakce. Do chlorační reakční směsi se přidává katalytické množství dimethylformamidu, přibližně 0,05 až 0,25 ekvivalentů. Pokud se reakce provádí v 1,2-dichlorethanu, je reakce ukončena za přibližně 2 až 5 hodin při teplotě přibližně 47 °C. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 atom chloru, se může skladovat v pevné nebo v kapalné formě nebo jako směs v methylenchloridu, v chlorbenzenu, v 1,2-dichlorbenzenu nebo v 1,2-dichlorethanu. S výhodou se chlorační reakce a acylační reakce provádějí následně v téže reakční nádobě.
2-Aiyl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl][b]thiofeny se mohou připravovat acylací a následnou dealkylací fenolických skupin ve dvou oddělených stupních nebo následnou reakcí „v jedné nádobě“. Dvoustupňový způsob je popsán v následujících odstavcích. Acylovaný benzothiofenový meziprodukt, sloučenina obecného vzorce IV, se může připravovat způsobem podle schématu ΙΠ, přičemž R2, R3, R4, R5, R6, a HX mají shora uvedený význam.
Schéma ΙΠ
Obecně se benzothiofenový meziprodukt obecného vzorce Π acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce ΙΠ v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého jakožto acylačního katalyzátoru. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je například chlorbenzen, methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, 1,2-dichlorethan, 1,2-dichlorbenzen, brombenzen, chloroform, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbenzen. S výhodou se acylace provádí v methylenchloridu, v chlorbenzenu nebo v 1,2-dichlorethanu. Nej výhodněji se acylace provádí v methylenchloridu. Rychlost acylace sloučeniny obecného vzorce Π a rychlost dealkylace fenolických etherů obecného vzorce Π a IV se mění v závislosti na zvoleném rozpouštědle, na teplotě reakční směsi a na volbě halogenu boritého. Jelikož sloučeniny obecného vzorce Π, které mají jednu nebo několik nechráněných fenolických skupin, se za těchto podmínek neacylují ochotně, musí být množství dealkylačního činidla minimalizováno. Jelikož je bromid boritý nej výhodnějším pro dealkylaci fenolických etherů je výhodným halogenidem boritým pro katalýzu acylace chlorid boritý. V případě chloridem boritým katalyzovaných reakcí v methylenchloridu se acylační reakce může provádět při teplotě místnosti sminimem dealkylační sloučeniny obecného vzorce Π a IV. V jiných rozpouštědlech se acylační reakce provádí při nižších teplotách, například -10 až 10 °C k minimalizaci rozsahu dealkylace reakčních výchozích látek a produktů. V případech, kdy znamená R6 atom chloru, je pro acylaci zapotřebí alespoň dvou molámích ekvivalentů halogenidu boritého. Jestliže se jako acylačního činidla použije kyseliny benzoové (R6 znamená hydroxylovou skupinu), používá se zpravidla pěti ekvivalentů halogenidu boritého. Sloučenina obecného vzorce IV se může izolovat ve formě hydrochloridové nebo hydrobromidové soli, nebo jakožto volná zásada.
Při způsobu prováděném ve stupních se acylovaný meziprodukt, sloučenina obecného vzorce IV) dealkyluje k získání sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle schématu IV, přičemž R1, R2, R3, R4, Rs a HX mají shora uvedený význam.
Schéma IV
Sloučenina obecného vzorce I se může připravovat reakcí hydrochloridové nebo hydrobromidové soli sloučeniny obecného vzorce IV s bromidem boritým nebo s chloridem boritým. Výhodným halogenidem boritým pro dealkylaci je bromid boritý. Tato dealkylační reakce se může provádět v různých rozpouštědlech, jako jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,1,2,2tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, 1,2-dichlorbenzen nebo fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem je 1,2-dichlorethan. Pokud se jako výchozí látky používá adiční soli s kyselinou, minimalizuje se množství vedlejších produktů dealkylace aminoethylové skupiny. Jestliže se jakožto rozpouštědla používá methylenchloridu a chloridu boritého jakožto boritého reakčního činidla, provádí se reakce zpravidla při teplotě přibližně 55 až přibližně 75 °C za získání sloučeniny obecného vzorce I s nezjistitelným štěpením aminoethylové skupiny. V jiných rozpouštědlech, jako jsou 1,2-dichlorethan, chloroform, 1,2-dichlorbenzen nebo fluorbenzen probíhá dealkylace ochotně při teplotách okolí. Například při použití 1,2-dichlorethanu jakožto rozpouštědla se reakce provádí při teplotě 25 až 35 °C s nezjistitelným štěpením aminoethylové
-8CZ 292007 B6 skupiny. Zpravidla se používá alespoň čtyř ekvivalentů trihalogenidu boritého pro úplné proběhnutí reakce v rozumném čase.
S výhodou se sloučenina obecného vzorce I připravuje způsobem „v jedné nádobě“ ze sloučeniny obecného vzorce Π a ΙΠ způsobem podle schéma V, přičemž R1, R2, R3, R4, R5, R6 a HX mají shora uvedený význam.
