CH691478A5 - Nicht-solvatisierte kristalline Form von Raloxifen - Google Patents
Nicht-solvatisierte kristalline Form von Raloxifen Download PDFInfo
- Publication number
- CH691478A5 CH691478A5 CH02628/95A CH262895A CH691478A5 CH 691478 A5 CH691478 A5 CH 691478A5 CH 02628/95 A CH02628/95 A CH 02628/95A CH 262895 A CH262895 A CH 262895A CH 691478 A5 CH691478 A5 CH 691478A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- sep
- crystalline
- cel
- piperidinoethoxy
- benzoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Diese Erfindung ist auf ein neues pharmazeutisches Produkt gerichtet. Insbesondere ist die Erfindung auf eine neue, nicht-solvatisierte, kristalline Form von 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen gerichtet. Das U.S. Patent Nr. 4 418 068 beschreibt 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid, das als Raloxifen Hydrochlorid bekannt ist, welches sich als besonders vielversprechend als pharmazeutisch aktives Mittel erwiesen hat. Unglücklicherweise erwies sich diese Verbindung als äusserst schwierig zu reinigen. Besondere Probleme sind auf Grund von Lösungsmittelverunreinigungen entstanden. Zum Beispiel litt das im Journal of Medicinal Chemistry, 27 (8), 1057-1066, beschriebene Verfahren zur Herstellung von Raloxifen, unter dem ernsthaften Mangel, dass es eine solvatisierte, mit Chlorbenzol, einem bekannten krebserregendem Stoff, verunreinigte Verbindung lieferte. Darüber hinaus verwendeten andere, in der Literatur beschriebene Verfahren, eine klassische Aluminiumchlorid-katalysierte Friedel-Crafts Acylierung. Das Produkt dieser Verfahren enthält Aluminium-Verunreinigungen und diverse Thioester-Nebenprodukte, die schwierig zu entfernen sind. Ausserdem haben die Produkte dieser Literaturverfahren einen unangenehmen Geruch von übriggebliebenem Thiol oder Sulfid. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, wurde nunmehr überraschenderweise entdeckt, dass eine neue, nicht-solvatisierte, kristalline Form von Raloxifen hergestellt werden kann, die, zum Beispiel, frei von Chlorbenzol und Aluminium-Verunreinigungen ist, unter Verwendung eines bisher unbekannten Herstellungsverfahrens. Die neue kristalline Form der Erfindung zeigt im Wesentlichen die Röntgenstruktur-Aufnahme, die in Tabelle 1 gezeigt wird. <tb><TABLE> Columns=2 Tabelle 1. Röntgenbeugungsdiagramm für die nicht-solvatisierte Kristallform <tb>Head Col 1: d-Linien Abstand 10<-><1><0> m [Angstrom] <tb>Head Col 2: I/I0 (x 100) <tb><SEP>13.3864<SEP>71.31 <tb><SEP>9.3598<SEP>33.16 <tb><SEP>8.4625<SEP>2.08 <tb><CEL AL=L>7.3888<SEP>7.57 <tb><SEP>6.9907<SEP>5.80 <tb><SEP>6.6346<SEP>51.04 <tb><SEP>6.1717<CEL AL=L>29.57 <tb><SEP>5.9975<SEP>5.67 <tb><SEP>5.9135<SEP>9.87 <tb><SEP>5.6467<SEP>38.47 <tb><CEL AL=L>5.4773<SEP>10.54 <tb><SEP>5.2994<SEP>4.74 <tb><SEP>4.8680<SEP>4.03 <tb><SEP>4.7910<CEL AL=L>5.98 <tb><SEP>4.6614<SEP>57.50 <tb><SEP>4.5052<SEP>5.75 <tb><SEP>4.3701<SEP>9.03 <tb><CEL AL=L>4.2516<SEP>69.99 <tb><SEP>4.2059<SEP>57.64 <tb><SEP>4.1740<SEP>65.07 <tb><SEP>4.0819<CEL AL=L>12.44 <tb><SEP>3.9673<SEP>22.53 <tb><SEP>3.9318<SEP>100.00 <tb><SEP>3.8775<SEP>9.07 <tb><CEL AL=L>3.7096<SEP>33.38 <tb><SEP>3.6561<SEP>21.65 <tb><SEP>3.5576<SEP>3.36 <tb><SEP>3.5037<SEP>7.97 <tb><SEP>3.4522<SEP>18.02 <tb><CEL AL=L>3.4138<CEL AL=L>4.65 <tb><SEP>3.2738<SEP>10. 23 <tb><SEP>3.1857<SEP>8.90 <tb><SEP>3.1333<SEP>6.24 <tb><CEL AL=L>3.0831<SEP>9.43 <tb><SEP>3.0025<SEP>12.13' <tb><SEP>2.9437<SEP>4.96 <tb><SEP>2.8642<CEL AL=L>7.70 <tb><SEP>2.7904<SEP>11.95 <tb><SEP>2.7246<SEP>3.05 <tb><SEP>2.6652<SEP>3.32 <tb><CEL AL=L>2.5882<SEP>7.30 <tb></TABLE> Vorzugsweise ist in der neuen, nicht-solvatisierten Form von Raloxifen Hydrochlorid, das 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid in einer Menge von mindestens 95 Gewichts% im kristallinen Material anwesend (w/w), vorzugsweise mindestens 98%, noch bevorzugter sind mindestens 99%. Insbesondere ist diese bevorzugte Form im Wesentlichen frei von Chlorbenzol. Ferner ist diese bevorzugte Form auch im Wesentlichen frei von Aluminiumsalzen oder Organoaluminium-Verunreinigungen. Ebenfalls ist diese bevorzugte Form im Wesentlichen geruchsneutral. Der Begriff "im Wesentlichen frei von Chlorbenzol", der hier in Bezug auf das nicht-solvatisierte, kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid verwendet wird, stellt eine Verbindung dar, die weniger als 5% Chlorbenzol enthält, berechnet auf einer Gewichtsbasis (w/w). Vorzugsweise beträgt die Menge von Chlorbenzol we niger als 2%, noch bevorzugter sind weniger als 1%. Am meisten bevorzugt ist eine Menge von Chlorbenzol im nicht-solvatisierten, kristallinen Material von weniger als 0,6%. Der Begriff "im Wesentlichen frei von Aluminium-Salzen oder Organoaluminium-Verunreinigungen", der