CN104496963A - 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 - Google Patents

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杨会来
毛杰
孙学喜
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Abstract

本发明公开了一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，首先4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐和6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩反应生成盐酸雷洛昔芬粗品，粗品精制得盐酸雷洛昔芬精品。本发明制备的盐酸雷洛昔芬质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。

Description

一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
技术领域
本发明涉及药品制造领域，具体是一种盐酸雷洛昔芬的制备方法。
背景技术
盐酸雷洛昔芬，化学名：[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐，分子式：C28H28ClNO4S，简称：RLXF。雷洛昔芬的英文商品名为Evista®，是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）。这种药物能干扰雌激素（estrogen）的某些活动，模拟雌激素的其它作用。在预防绝经期骨质疏松症方面有效，因它能代替雌激素提高骨质密度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，其制备方法简单，收率高。
本发明的技术方案为：
一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，包括如下步骤：
（1）、首先将4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐、氯苯、二氯亚砜和二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌，在75—79℃下反应2 小时，反应结束后减压蒸馏，再向其中加入二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩和三氯化铝，在27—29℃下搅拌反应1. 5小时后, 加入乙硫醇在32—34℃下搅拌反应0. 5 h，最后在30℃下, 向其中继续加入四氢呋喃、盐酸和水过滤、洗涤, 得到盐酸雷洛昔芬粗品；
（2）、将步骤（1）制得的盐酸雷洛昔芬粗品加入甲醇和水的混合液中，加热回流40-50 分钟, 反应液再过滤、蒸馏、冷却至室温, 再在冰箱中放置过夜、过滤、洗涤滤饼、真空干燥得盐酸雷洛昔芬精品。
所述的步骤（1）中4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐、氯苯、二氯亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩、三氯化铝、乙硫醇、四氢呋喃和盐酸的质量比为1 ：12—13 ：2.7—2.8 ：0.01—0.015 ：14.7—14.8 ：0.9—1：3.3—3.4 ：0.9—1 ：10.6—10.7 ：0.8—0.9。
所述的步骤（2）中盐酸雷洛昔芬粗品和甲醇的质量比为1 ：17.3—17.5。
所述的步骤（1）中减压蒸馏的具体步骤是先减压蒸除氯苯和过量的二氯亚砜, 再加入氯苯, 继续减压蒸除氯苯和残余的二氯亚砜。
本发明的优点：
本发明合成的盐酸雷洛昔芬质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，包括如下步骤：
（1）、首先将90 g 4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐、1000mL氯苯、150 ml二氯亚砜和1ml二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌，在75—79℃下反应2 小时，反应结束后先减压蒸除氯苯和过量的二氯亚砜, 再加入100 ml氯苯, 继续减压蒸除氯苯和残余的二氯亚砜，再向其中加入1000 ml二氯甲烷、81 g 6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩和300g三氯化铝，在27—29℃下搅拌反应1. 5小时后, 加入96 ml乙硫醇在32—34℃下搅拌反应0. 5 h，最后在30℃下, 向其中继续加入1080 ml四氢呋喃、165 ml盐酸和1080 ml水过滤、洗涤, 得到盐酸雷洛昔芬粗品；
（2）、将100g盐酸雷洛昔芬粗品加入2200mL甲醇和30 ml水的混合液中，加热回流40-50 分钟, 反应液再过滤除去少许不溶物, 蒸馏回收甲醇、冷却至室温, 再在冰箱中放置过夜、过滤、用冷甲醇洗涤滤饼、60℃下真空干燥得盐酸雷洛昔芬精品，产量51. 5 g。

Claims (4)

1.一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）、首先将4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐、氯苯、二氯亚砜和二甲基甲酰胺加入到反应容器中搅拌，在75—79℃下反应2 小时，反应结束后减压蒸馏，再向其中加入二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩和三氯化铝，在27—29℃下搅拌反应1. 5小时后, 加入乙硫醇在32—34℃下搅拌反应0. 5 h，最后在30℃下, 向其中继续加入四氢呋喃、盐酸和水过滤、洗涤, 得到盐酸雷洛昔芬粗品；
（2）、将步骤（1）制得的盐酸雷洛昔芬粗品加入甲醇和水的混合液中，加热回流40-50 分钟, 反应液再过滤、蒸馏、冷却至室温, 再在冰箱中放置过夜、过滤、洗涤滤饼、真空干燥得盐酸雷洛昔芬精品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐、氯苯、二氯亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩、三氯化铝、乙硫醇、四氢呋喃和盐酸的质量比为1 ：12—13 ：2.7—2.8 ：0.01—0.015 ：14.7—14.8 ：0.9—1：3.3—3.4 ：0.9—1 ：10.6—10.7 ：0.8—0.9。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中盐酸雷洛昔芬粗品和甲醇的质量比为1 ：17.3—17.5。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中减压蒸馏的具体步骤是先减压蒸除氯苯和过量的二氯亚砜, 再加入氯苯, 继续减压蒸除氯苯和残余的二氯亚砜。
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Non-Patent Citations (1)

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Title
陈燕忠，刘鹰翔: "选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成", 《广东药学院学报》 *

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