Schéma V
Benzothiofenový meziprodukt obecného vzorce Π se acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce ΠΙ v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého; bromid boritý je výhodný pro způsob v jedné nádobě. Reakce se může provádět v různých organických rozpouštědlech, jako jsou například chlorbenzen, methylenchlorid, 1,2-dichlorbenzen, 1,2-dichlorethan, 1,2dichlorbenzen, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbenzen. S výhodou se acylace provádí v 1,2-dichlorethanu. Acylační reakce se provádí při teplotě přibližně -10 až 25 °C, s výhodou při teplotě 0 °C. Reakce se nejlépe provádí s koncentrací benzothiofenového meziproduktu obecného vzorce Π přibližně 0,2 M až přibližně 1,0 M. Acylační reakce je obecně ukončena po přibližně dvou až přibližně osmi hodinách.
Acylovaný benzothiofen, sloučenina obecného vzorce IV, se převádí na sloučeninu obecného vzorce I bez izolace. Tato konverze se provádí přidáním přídavného halogenidů boritého a zahřátím reakční směsi. S výhodou se přidává 2 až 5 molámích ekvivalentů chloridu boritého do reakční směsi, nejvýhodněji 3 molámí ekvivalenty. Reakce se provádí při teplotě přibližně 25 až přibližně 40 °C s výhodou při teplotě 35 °C. Reakce je zpravidla ukončena po přibližně 4 až 48 hodinách. Acylační/dealkylační reakce se ukončí přidáním alkoholu nebo směsi alkoholů. Jakožto vhodné alkoholy pro tento účel se uvádějí methanol, ethanol a izopropanol. S výhodou se do acylační/dealkylační reakční směsi přidává směs 95 : 5 ethanolu a methanolu (3A). 3A ethanol může mít teplotu místnosti nebo teplotu zpětného toku směsi, s výhodou má teplotu zpětného toku směsi. Při ukončení reakce tímto způsobem sloučenina obecného vzorce I vhodně krystaluje z alkoholické směsi. Obecně se používá 1,25 až 3,75 ml alkoholu na mmol benzothiofenové výchozí látky.
Krystalický produkt z tohoto způsobu „v jedné nádobě“ při použití chloridu boritého se izoluje jakožto solvát hydrochloridové soli. Tyto krystalické solváty se získají za různých podmínek. Obecně forma produktu, získaného způsobem podle vynálezu, je dána velkou acylačního/dealkylačního rozpouštědla, halogenidů boritého a podmínkami zpracování. Například když se jako acylačního/dealkylačního rozpouštědla použije 1,2-dichlorethanu, 1,2,3-trichlorpropanu nebo fluorbenzenu, je izolovaným produktem krystalický solvát obsahující 1,2-dichlorethan, 1,2,3-trichlorpropan nebo fluorbenzen.
-9CZ 292007 B6
Zvláště užitečným solvátem sloučeniny obecného vzorce I je 1,2-dichlorethanový solvát. Tento solvát se připravuje acylačním/dealkylačním způsobem v 1,2-dichlorethanu „v jedné nádobě“. Když znamená Rr hydroxylovou skupinu, R2 a R3 spolu s přilehlým atomem dusíku vytvářejí 5 piperidinoskupinu a HX znamená HC1, může být 1,2-dichlorethanový solvát ve dvou odlišných formách. Jedna krystalická solvátová forma, označovaná jako krystalová forma I, se připravuje ukončením acylační/dealkylační reakce katalyzované chloridem boritým přidáním ethanolu. S výhodou se používá směsi ethanolu a methanolu (95 : 5) pro přípravu této krystalické formy. Tato zvláštní krystalická forma je charakterizována rentgenovým difrakčním obrazcem, io uvedeným v tabulce Π.
Tabulka Π
Rentgenový difrakční obrazec krystalické formy I
vzdálenost d-čar nm I/Io (xlOO)
1,61265 3,80
1,03744 8,63
0,83746 5,29
0,79883 36,71
0,72701 5,06
0,65567 70,77
0,62531 6,79
0,55616 24,05
0,53879 100,00
0,50471 89,64
0,47391 85,96
0,46777 39,36
0,46332 62,60
0,45191 77,56
0,42867 36,82
0,42365 41,66
0,41816 49,60
0,40900 11,28
0,39496 11,85
0,37869 36,25
0,37577 56,16
0,36509 40,62
0,35751 15,65
0,35181 21,52
0,34964 18,53
0,34361 33,60
0,33610 6,21
0,33115 4,95
0,32564 7,36
0,32002 3,80
0,31199 15,77
0,30347 14,84
0,28744 9,67
0,28174 10,82
0,27363 11,51
-10CZ 292007 B6
Množství 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidmoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v krystalickém produktu je hmotnostně přibližně 87,1 % podle níže popsané zkoušky vysoce účinnou kapalinovou chromatografii (HPLC). Množství 1,2-dichlorethanu v krystalickém produktu je přibližně 0,55 molámích ekvivalentů podle stanovení nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Velký analyticky čistý jednotlivý krystal formy 11,2-dichlorethanového solvátu se připravuje pro rentgenovou analýzu jednotlivého krystalu. Jednotlivý krystal se připravuje vnesením nasyceného methanolického roztoku 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu do prostředí nasyceného 1,2-dichlorethanem (příklad 6). Veškeré 8419 reflexe s 20 menší než 116° se shromáždí a používají pro vyřešení struktury. Rentgenová struktura jasně ukazuje, že krystalickým materiálem je 1,2-dichlorethanový solvát mající 1 : 2 poměr rozpouštědla k rozpuštěným molekulám. Teoretické rentgenové práškové difrakční obrazové spektrum, vypočtené z rentgenových hodnot pro jednotlivý krystal, jsou stejné, jako je uvedeno v tabulce Π, což naznačuje, že jsou oba solváty totožné.