hier in Bezug auf das nicht-solvatisierte, kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid verwendet wird, stellt eine kristalline Verbindung dar, die weniger als 5% Aluminium-Salze oder Organoaluminium-Verunreinigungen enthält, berechnet auf einer Gewichtsbasis (w/w). Repräsentative Aluminium-Salze schliessen Aluminiumhydroxide, Aluminiumoxide und hydratisierte Formen derselben ein, sind aber nicht auf diese Gruppe beschränkt. Repräsentative Organoaluminium-Verunreinigungen schliessen Aluminiumalkoxide, Aluminium(III), das mit Verbindungen der Formel I oder IV komplexiert ist, und Thioaluminate ein, sind aber nicht auf diese Gruppe beschränkt. Bevorzugt ist eine Menge an Aluminium-Salzen oder Organoaluminium-Verunreinigungen, die geringer als 2% ist, noch bevorzugter sind weniger als 1%. Der Begriff "im Wesentlichen geruchsneutral", der hier in Bezug auf das nicht-solvatisierte, kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid verwendet wird, stellt eine Verbindung dar, die weniger als 3% Mercaptan- oder Sulfid-Verunreinigungen enthält. Vorzugsweise beträgt die Menge an Mercaptan- oder Sulfid-Verunreinigungen weniger als 2%, speziell bevorzugt weniger als 1%. Repräsentative Mercaptan- oder Sulfid-Verunreinigungen schliessen C1-C6-Alkylthiole und Methyl-C1-C6-Alyklsulfide ein, sind aber nicht auf diese Gruppe beschränkt. Dieses nicht-solvatisierte, kristalline Material ist reiner, als das Material, das durch in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt wurde. Das vorliegende Material ist frei von Aluminium-Verunreinigungen sowie von chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln und aromatischen Lösungsmitteln. Diese nicht-solvatisierte kristalline Form ist besonders bevorzugt für die Verwendung in der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die Herstellung dieser neuen kristallinen Form von Raloxifen Hydrochlorid erforderte die Entwicklung eines neuen Verfahrens, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Acylieren des Benzothiophens der Formel EMI5.1 wobei: R<4> ein C1-C4-Alkoxy ist, und R<5> ein C1-C4-Alkyl ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel EMI5.2 wobei: R<6> Chlor, Brom oder Hydroxyl ist, HX HCl oder HBr ist; und R<2> und R<3> zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-Gruppe bilden; in der Anwesenheit von BX min 3, wobei X min Chlor oder Brom ist; (b) Dealkylieren der phenolischen Gruppen des Acylierungsproduktes des Schrittes (a), indem mit zusätz lichem BX min 3 reagiert wird, wobei X min wie oben definiert ist; (c) Isolieren eines kristallinen Solvates einer Verbindung der Formel EMI6.1 wobei R<1> Hydroxyl ist; und HX, R<2> und R<3> wie oben definiert sind; (d) Reagieren des besagten kristallinen Solvates in Methanol oder in einer Mischung von Methanol und Wasser, mit etwa einem Äquivalent einer Base, (e) wahlweise Extrahieren der Lösung von Schritt (d) mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, (f) Zugeben etwa eines Äquivalents Salzsäure zu der methanolischen Lösung von Schritt (d) oder (e), und (g) Isolieren der nicht-solvatisierten kristallinen Verbindung. In dem oben beschriebenen Verfahren ist es bevorzugt, dass die Variablen wie folgt sind: R<4> ist Methoxy, R<5> ist Methyl, R<6> ist Chlor, HX ist HCl, BX min 3 ist BCl3, das aliphatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist Hexan oder Heptan, und die Base ist Natriumhydroxid. Der Begriff "molare Äquivalente", wie hier verwendet, bezieht sich auf die Zahl der Mole von Bortrihalogenid in Bezug auf die Zahl der Mole der Benzothiophen-Ausgangsverbindung. Zum Beispiel, drei Millimole Bortrichlorid, mit einem Millimol von Benzothiophen-Ver bindung zur Reaktion gebracht, würden drei molare Äquivalente des Bortrichlorids darstellen. Der Begriff "Solvat" bezeichnet ein Aggregat, das ein oder mehrere Moleküle der gelösten Spezies, wie etwa eine Verbindung der Formel I, mit einem Lösungsmittel-Molekül umfasst. Repräsentative Solvate werden mit Chlorbenzolen und 1,2-Dichlorethanen gebildet. Das neue Verfahren, das zur Herstellung der neuen kristallinen Form der vorliegenden Erfindung genutzt wird, verwendet Bortribromid oder Bortrichlorid als den Acylierungskatalysator, anstatt von Aluminiumchlorid, das in den Literaturverfahren zur Herstellung von Raloxifen beschrieben ist. Aluminiumchlorid ist schwierig handzuhaben, besonders in einem kommerziellen Umfang. Auch wird eine grosse Menge an Aluminiumchlorid, typischerweise sechs Äquivalente, für die Acylierung und Dealkylierung benötigt. Aluminiumchlorid erzeugt eine grosse Menge an Aluminium-Nebenprodukten, die während der Ausfällung des Produktes mitgerissen werden und anschliessend schwierig von den pharmazeutisch aktiven 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen zu entfernen sind. Die Aluminiumchlorid-katalysierten Reaktionen sind allgemein eine heterogene Mischung. Das oben beschriebene Verfahren ist homogen und die Bor-Nebenprodukte sind in den Lösungsmitteln zur Aufarbeitung löslich. Ferner erfordert die Aluminiumchlorid-katalysierte Dealkylierung die Zugabe eines Mercaptans oder eines Sulfids zur Spaltung des Alkylarylethers unter Bildung von Dialkylsulfiden, die einen widerwärtigen Geruch aufweisen. Diese Mercaptane oder Sulfide sind durch Umkristallisieren entfernbar, jedoch erzeugt dies ein Umkristallisations-Lösungsmittel mit stark riechenden Verunreinigungen. Das neue Verfahren eliminiert die Verwendung von Aluminium und die Verwendung von geruchsintensiven Mercaptanen und Sulfiden. Die Verfahren des Stands der Technik erzeugten eine hohe Menge von verwandten Substanzen und hohe Mengen von Aluminiumsalz-Resten im Endprodukt. Repräsentative verwandte Substanzen schliessen 6-Hydroxy-2(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-3-(4-hydroxybenzoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen, 4-(2-Piperidinoethoxy)thiobenzoesäurepropylester, 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäuremethylester, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-5-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-7-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen ein. Die Bor-Nebenprodukte werden leicht vom Endprodukt entfernt. Auch vermeidet das neue Verfahren die Entsorgung von Aluminiumabfall. Wenn die Reaktion in 1,2-Dichlorethan ausgeführt wird, sind die Reaktionen homogen und erlauben die Verwendung von höheren Konzentrationen und erzeugen kristalline Solvate die leicht isoliert werden können. Die Verbindungen von Formel II und III, die Ausgangsverbindungen für die vorliegende Erfindung, können durch Verwendung von Standard-Verfahren der organischen Synthese hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung der Formel II kann leicht durch eine Synthese erhalten werden, die nachfolgend in Präparation I beschrieben und im Schema I veranschaulicht wird. Schema I EMI8.1 Die Verbindungen gemäss Formel.II, wobei R<4> ein C1-C4-Alkoxy und R<5> ein C1-C4-Alkyl ist, können hergestellt werden, indem zuerst ein 3-Alkoxybenzothiol mit einem 4 min -Alkoxyphenacylbromid in Anwesenheit einer starken Base zur Reaktion gebracht wird. Geeignete Basen für diese Umwandlung schliessen Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid ein, sind aber nicht auf diese Gruppe beschränkt. Die Reaktion wird typischerweise in Ethanol oder einer Mischung von Wasser und Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0 DEG C bis etwa 50 DEG C ausgeführt. Der nächste Schritt ist die Cyclisierung des 3-Alkoxyphenylphenacylsulfids. Die Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen des Alkoxyphenylphenacylsulfids in Polyphosphorsäure ausgeführt. Die Cyclisierung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 80 DEG C bis etwa 120 DEG C, vorzugsweise zwischen etwa 85 DEG C und 90 DEG C ausgeführt. Das Benzothiophen gemäss Formel II wird typischerweise durch Umkristallisieren gereinigt. Zum Beispiel, wenn R<4> Methoxy ist und R<5> Methyl ist, kann die Verbindung gemäss Formel II aus Ethylacetat umkristallisiert werden. Das Acylierungsmittel für das vorliegende Verfahren, eine Verbindung gemäss Formel III, kann, wie in Schema II gezeigt, hergestellt werden, wobei die Variablen R<2>, R<3>, R<6> und HX wie oben definiert sind und R C1-C4-Alkyl ist. Schema II EMI9.1 Im Allgemeinen wird ein 4-Hydroxybenzoesäure-C1-C4-alkylester mit 1-(2-chlorethyl)piperidin in Anwesenheit einer anorganischen Base alkyliert und die Estergruppe hydrolysiert, um die Verbindungen gemäss der Formel III herzustellen, wobei R<6> Hydroxyl ist. Geeignete anorganische Basen für diese Alkylierung schliessen Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat ein. Geeignete Lösungsmittel für diese Alkylierung sind nicht-reaktive polare organische Lösungsmittel, wie etwa Methylethylketon und Dimethylformamid. Der Ester wird hydrolysiert indem Standardmethoden der Synthese verwendet werden, wie etwa durch Reaktion der alkylierten Zwischenverbindung mit einer wässrigen Säure oder Base. Zum Beispiel wird der Ethylester leicht durch Reaktion mit 5N Natriumhydroxid in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, hydrolysiert. Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erzeugt die Verbindung gemäss Formel III, worin R<6> Hydroxyl ist, wie etwa das Hydrochloridsalz. Die Verbindungen gemäss Formel III, worin R<6> Chlor oder Brom ist, können durch Halogenieren der Verbindungen gemäss Formel III, worin R<6> Hydroxyl ist, hergestellt werden. Geeignete Halogenierungsmittel schliessen Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid, Triphosgen und Phosgen ein. Vorzugsweise ist R<6> Chlor. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schliessen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorbenzol, Chlorbenzol und 1,2-Dichlorethan ein. Vorzugsweise wird die Halogenierungsreaktion im gleichen Lösungsmittel ausgeführt, wie die nachfolgende Acylierungsreaktion. Eine katalytische Menge von Dimethylformamid, von etwa 0,05 bis etwa 0,25 Äquivalenten, wird zu der Chlorierungsreaktion gegeben. Wenn die Reaktion in 1,2-Dichlorethan ausgeführt wird, ist die Reaktion nach etwa 2 bis 5 Stunden bei etwa 47 DEG C beendet. Die Verbindungen gemäss Formel III, worin R<6> Chlor ist, können als Feststoff oder als Lösung oder als Mischung in Methylenchlorid, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,2-Dichlor ethan gelagert werden. Vorzugsweise wird die Chlorierungsreaktion und die Acylierungsreaktion nacheinander im gleichen Reaktionsgefäss ausgeführt. Die 2-Aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl[b]thiophene können durch Acylierung und anschliessende Dealkylierung der phenolischen Gruppen in zwei getrennten Schritten, oder nacheinander in einer "Eintopfreaktion" hergestellt werden. Die schrittweise Synthese wird in den nachfolgenden Abschnitten besprochen. Das acylierte Benzothiophen-Zwischenprodukt, eine Verbindung gemäss Formel IV, kann, wie in Schema III gezeigt, hergestellt werden, wobei R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> und HX wie oben definiert sind. Schema III EMI11.1 Im Allgemeinen wird das Benzothiophen-Zwischenprodukt II durch eine Verbindung gemäss Formel III acyliert, indem Bortrichlorid oder Bortribromid als Acylierungskatalysator verwendet wird. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Chlorbenzol, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol, Brombenzol, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan oder Fluorbenzol ausgeführt. Vorzugsweise wird die Acylierung in Methylenchlorid, Chlorbenzol oder 1,2-Dichlorethan ausgeführt. Am meisten bevorzugt ist, dass der Acylierungsschritt in Methylenchlorid ausgeführt wird. Die Geschwindigkeit der Acylierung der Verbindung gemäss Formel II und die Geschwindigkeit der Dealkylierung der Phenolether der Verbindungen gemäss Formel II und IV variiert mit der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und der Wahl des Bortrihalogenids. Weil die Verbindungen gemäss Formel II mit einer oder mehreren ungeschützten phenolischen Gruppen, nicht leicht unter diesen Bedingungen acyliert werden, muss die Menge der Dealkylierung minimalisiert werden. Weil Bortribromid für die Dealkylierung von Phenolether bevorzugter ist, ist das bevorzugte Bortrihalogenid zur Katalysierung der Acylierung das Bortrichlorid. Für Bortrichlorid-katalysierte Reaktionen in Methylenchlorid, kann die Acylierungsreaktion bei Raumtemperatur mit minimaler Dealkylierung der Verbindungen gemäss den Formeln II und IV ausgeführt werden. In anderen Lösungsmitteln wird die Acylierungsreaktion bei niedrigeren Temperaturen, wie etwa -10 DEG C bis 10 DEG C ausgeführt, um das Ausmass der Dealkylierung der Ausgangsprodukte und der Produkte zu minimalisieren. Wenn R<6> Chlor ist, sind mindestens zwei molare Äquivalente von Bortrihalogenid-Reagens für die Acylierung notwendig. Wenn Benzoesäure als Acylierungsmittel verwendet wird (R<6> = OH), werden typischerweise fünf Äquivalente an Bortrihalogeniden verwendet. Die Verbindungen der Formel IV können als Hydrochlorid- oder als Hydrobromid-Salze oder als freie Basen isoliert werden. Im schrittweisen Verfahren wird das acylierte Zwischenprodukt (Verbindung der Formel IV) dealkyliert, um die Verbindung gemäss Formel I, wie im Schema IV gezeigt, herzustellen, wobei R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> und HX wie oben definiert sind. Schema IV EMI13.1 Die Verbindung gemäss Formel I kann durch Reaktion des Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salzes der Verbindungen gemäss Formel IV mit Bortribromid oder Bortrichlorid hergestellt werden. Das bevorzugte Bortrihalogenid für die Dealkylierung ist das Bortribromid. Diese Dealkylierungsreaktion kann in einer Vielfalt von organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,2-Dichlorbenzol oder Fluorbenzol ausgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichlorethan. Wenn das Säure-Additionssalz als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die Menge an Nebenprodukten, die sich aus der Dealkylierung der Aminoethylgruppe ergeben, auf ein Minimum gebracht. Wenn als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird und das Bor-Reagenz Bortrichlorid ist, wird die Reaktion