Nový, nesolvatovaný krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid, připravený způsobem podle vynálezu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků, jelikož přítomnost rozpouštědla může nepříznivě působit na ošetřovaného jedince. Tato krystalická forma se může připravovat překrystalováním solvatované hydrochloridové soli, připravené shora popsanou acylační/dealkylační reakcí katalyzovanou chloridem boritým. Obecně se solvatovaná hydrochloridová sůl vnáší do roztoku hydroxidu sodného v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody. Používá se alespoň jednoho ekvivalentu zásady pro rozpuštění k zajištění, aby se hydrochloridová sůl převedla na volnou zásadu. Aktivované uhlí se popřípadě přidává do získaného roztoku k usnadnění odstranění nečistot. Směs se zfiltruje k odstranění aktivovaného uhlí a případných nerozpustných nečistot. Filtrát se popřípadě extrahuje alifatickým uhlovodíkovým rozpouštědlem, například hexanem nebo heptanem k odstranění určitých zbytkových rozpouštědel používaných pro acylační/dealkylační reakci. Extrakční stupeň je nutný, jestliže se acylační/dealkylační reakce provádí v aromatických rozpouštědlech, například v o-dichlorbenzenu. Methanolový roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, například plynným nebo vodným chlorovodíkem, čímž dojde k vykrystalování 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo [bjthiofenu ve formě nesolvatované hydrochloridové soli. Získaná suspenze krystalů se s výhodou míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně jedné až přibližně dvou hodin k zajištění úplné krystalizace. Nesolvatované krystalická forma se izoluje filtrací a izolovaný produkt se vysuší ve vakuu.
Nová, nesolvatovaná krystalická forma 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu se může připravovat druhým krystalizačním procesem z určitých forem 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu produkovaných acylačně/dealkylačním procesem katalyzovaným chloridem boritým, jak shora popsáno. Obecně se solvatovaná hydrochloridová sůl rozpouští v horkém roztoku obsahujícím methanol a vodu, přičemž vody je přibližně 3 až 10 %, o teplotě přibližně 50 °C až přibližně teplotě zpětného toku. Z9skaný roztok se může zfiltrovat k odstranění nerozpuštěných nečistot. Roztok nebo filtrát se zkoncentruje oddestilováním rozpouštědla za získání nesolvatovaného krystalického produktu. Tento nesolvatovaný krystalický produkt se izoluje o sobě známými způsoby, jako jsou filtrace a sušení. Krystalického procesu s horkým systémem methanol/voda se může použít pro přípravu nesolvatované krystalické formy z určitých krystalických solvátů, přičemž je teplota varu rozpouštědla v solvátu nižší než přibližně 85 °C.
Tímto druhým krystalizačním procesem se získá nová, nesolvatovaná krystalická forma 6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu ve formě velkých pravoúhlých krystalů. Tyto krystaly jsou obzvláště výhodné pro provozní výrobu farmaceuticky vhodných sloučenin. Například velké pravoúhlé krystaly usnadňují
-11CZ 292007 B6 oddělení a izolaci z rekiystalizačního prostředí a usnadňují oddělení a izolaci z rekrystalizačního prostředí a usnadňují manipulaci při sušení. Za použití laserové světelné difrakční techniky ke stanovení velikosti částic těchto velkých krystalů zjištěna střední velikost částic větší než 100 mikrometrů.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Všechny acylační a dealkylační reakce se provádějí za pozitivního tlaku suchého dusíku. Všech rozpouštědel a reakčních činidel se používá tak, jak jsou dostupné. Procenta jsou míněna hmotnostně s výjimkou rozpouštědel pro HPLC, kde jsou míněna objemově. Protonová nukleární 10 magnetická rezonanční spektra (‘HNMR) jsou získána na Brukerově AC-300 FTNMR spektrometru při 300,135 MHz. Teploty tání jsou stanoveny diferenciální odečítací kalorimetrií (DSC) za použití zařízení TA Instrument DCS 2920 s uzavřenou komůrkou a za rychlosti ohřívání 2 °C/min. Rentgenová prášková difrakční spektra jsou získána za použití rentgenového práškového difřaktometru Simens D500 X-Ray Powder Difraktometer s měděnou radiací a 15 s detektorem Si(Li).
Refrakce se obvykle monitoruje pro ukončení za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC). Reakce přípravy chloridu kyseliny, sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, kde znamená R6 atom chloru, se monitoruje za použití sloupce Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 cm 20 vnitřní průměr, 5 pm částice) za použití jakožto elučního činidla směsi 60 mM fosfátu (monokaliumdihydrogenfosfátu) a systému lOmM oktansulfonát (hodnota pH 2,0)/acetonitril (60:40). Sloučenina obecného vzorce ΙΠ se derivatizuje s methanolem a analýzuje se za použití methylesteru jakožto standardu. Reakce se monitoruje přidáním přibližně 0,3 ml roztoku chloridu kyseliny k 1 ml methanolu čistoty pro HPLC. Získaná směs se intenzivně protřepe a nechá se 25 derivatizovat. Po 30 minutách se přidá acetonitril (6 ml) a pak se reakční směs zředí na 100 ml shora charakterizovaným elučním činidlem.