im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 55 DEG C bis etwa 75 DEG C ausgeführt, wodurch die Verbindung gemäss der Formel I, ohne erkennbare Abspaltung der Aminoethylgruppe, hergestellt wird. In anderen Lösungsmitteln, wie etwa Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol oder Fluorbenzol findet die Dealkylierung bereitwillig bei Raumtemperatur statt. Zum Beispiel, wenn 1,2-Dichlorethan das Lösungsmittel ist, wird die Reaktion im Allgemeinen bei 25 DEG C bis 35 DEG C, ohne erkennbare Abspaltung der Aminoethylgruppe, ausgeführt. Mindestens vier Äquivalente des Bortrihalogenid-Reagenz werden typischerweise für eine vollständige Reaktion innerhalb einer vernünftigen Zeit verwendet. Vorzugsweise werden die Verbindungen gemäss Formel I durch "Eintopf"-Synthese aus den Verbindungen gemäss den Formeln II und III, wie in Schema V gezeigt, hergestellt, wobei R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> und HX wie oben definiert sind. Schema V EMI14.1 Die Benzothiophen-Verbindung gemäss Formel II wird mit der Verbindung gemäss Formel III, in Anwesenheit von Bortrichlorid oder Bortribromid, acyliert; Bortrichlorid ist für das "Eintopf"-Verfahren bevorzugt. Die Reaktion kann in einer Vielfalt von organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2,3,-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorbenzol oder Fluorbenzol, ausgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Synthese ist 1,2-Dichlorethan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -10 DEG C bis etwa 25 DEG C, vorzugsweise bei 0 DEG C ausgeführt. Die Reaktion wird am besten bei einer Konzentra tion der Benzothiophen-Verbindung gemäss Formel II von etwa 0,2 M bis etwa 1,0 M, ausgeführt. Die Acylierungsreaktion ist im Allgemeinen nach etwa 2 Stunden bis etwa 8 Stunden vollständig. Das acylierte Benzothiophen, die Verbindung gemäss Formel IV wird in eine Verbindung gemäss Formel I ohne Isolierung umgewandelt. Diese Umwandlung wird durch zusätzliche Zugabe von Bortrihalogenid und Erhitzen der Reaktionsmischung bewerkstelligt. Vorzugsweise werden zwei bis fünf molare Äquivalente an Bortrichlorid der Reaktionsmischung zugegeben, am meisten bevorzugt sind drei molare Äquivalente. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 25 DEG C bis etwa 40 DEG C, vorzugsweise etwa 35 DEG C ausgeführt. Die Reaktion ist im Allgemeinen nach etwa 4 bis 48 Stunden vollständig. Die Acylierungs/Dealkylierungsreaktion wird durch Alkohol oder eine Mischung von Alkoholen abgestoppt. Geeignete Alkohole für die Verwendung zur Unterdrückung der Reaktion schliessen Methanol, Ethanol und Isopropanol ein. Vorzugsweise wird die Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktionsmischung zu einer 95:5 Mischung von Ethanol und Methanol (3A) gegeben. Der (3A) Ethanol kann bei Raumtemperatur oder rückflusserhitzt sein, vorzugsweise ist er rückflusserhitzt. Wenn die Unterdrückung in dieser Weise ausgeführt wird, kristallisiert die Verbindung gemäss Formel I bequem aus der resultierenden alkoholischen Mischung aus. Im Allgemeinen werden 1,25-3,75 ml Alkohol pro Millimol der Benzothiophen-Ausgangsverbindung verwendet. Das kristalline Produkt dieses "Eintopf"-Verfahrens, sofern BCl3 verwendet wird, wird als Solvat des Hydrochloridsalzes isoliert. Diese kristallinen Solvate werden unter einer Vielfalt von Bedingungen erhalten. Im Allgemeinen wird die Form des Produktes des vorliegenden Verfahrens durch die Wahl des Acylierungs/Dealkylierungs-Lösungsmittels, des Bortrihalogenids und durch die Aufarbeitungs-Bedingungen bestimmt. Zum Beispiel, wenn das Acylierungs/Dealkylierungs-Lösungsmittel 1,2-Dichlor ethan, 1,2,3-Trichlorpropan oder Fluorbenzol ist, dann ist das isolierte Produkt das kristalline Solvat, welches 1,2-Dichlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan beziehungsweise Fluorbenzol enthält. Ein besonders nützliches Solvat der Verbindung gemäss Formel I ist das Solvat von 1,2-Dichlorethan. Dieses Solvat wird durch Ausführung des "Eintopf"-Acylierungs/Dealkylierungs-Verfahrens in 1,2-Dichlorethan hergestellt. Wenn R<1> Hydroxyl ist, R<2> und R<3> zusammen mit dem benachbarten Stickstoff eine Piperidino-Gruppe bilden und HX gleich HCl ist, kann das 1,2-Dichlorethan-Solvat in zwei verschiedenen Formen existieren. Eine kristalline Solvatform, Kristallform I genannt, wird durch Unterdrückung der Bortrichlorid-katalysierten Acylierungs/Dealkylierungsreaktion mit Ethanol hergestellt. Vorzugsweise wird eine Mischung von Ethanol und Methanol (95:5) bei der Herstellung dieser Kristallform verwendet. Diese besondere Kristallform wird durch das Röntgenbeugungsspektrum, wie in Tabelle 2 gezeigt, charakterisiert. <tb><TABLE> Columns=2 Tabelle 2. Röntgenbeugungsspektrum