Acylace, dealkylace nebo acylační/dealkylační reakce se monitoruje k ukončení chromatografií HPLC. Vzorek reakční směsi se zkouší za použití sloupce Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 cm 30 vnitřní průměr, 5 pm částice) za použití v tabulce uvedeného gradientu elučního činidla.
Gradientový rozpouštědlový systém
Čas v minutách A(%) B(%)
0 60 40
5 60 40
10 45 55
20 38 62
25 45 55
32 45 55
37 60 40
42 60 40
A: 0,05 M kyselina chloristá (hodnota pH 2,0) B: acetonitril
Reakční směs se analyzuje zředěním na 0,1 až 0,2 ml vzorku do 50 ml 60: 40 směsi A/B. Podobným způsobem se připravují vzorky matečného louhu po překrystalování.
Množství (procentový obsah) 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v kiystalickém produktu (čistota) se stanovuje následujícím způsobem: Naváží se vzorek krystalické pevné látky (5 mg) do odměmé baňky o obsahu 100 ml a rozpustí se ve směsi objemově 70/30 75 mM kaliumfosfátového pufru (o 45 hodnotě pH 2,0) a acetonitrilu. Alikvotní podíl tohoto roztoku (10 pl) se zkouší vysokovýkonnou
-12CZ 292007 B6 kapalinovou chromatografií HPLC za použití sloupce Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 cm vnitřní průměr, 5 pm částice) a UV detekcí (280 nm). Používá se následujícího gradientového rozpouštědlového systému:
Gradientový rozpouštědlový systém (čistota)
Čas v minutách A(%) B(%)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30
A: 75 M kaliumdihydrogenfosfát (hodnotu pH 2,0) B: acetonitril
Procentový obsah 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu ve vzorku se vypočte za použití oblasti píku, smyčky (m) a záchytu (b) kalibrační křivky podle následující rovnice:
čistoty = oblast píku - b objem vzorku (ml) x --------------hmotnost vzorku (mg)
Množství (procentový obsah) rozpouštědla, například methanolu, ethanolu nebo 1,2dichlorethanu, obsažené v krystalickém produktu, se stanovuje plynovou chromatografií. Odváží se vzorek krystalické pevné látky (50 mg) do odměmé baňky o obsahu 10 ml a rozpustí se v roztoku 2-butanolu (0,025 mg/ml) v dimethylsulfoxidu. Vzorek tohoto roztoku se analyzuje na plynovém chromatografii za použití sloupce DR Wax (30 m x 0,53 mm vnitřní průměr, 1 pm částice) za průtoku sloupcem 10 ml/min a plamenovou ionizační detekcí. Sloupec se vyhřeje na teplotu 35 až 230 °C v průběhu 12 minut. Stanoví se množství rozpouštědla porovnáním vnitřního standardu (2-butanol) za použití následujícího vztahu % rozpouštědla = kde znamená
C poměr rozpouštědla ve vzorku
D střední poměr standardu pro specifický objem
E střední hmotnost standardu f hmotnost vzorku (mg)
G obj em vzorku (10 ml)
H objem standardu (10000 ml)
I čistota standardu (%)
Příklady provedení vynálezu
Příprava I
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
-13CZ 292007 B6
Roztok 3-methoxybenzenthiolu (100 g) a hydroxidu draselného (39,1 g) ve vodě (300 ml) se vnese do denaturovaného ethanolu (750 ml) a získaná směs se ochladí na teplotu 0 °C. Ochlazená reakční směs se zpracovává 4'-methoxyfenacylbromidem (164 g) v několika malých podílech. Po ukončením přidávání se směs ochladí na dalších 10 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po třech hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se zpracuje vodou (200 ml). Získaná reakční směs se zpracuje ethylacetátem a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (dvakrát), roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát) a roztokem chloridu sodného (dvakrát). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získají 202 g a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenonu. Surový produkt se překrystaluje z methanolu a promyje se hexanem, čímž se získá 158 g produktu o teplotě tání 53 °C.
Polyfosforečná kyselina (930 g) se zahřeje na teplotu 85 °C a zpracovává se shora připraveným meziproduktem (124 g) po malých podílech v průběhu 30 minut. Když je přidávání ukončeno, nechá se reakční směs při teplotě 90 °C. Po dalších 45 minutách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zpracovává rozdrceným ledem za současného chlazení v ledové lázni. Získaná reakční směs se zpracuje vodou (100 ml) za vzniku lehce růžové sraženiny. Sraženina se izoluje odfiltrováním, promyje se vodou a methanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 119 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Tento surový produkt se suspenduje v horkém methanolu, zfiltruje se a promyje se studeným methanolem. Získaný pevný produkt se překrystaluje z ethylacetátu (4 litry), zfiltruje se, promyje se hexanem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 68 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu o teplotě tání 187 až 190,5 °C.
Příprava 2
Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoát
Směs ethyl-4-hydroxybenzoátu (8,31 g), l-(2-chlorethyl)piperidinmonohydrochloridu (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a methylethylketonu (60 ml) se zahřeje na teplotu 80 °C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu přibližně 55 °C a zpracovává se dalším l-(2-chlorethyl)piperidinmonohydrochloridem (0,92 g). Získaná reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C. Reakční směs se monitoruje chromatografii v tenké vrstvě (TLC) za použití silikagelových destiček a systému ethylacetát/acetonitril/triethylamin (objemově 10:6: 1). Přidá se další l-(2-chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid až do spotřebování výchozího ethyl—4hydroxybenzoátového esteru. Po ukončení reakce se reakční směs zpracovává vodou (60 ml) a nechá se stát při teplotě místnosti. Vodná vrstva se vyhodí a organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu při teplotě 40 °C a tlaku 5,332 kPa. Získaný olej se používá v dalším stupni bez dalšího čištění.
Příprava 3
Hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny
Roztok ethyl-4-(2-piperidinethoxy)benzoátu, připraveného podle shora uvedené „Přípravy 2“ (přibližně 13,87 g) v methanolu (30 ml) se zpracovává 3N roztokem hydroxidu sodného (15 ml) a zahřeje se na teplotu 40 °C. Po 4,5 hodinách se přidá voda (40 ml). Získaná směs se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a pomalu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). V průběhu okyselování vykrystaluje hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny. Kiystalický produkt se oddělí odfiltrováním a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá v 83% výtěžku hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny o teplotě tání 270 až 271 °C.
-14CZ 292007 B6
Příprava 4
Hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu
Roztok hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny, připraveného podle shora uvedené „Přípravy 3“ (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) se zpracovává oxalylchloridem (10,5 ml) po dobu 30 až 35 minut. Míchá se po dobu přibližně 18 hodin, přičemž se reakční směs zkouší na ukončení reakce chromatografií HPLC. Může se přidat další oxalylchlorid do reakční směsi, pokud je ještě přítomna výchozí karboxylová kyselina. Po ukončení reakce se reakční roztok odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (200 ml) a získaný roztok se odpaří k suchu. Toto rozpouštění a odpařování se opakuje tak dlouho, až se získá hydrochlorid 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu v pevné podobě. Hydrochlorid 4—(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu se může skladovat v podobě pevné látky nebo jakožto 0,2M roztok v methylenchloridu (500 ml).
Příklad 1
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
Směs sloučeniny připravené způsobem podle „Přípravy 1“ (8,46 g) a hydrochloridu 4-(2piperidinoethoxy)benzoylchloridu, připraveného způsobem podle „Přípravy 4“ (10,0 g) v methylenchloridu (350 ml) se ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Chladná reakční směs se zpracovává chloridem boritým (2,6 ml) a získaná směs se mechanicky míchá. Reakce se monitoruje chromatografií HPLC za shora popsaných podmínek. Po 85 minutách je in šitu HPLC výtěžek se zřetelem na 6-methoxy-2-(4~methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenový standard 88 %.
Příklad 2
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanolový solvát (krystalická forma I)
Roztok 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu (2,0 g) v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se zpracovává chloridem boritým (2,0 ml). Získaná reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 35 °C. S touto reakční směsí se zpracovává směs ethanolu a methanolu (10 ml, 95 : 5, 3A), čímž se reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po ukončeném přidávání se získaná krystalická suspenze míchá při teplotě 25 °C. Po jedné hodině se krystalický produkt odfiltruje, promyje se studeným ethanolem (10 ml) a vysuší se při teplotě 40 °C ve vakuu, čímž se získá 1,78 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo [b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma I). Rentgenový difrakční obraze je stejný, jako je uvedeno v tabulce Π. Teplota tání je 255 °C. Čistota 80,2 %.
1,2-dichlorethan: 7,5 % (plynová chromatografie)
Příklad 3
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma I)
-15CZ 292007 B6
Směs sloučeniny připravené způsobem podle „Přípravy 3“ (15 g) a dimethylformamidu (0,2 ml) v 1,2-dichlorethanu (250 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. Fosgen (8,25 ml) se kondenzuje ve studené, opláštěné dávkovači nálevce (-10 °C) a přidá se do chladné směsi v průběhu dvou minut. Získaná směs se zahřeje na teplotu 47 °C. Po přibližně dvou a půl hodinách se zkoumá, zdali je reakce ukončena chromatografií HPLC. Další fosgen se může přidat k dovedení reakce do konce. Nadbytek fosgenu se odstraní vakuovou destilací při teplotě 30 až 32 °C a za tlaku 14 až 14,7 kPa.
Po třech až čtyřech hodinách se reakční roztok zpracovává sloučeninou podle „Přípravy 1“ (13,52 g). Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Chlorid boritý (12,8 ml) zkondenzuje v odměmém válci a přidá se do chladné reakční směsi. Po osmi hodinách při teplotě 0 °C se reakční roztok zpracuje přídavným chloridem boritým (12,8 ml). Získaný roztok se ohřeje na teplotu 30 °C. Po 15 hodinách se monitoruje ukončení reakce chromatografií HPLC.
Směs ethanolu a methanolu (125 ml, 95 : 5, 3 A) se zahřeje na teplotu zpětného toku a přidává se do ní shora připravený produkt v průběhu 60 minut. Po ukončením přidávání se acylační/demethylační reakční baňka propláchne přídavným 3A ethanolem (30 ml). Získaná suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti za míchání. Ponechá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, krystalický produkt se odfiltruje a promyje se 3A ethanolem (75 ml) a vysuší se při teplotě 40 °C ve vakuu, čímž se získá 25,9 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu, 1,2-dichlorethanového solvátu (krystalická forma I). Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce Π. Teplota tání je 261 °C.
Čistota 87,1 %.