für die Kristallform I <tb>Head Col 1: d-Linien Abstand 10<-><1><0> m [Angstrom] <tb>Head Col 2: I/I0 (x 100) <tb><SEP>16.1265<SEP>3.80 <tb><SEP>10.3744<SEP>8.63 <tb><SEP>8.3746<SEP>5.29 <tb><CEL AL=L>7.9883<SEP>36.71 <tb><SEP>7.2701<SEP>5.06 <tb><SEP>6.5567<SEP>70.77 <tb><SEP>6.2531<CEL AL=L>6.79 <tb><SEP>5.5616<SEP>24.05 <tb><SEP>5.3879<SEP>100.00 <tb><SEP>5.0471<SEP>89.64 <tb><CEL AL=L>4.7391<SEP>85.96 <tb><SEP>4.6777<SEP>39.36 <tb><SEP>4.6332<SEP>62.60 <tb><SEP>4.5191<SEP>77.56 <tb><SEP>4.2867<SEP>36.82 <tb><CEL AL=L>4.2365<SEP>41.66 <tb><SEP>4.1816<SEP>49.60 <tb><SEP>4.0900<SEP>11.28 <tb><SEP>3.9496<CEL AL=L>11.85 <tb><SEP>3.7869<SEP>36.25 <tb><SEP>3.7577<SEP>56.16 <tb><SEP>3.6509<SEP>40.62 <tb><CEL AL=L>3.5751<SEP>15.65 <tb><SEP>3.5181<SEP>21.52 <tb><SEP>3.4964<SEP>18.53 <tb><SEP>3.4361<CEL AL=L>33.60 <tb><SEP>3.3610<SEP>6.21 <tb><SEP>3.3115<SEP>4.95 <tb><SEP>3.2564<SEP>7.36 <tb><CEL AL=L>3.2002<SEP>3.80 <tb><SEP>3.1199<SEP>15.77 <tb><SEP>3.0347<SEP>14.84 <tb><SEP>2.8744<CEL AL=L>9.67 <tb><SEP>2.8174<SEP>10.82 <tb><SEP>2.7363<SEP>11.51 <tb></TABLE> Die Menge an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid, die im kristallinen Material anwesend ist, beträgt etwa 87,1%, wie durch Verwendung von Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie-Tests (HPLC), wie unten beschrieben, bestimmt wurde. Die Menge von 1,2-Dichlorethan, das im kristallinen Material anwesend ist, beträgt etwa 0,55 molare Äquivalente, wie durch Protonen-Kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie bestimmt wurde. Ein grosser, analytisch reiner Einkristall der Form I als 1,2-Dichlorethan Solvat wurde für die Einkristall-Röntgenstrukturanalyse hergestellt. Dieser Ein kristall wurde dadurch hergestellt, dass eine gesättigte methanolischen Lösung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid in eine mit 1,2-Dichlorethan gesättigte Atmosphäre platziert wurde (siehe Beispiel 6). Eine Gesamtzahl von 8419 Reflexionen, mit einem 2 theta -Wert von weniger als 116 DEG , wurden gesammelt und zur Lösung der Struktur verwendet. Die Röntgenstruktur-Analyse zeigt eindeutig, dass das kristalline Material ein 1,2-Dichlorethan-Solvat ist mit einem 1:2 Verhältnis von Lösungsmittel zu solvatisierten Molekülen. Die theoretische röntgendiffraktometrische Pulveraufnahme, aus den Informationen der Einkristall-Röntgenstruktur berechnet, ist identisch mit der in Tabelle 2 aufgeführten Aufnahme, was andeutet, dass beide Solvate identisch sind. Die neue nicht-solvatisierte kristalline Form von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid, die durch die Erfindung geliefert wird, ist wegen der Abwesenheit von Lösungsmittel, das den Patienten nachteilig beeinträchtigt, für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen bevorzugt. Diese Kristallform kann durch Umkristallisieren des solvatisierten Hydrochloridsalzes, hergestellt durch das Bortrichlorid-katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Verfahren, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Im Allgemeinen wird das solvatisierte Hydrochloridsalz zu einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol oder einer Mischung von Methanol und Wasser gegeben. Mindestens ein Äquivalent einer Base wird für die Auflösung verwendet und um sicherzustellen, dass das Hydrochloridsalz zur freien Base umgewandelt wird. Aktivkohle wird wahlweise zu der resultierenden Lösung zugegeben, um die Entfernung von Verunreinigungen zu erleichtern. Die Mischung wird filtriert, um die Aktivkohle, sofern anwesend, und jegliche unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wird wahlweise mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan oder Heptan, extrahiert, um gewisse übriggebliebene Lösungsmittel, die während der Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion verwendet wurden, zu entfernen. Der Extraktionsschritt ist notwendig wenn die Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion in aromatischen Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol, ausgeführt wird. Die Methanol-Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, wie etwa gasförmige oder wässrige Salzsäure, die die Kristallisierung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen als das nichtsolvatisierte Hydrochloridsalz bewirkt. Der resultierende kristalline Brei wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während etwa einer bis zwei Stunden gerührt, um die vollständige Kristallisierung sicherzustellen. Die nicht-solvatisierte kristalline Form wird durch Filtration isoliert, gefolgt von einer Trocknung im Vakuum. Die neue, nicht-solvatisierte kristalline Form von 6-Hydroxy-2-(hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid kann durch ein zweites Umkristallisierungs-Verfahren