1,2-dichlorethan: 0,55 molámích ekvivalentů (’HNMR)
Příklad 4
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma Π)
Směs sloučeniny připravené způsobem podle „Přípravy 1“ (2,92 g), hydrochloridu 4—(2— piperidinoethoxy)benzoylchloridu, připraveného způsobem podle „Přípravy 4“ (3,45 g) a 1,2dichlorethanu (52 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. Plynný chlorid boritý se zkondenzuje ve chladném odměmém válci (2,8 ml) a přidá se do shora uvedené studené směsi. Po osmi hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs zpracuje dalším chloridem boritým (2,8 ml). Získaný roztok se ohřeje na teplotu 35 °C. Po 16 hodinách je reakce ukončena.
Methanol (30 ml) se zpracovává s reakční směsí po dobu 20 minut, přičemž se methanol zahřeje na teplotu zpětného toku. Získaná suspenze se míchá při teplotě 25 °C. Po 1 hodině se krystalický produkt odfiltruje, promyje studeným methanolem (8 ml) a vysuší při teplotě 40 °C ve vakuu, čímž se získá 5,14 g sloučeniny pojmenované v nadpise. V důsledku odlišných podmínek zpracování se získaný krystalický solvát odlišuje od produktu získaného v příkladu 3. Teplota tání je 225 °C.
Čistota 86,8 %.
1,2-dichlorethan: 6,5 % (plynová chromatografie).
Příklad 5
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
-16CZ 292007 B6
Sloučenina připravená jak je popsáno v příkladu 3 (4,0 g) se suspenduje v methanolu (30 ml) při teplotě místnosti. Získaná směs se míchá v roztoku hydroxidu sodného (0,313 g) v methanolu (10 ml). Po ukončením rozpouštění se do roztoku přidá aktivní uhlí (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Int., Milwaukee, WI). Po 30 minutách se suspenze zfiltruje přes filtrační papír Whatman #1, předběžně povlečený křemelinou (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Filtrační koláč se propláchne methanolem (10 ml). Spojený filtrát se zpracuje (po kapkách) s 2N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml). Získaná suspenze se míchá po dobu 60 minut při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje studeným methanolem (14 ml, 0 °C) a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin, čímž se získají 3,00 g bělavého volně tekoucího prášku. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I. Teplota tání je 262 °C. Čistota 99,1 %.
Příbuzné látky: 0,85 %.
Příklad 6
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid, 1,2-dichlorethanový solvát (krystalická forma I)
Připraví se nasycený roztok 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu mícháním suspenze sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 5, v methanolu při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes filtrační papír Whatman #1. Část filtrátu (20 až 25 ml) se vnese do Erlenmayerovy baňky o obsahu 50 ml. Baňka se umístí do skleněné nádoby (88,90 x 101,6 mm) obsahující 1,2-dichlorethan (přibližně 10 ml). Nádoba se utěsní a souprava se nechá stát při teplotě místnosti. Po 24 hodinách jednotlivé krystaly vykrystalují z methanolového roztoku. Tyto krystaly se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuu. Teplota tání je 273 °C. Krystalická struktura se stanovuje automatizovaným difřaktometrem společnosti Simens R3m/V za použití monochromatického záření mědi (lambda = 0,154178 nm). Krystalická struktura se řeší za použití přímých způsobů rutinního TREF programu SHELXTL PLUS. Posouzení matrice metodou nejmenších čtverců se provádí s aniostropickým teplotním faktorem pro všechny atomy s výjimkou vodíkových, které jsou zahrnuty ve vypočtených polohách s izotropickými teplotními faktory. Konečný R-faktor je 8,02 %. Údaje o krystalu jsou následující:
Údaje o krystalu
Prostorová skupina C2/C
Rozměry mřížky a = 2,0720 (7) nm
b = 0,9492 (2) nm
c = 2,8711 (4) nm
β = 96,50 (2)°
Objem 561 (2) nm3
Hustota 1,409 mg/m3
Součinitel adsorpce 3,951 mm’1
Rentgenová struktura jasně dokládá, že krystalickým produktem je 1,2-dichlorethanový solvát mající 1 : 2 poměr molekul 1,2-dichlorethanu k molekulám 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu.
Příklad 7
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
-17CZ 292007 B6
Roztok hydroxidu sodného (0,313 g) v methanolu (10 ml) se zředí přídavným methanolem (50 ml). Tento roztok se zpracovává sloučeninou, připravenou způsobem podle příkladu 5 (4,0 g). Po 45 minutách při teplotě místnosti se roztok zfíltruje (filtrační papír Whatman #1) a filtrační papír se promyje methanolem (3 ml). Filtrát se zpracuje 2N kyselinou chlorovodíkovou (4 ml) za získání suspenze krystalů. Po jedné a půl hodině se krystalický produkt odfiltruje, promyje se methanolem (5 ml) a vysuší se ve vakuu při teplotě 45 až 50 °C, čímž se získá 2,103 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I. Teplota tání je 261 °C.
ío Čistota 96,5%.
Příklad 8
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid
Směs sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 3, (50 g) v methanolu (1125 ml) a vodě (60 ml) se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku až do chvíle, kdy je rozpouštění 20 ukončeno. Horký roztok se zfíltruje (filtrační papír Whatman #1) a zbytek se promyje methanolem (200 ml). Spojený filtrát se zkoncentruje destilací za odvedení 1207 ml destilátu. V průběhu destilace dojde ke krystalizací. Získaná suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti a zfíltruje se. Krystalický produkt se promyje studeným (0 °C) methanolem (170 ml). Tento produkt se suší ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin za mírného promývání 25 dusíkem, čímž se získá 38,79 g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu v podobě tříslově zbarvené volně tekoucí pevné látky. Rentgenový difrakční obrazec je stejný, jako je uvedeno v tabulce I.
Teplota tání je 275,6 °C.
Čistota 99,4 %.
Zbytkový methanol: méně než 0,6 % (plynová chromatografie)
Příbuzné látky: 0,51 % (chromatografie HPLC)
Průmyslová využitelnost
Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid je vhodný pro vysokou čistotu pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (6)

1. Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid mající následující rentgenový difrakční obrazec při ozáření mědí
vzdálenost d-čar nm I/Io (xlOO) 1,33864 71,31 0,93598 33,16 0,84625 2,08 0,73888 7,57 0,69907 5,80 0,66346 51,04 0,61717 29,57 0,59975 5,67 0,59135 9,87 0,56467 38,47 0,54773 10,54 0,52994 4,74 0,48680 4,03 0,47910 5,98 0,46614 57,50 0,45052 5,75 0,43701 9,03 0,42516 69,99 0,42059 57,64 0,41740 65,07 0,40819 12,44 0,39673 22,53 0,39318 100,00 0,38775 9,07 0,37096 33,38 0,36561 21,65 0,35576 3,36 0,35037 7,97 0,34522 18,02 0,34138 4,65 0,32738 10,23 0,31857 8,90 0,31333 6,24 0,30831 9,43 0,30025 12,13 0,29437 4,96 0,28642 7,70 0,27904 11,95 0,27246 3,05 0,26652 3,32 0,25882 7,30
-19CZ 292007 B6
2. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle nároku 1, který obsahuje hmotnostně alespoň 95 % 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu.
3. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl>3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle některého z nároků 1 a 2, který obsahuje méně než 5 % chlorbenzenu, vztaženo na hmotnost produktu.
4. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle některého z nároků 1 až 3, který obsahuje méně než 5 % solí hliníku nebo organohlinitých nečistot, vztaženo na hmotnost produktu.
5. Krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid podle některého z nároků 1 až 4, který obsahuje méně než 3 % merkaptanu nebo sulfitových nečistot, vztaženo na hmotnost produktu.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5 a jeden nebo několik farmaceuticky vhodných nosičů, ředidel nebo excipientů.
CZ19952402A 1994-09-19 1995-09-15 Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem CZ292007B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20013548A CZ290344B6 (cs) 1994-09-19 2001-10-02 Krystalický solvát 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ240295A3 CZ240295A3 (en) 1996-04-17
CZ292007B6 true CZ292007B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952402A CZ292007B6 (cs) 1994-09-19 1995-09-15 Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
CZ19952403A CZ290343B6 (cs) 1994-09-19 1995-09-15 Krystalický solvát 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952403A CZ290343B6 (cs) 1994-09-19 1995-09-15 Krystalický solvát 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochloridu

Country Status (51)

Country Link
US (4) US6472531B1 (cs)
JP (2) JPH08193081A (cs)
KR (2) KR100381346B1 (cs)
CN (2) CN1075069C (cs)
AP (1) AP754A (cs)
AT (2) AT407988B (cs)
AU (3) AU691955B2 (cs)
BE (2) BE1009625A3 (cs)
BG (1) BG62793B1 (cs)
BR (2) BR9504059A (cs)
CA (2) CA2158399C (cs)
CH (3) CH691594A5 (cs)
CO (2) CO4410190A1 (cs)
CZ (2) CZ292007B6 (cs)
DE (3) DE19534745B4 (cs)
DK (4) DK175897B1 (cs)
EE (1) EE03386B1 (cs)
EG (1) EG23763A (cs)
ES (2) ES2109882B1 (cs)
FI (2) FI121424B (cs)
FR (2) FR2732020B1 (cs)
GB (2) GB2293602B (cs)
GE (1) GEP19991821B (cs)
GR (2) GR1002697B (cs)
HK (1) HK1019009A1 (cs)
HR (2) HRP950482B1 (cs)
HU (2) HU225417B1 (cs)
IE (2) IE950722A1 (cs)
IL (3) IL125283A (cs)
IS (1) IS1788B (cs)
IT (2) IT1277601B1 (cs)
LU (2) LU88661A1 (cs)
LV (2) LV11178B (cs)
MY (1) MY116371A (cs)
NL (2) NL1001194C2 (cs)
NO (2) NO308107B1 (cs)
NZ (2) NZ280028A (cs)
OA (1) OA10406A (cs)
PE (2) PE14796A1 (cs)
PL (2) PL182450B1 (cs)
PT (2) PT101771B (cs)
RO (2) RO115260B1 (cs)
RS (2) RS49578B (cs)
SE (2) SE509265C2 (cs)
SI (2) SI9500293A (cs)
SK (1) SK283502B6 (cs)
TR (1) TR199501136A2 (cs)
TW (1) TW412534B (cs)
UA (2) UA42716C2 (cs)
UY (1) UY24040A1 (cs)
WO (1) WO1996009045A1 (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
EP0910369B1 (en) * 1996-03-26 2010-04-21 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
RU2203060C2 (ru) 1996-10-30 2003-04-27 Эли Лилли Энд Компани Способ профилактики рака молочной железы
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
CA2372720C (en) 1999-05-04 2007-09-11 John Antony Kanis Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6921827B2 (en) * 2000-11-27 2005-07-26 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2499819A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8877933B2 (en) 2004-09-29 2014-11-04 Bayer Intellectual Property Gmbh Thermodynamically stable form of a tosylate salt
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
US8344149B2 (en) * 2006-10-17 2013-01-01 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
WO2009015004A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Crystals of (2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone
EP2185559A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2242483B1 (en) * 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009150669A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Erregierre S.P.A. Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
IN2013MU00665A (cs) 2013-03-05 2015-07-03 Cipla Ltd
EP3024464A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of myelodysplastic syndrome
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
IL65379A0 (en) 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