aus gewissen solvatisierten Formen von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid hergestellt werden, welche mittels des hierin beschriebenen BCl3-katalysierten Acylierungs-/Dealkylierungs-Verfahrens hergestellt worden sind. Im Allgemeinen wird das solvatisierte Hydrochlorid Salz in einer heissen Lösung von etwa 50 DEG C bis etwa der Rückflusstemperatur, die Methanol und Wasser umfasst, gelöst, wobei das Wasser etwa drei bis etwa zehn Volumenprozent ausmacht. Die entstandene Lösung kann filtriert werden, um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die Lösung oder das Filtrat wird mittels Destillation des Lösungsmittels konzentriert, wodurch das nicht-solvatisierte kristalline Material entsteht. Dieses nicht-solvatisierte kristalline Material wird unter Verwendung von Standardtechniken, wie Filtration und Trocknen, isoliert. Dieses Kristallisationsverfahren aus heissem Methanol/Wasser kann für die Herstellung der nicht-solvatisierten Kristallform aus ge wissen kristallinen Solvaten verwendet werden, wobei der Siedepunkt des Lösungsmittels in den Solvaten weniger als etwa 85 DEG C beträgt. Dieses zweite Umkristallisations-Verfahren ergibt die neue, nicht-solvatisierte kristalline Form von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid als grosse, rechtwinklige Kristalle. Diese Kristalle sind speziell vorteilhaft für die Herstellung dieser pharmazeutisch nützlichen Verbindung in Verfahren im Produktionsmassstab. Zum Beispiel erleichtern die grossen, rechtwinkligen Kristalle die Trennung und Isolation aus dem Umkristallisationsmedium, können leicht mit Lösungsmittel gewaschen werden, um Lösungsmittelrückstände zu entfernen, und sind im Trocknungsverfahren leicht zu handhaben. Bei Verwendung von Lichtdiffraktions-Techniken zur Bestimmung der Teilchengrösse dieser grossen Kristalle wurde die mittlere Teilchengrösse als grösser als 100 mu m bestimmt. Die folgenden Beispiele verdeutlichen weiter die vorliegende Erfindung. Die Beispiele beabsichtigen nicht den Umfang der Erfindung in irgendeiner Hinsicht einzuschränken und sollten auch nicht so angesehen werden. Sämtliche Acylierungs- und Dealkylierungs-Experimente wurden unter positiven Druckverhältnissen von trockenem Stickstoff gefahren. Sämtliche Lösungsmittel und Reagenzien wurden wie erhalten verwendet. Die Prozentsätze wurden allgemein auf einer Gewichtsbasis (w/w) berechnet; mit Ausnahme der HPLC-Lösungsmittel, die auf einer Volumenbasis (v/v) berechnet wurden. Protonen-kernmagnetische Resonanzspektren (<1>H-NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AC-300 FT-NMR Spektrometer bei 300.135 MHz erhalten. Die Schmelzpunkte wurden mittels "Differential Scanning Calorimetry" (DSC) auf einem TA Instrument DCS 2920 unter Verwendung einer geschlossenen Zelle und einer Heizgeschwindigkeit von 2 DEG C/Minute bestimmt. Die Röntgendiffraktometrischen Pulveraufnahmen wurden in einem Sie mens D5000 Röntgen-Pulverdiffraktometer, durch Verwendung von Kupfer-Strahlung und einem Si(Li)-Detektor, erhalten. Die Reaktionen wurden im Allgemeinen auf ihre Beendigung durch Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) überwacht. Die Reaktion, die das Säurechlorid erzeugt, die Verbindung gemäss Formel III worin R<6> Chlor ist, wurde unter Verwendung einer Zorbax RX-C8 Kolonne (25 cm x 4,6 mm ID, 5 mu m Teilchen), eluiert mit einer Mischung von 60 mM Phosphat (KH2PO4) und 10 mM Oktansulfonat (PH 2,0)/Acetonitril (60:40), überwacht. Die Verbindung gemäss Formel III wurde mittels Methanol derivatisiert und analysiert indem ein Methylester-Vergleichsstandard verwendet wurde. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von etwa 0,3 ml der Säurechlorid-Lösung zu den 1 ml des Methanols mit HPLC-Reinheitsgrad überwacht. Die resultierende Mischung wurde heftig geschüttelt und der Derivatisierung überlassen. Nach 30 Minuten wurden Acetonitril (6 ml) zugegeben, gefolgt von Verdünnung auf 100 ml mit dem oben beschriebenen Eluent. Die Acylierung, Dealkylierung oder Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktionen wurden auch auf ihre Vollständigkeit durch HPLC überwacht. Eine Probe der Reaktionsmischung wurde unter Verwendung einer Zorbax RX-C8 Kolonne (25 cm x 4,6 mm ID, 5 mu m Teilchen), eluiert mit einem wie unten gezeigten Gradienten, untersucht. <tb><TABLE> Columns=3 Lösungsmittelsystem mit Gradient <tb>Head Col 1: Zeit <tb>Head Col 2: A(%) <tb>Head Col 3: B(%) <tb><SEP>0<SEP>60<SEP>40 <tb><SEP>5<SEP>60<SEP>40 <tb><SEP>10<CEL AL=L>45<CEL AL=L>55 <tb><SEP>20<SEP>38<SEP>62 <tb><SEP>25<SEP>45<SEP>55 <tb><SEP>32<SEP>45<CEL AL=L>55 <tb><SEP>37<SEP>60<SEP>40 <tb><SEP>42<SEP>60<SEP>40 <tb> A: 0,05 M HClO4 (pH = 2,0) B: Acetonitril <tb></TABLE> Die Reaktionsmischung wurde durch