AU555658B2 (en) * 1981-04-03 1986-10-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
DE69405491T2 (de) * 1993-06-24 1998-02-19 Lilly Co Eli Antiöstrogene 2-Phenyl-3-Aroylbenzothiophene als hypoglykämische Mittel
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO

Also Published As

Publication number Publication date
RS49513B (sr) 2006-10-27
NO953657L (no) 1996-03-20
NO953657D0 (no) 1995-09-15
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
FI954402A (fi) 1996-03-20
US5731327A (en) 1998-03-24
BG101242A (en) 1998-03-31
GB2293602B (en) 1998-05-06
GR1002697B (el) 1997-05-22
AU3173095A (en) 1996-04-04
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
LV11177B (en) 1996-08-20
DK102895A (da) 1996-03-20
FI121424B (fi) 2010-11-15
IL115314A0 (en) 1996-05-14
PT101770A (pt) 1996-04-30
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
PT101771A (pt) 1996-04-30
GR1002709B (el) 1997-06-04
HUT74178A (en) 1996-11-28
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
US6472531B1 (en) 2002-10-29
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
CA2158400C (en) 2006-10-24
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
FI954403A (fi) 1996-03-20
CH691125A5 (de) 2001-04-30
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
YU61495A (sh) 1998-05-15
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
SI9500293A (en) 1996-06-30
DK2797A (da) 1997-01-09
NZ280027A (en) 1997-05-26
US6399778B1 (en) 2002-06-04
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
PL310518A1 (en) 1996-04-01
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
EE9700055A (et) 1997-08-15
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
CN1068324C (zh) 2001-07-11
PL187686B1 (pl) 2004-09-30
IE950721A1 (en) 1996-03-20
KR100367376B1 (ko) 2003-03-06
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
PT101771B (pt) 1997-04-30
DK175903B1 (da) 2005-06-06
HUT75033A (en) 1997-03-28
CH691478A5 (de) 2001-07-31
KR960010634A (ko) 1996-04-20
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
IL115315A (en) 1999-09-22
FI112226B (fi) 2003-11-14
NO313996B1 (no) 2003-01-13
CN1127253A (zh) 1996-07-24
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
HU227683B1 (en) 2011-11-28
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
DK102795A (da) 1996-03-20
YU61395A (sh) 1998-09-18
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04
AU691955B2 (en) 1998-05-28
IE80883B1 (en) 1999-05-19
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
DK175886B1 (da) 2005-05-23
IS1788B (is) 2001-11-28
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
GEP19991821B (en) 1999-11-05
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
IE950722A1 (en) 1996-03-20
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
KR960010637A (ko) 1996-04-20
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
LV11178B (en) 1996-08-20
CH691594A5 (de) 2001-08-31
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
CN1132205A (zh) 1996-10-02
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
GB2293382A (en) 1996-03-27
GB2293602A (en) 1996-04-03
IL115314A (en) 2000-02-29
TW412534B (en) 2000-11-21
LV11177A (lv) 1996-04-20
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
BR9504059A (pt) 1996-09-24
MY116371A (en) 2004-01-31
DK175887B1 (da) 2005-05-23
AT407988B (de) 2001-07-25
SI9500292A (en) 1996-06-30
OA10406A (en) 2001-12-05
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
RS49578B (sr) 2007-04-10
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
IL125283A (en) 2001-06-14
IL115315A0 (en) 1995-12-31
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
EG23763A (en) 2007-08-08
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
IS4446A (is) 1997-03-18
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
AP754A (en) 1999-07-22
NO953658L (no) 1996-03-20
PL310517A1 (en) 1996-04-01
ATA154295A (de) 2000-12-15
HU225417B1 (en) 2006-11-28
CN1075069C (zh) 2001-11-21
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
EE03386B1 (et) 2001-04-16
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
PE14796A1 (es) 1996-05-19
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
BR9504060A (pt) 1996-09-24
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
UY24040A1 (es) 1996-03-07
AU3173195A (en) 1996-04-04
AU692907B2 (en) 1998-06-18
NZ280028A (en) 1997-05-26
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
DK175897B1 (da) 2005-05-30
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
GB2293382B (en) 1998-08-19
SE9503214L (sv) 1996-03-20
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
RO115259B1 (ro) 1999-12-30
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
LV11178A (lv) 1996-04-20
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
NO953658D0 (no) 1995-09-15
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
NO308107B1 (no) 2000-07-24
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
PE32796A1 (es) 1996-08-07
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
SE9503213L (sv) 1996-03-20
AT502957A1 (de) 2007-06-15
PT101770B (pt) 1997-04-30
SK23397A3 (en) 1997-08-06
DK2897A (da) 1997-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292007B6 (cs) Nesolvatovaný, krystalický 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenhydrochlorid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
RU2108331C1 (ru) Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140915