Verdünnen einer 0,1 bis 0,2 ml Probe auf 50 ml, mittels einer 60:40 Mischung von A/B analysiert. In ähnlicher Weise wurden die Mutterlaugen der Umkristallisierungen untersucht. Die Menge (Prozentsatz) des 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorids im kristallinen Material (Reinheit) wurde durch das folgende Verfahren ermittelt. Eine Probe des kristallinen Feststoffs (5 mg) wurde in einen 100 ml Messkolben eingewogen und in einer 70/30 (v/v) Mischung von 75 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 2,0) und Acetonitril aufgelöst. Ein Teil dieser Lösung (10 mu l) wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung einer Zorbax RX-C8 Kolonne (25 cm x 4,6 mm ID, 5 mu m Teilchen), und UV-Detektion (280 nm), untersucht. Das folgende Lösungsmittelsystem mit Gradient wurde dabei verwendet. <tb><TABLE> Columns=3 Lösungsmittelsystem mit Gradient (Reinheit) <tb>Head Col 1: Zeit <tb>Head Col 2: A(%) <tb>Head Col 3: B(%) <tb><SEP>0<SEP>70<SEP>30 <tb><SEP>12<SEP>70<SEP>30 <tb><SEP>14<CEL AL=L>25<CEL AL=L>75 <tb><SEP>16<SEP>70<SEP>30 <tb><SEP>25<SEP>70<SEP>30 <tb> A: 75 mM KH2PO4 Puffer (pH=2,0) B: Acetonitril <tb></TABLE> Der Prozentsatz an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid in der Probe wurde berechnet, indem die Peakfläche, Steigung (m) und der Abschnitt (b) der Eichkurve mit der folgenden Gleichung verwendet wird: EMI23.1 Die Menge (Prozentsatz) an Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder 1,2-Dichlorethan, das im kristallinen Material anwesend ist, wird durch Gas-Chromatographie ermittelt. Eine Probe des kristallinen Feststoffs (50 mg) wurde in einem 10 ml Messkolben eingewogen und in einer Lösung von 2-Butanol (0,025 mg/ml) in Dimethylsulfoxid aufgelöst. Eine Probe dieser Lösung wurde auf einem Gas-Chromatographen analysiert, indem eine DB Wax Säule (30 m x 0,53 mm ID, 1 mu m Teilchen) mit einem Säulenfluss von 10 ml/min und Flammenionisations-Detektion verwendet wurde. Die Säulentemperatur wurde innerhalb einer Zeitspanne von 12 Minuten von 35 DEG C auf 230 DEG C erhitzt. Die Lösungsmittelmenge wurde durch Vergleich mit einem internen Standard (2-Butanol) bestimmt, indem die folgende Gleichung verwendet wurde: EMI23.2 wobei: C = Verhältnis des Lösungsmittels in der Probe D = durchschnittliches Verhältnis des Standards für spezifisches Lösungsmittel E = durchschnittlicher Gewichtsstandard F = Gewicht der Probe (mg) G = Volumen der Probe (10 ml) H = Volumen des Standards (10.000 ml) I = Reinheit des Standards (%) Präparation 1 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen Eine Lösung von 3-Methoxybenzenthiol (100 g) und Kaliumhydroxid (39,1 g) in Wasser (300 ml) wurden zu vergälltem Alkohol (750 ml) gegeben und die resultierende Mischung auf 0 DEG C abgekühlt. Die kalte Mischung wurde mit 4 min -Methoxyphenacylbromid (164 g) in kleinen Portionen behandelt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung während weiteren 10 Minuten abgekühlt, dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat behandelt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2x), Natriumbicarbonat-Lösung (2x) und Natriumchlorid-Lösung (2x) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit im Vakuum getrocknet, um 202 g alpha -(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde aus Methanol kristallisiert und mit Hexan gewaschen um 158 g zu ergeben. Der Schmelzpunkt beträgt 53 DEG C. Polyphosphorsäure (930 g) wurde auf 85 DEG C erhitzt und wurde mit dem Zwischenprodukt von oben (124 g) in kleinen Portionen während 30 Minuten behandelt. Nach vollständiger Zugabe, wurde die resultierende Mischung bei 90 DEG C gerührt. Nach zusätzlichen 45 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit zerstossenem Eis behandelt, während die Mischung in einem Eisbad abgekühlt wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser behandelt (100 ml), um einen leicht rosafarbenen Niederschlag zu ergeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 DEG C getrocknet, um 119 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde in heissem Methanol auf geschlämmt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Das resultierende, feste Material wurde aus Ethylacetat (4 l) umkristallisiert, filtriert, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 68 g der Titelverbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 187-190,5 DEG C. Präparation 2 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäureethylester Eine Mischung von 4-Hydroxybenzoesäureethylester (8,31 g), 1-(2-Chlorethyl)piperidin Monohydrochlorid (10,13 g), Kaliumcarbonat (16,59 g) und Methylethylketon (60 ml) wurde auf 80 DEG C erhitzt. Nach einer Stunde wurde die Mischung auf etwa 55 DEG C abgekühlt und mit zusätzlichem 1-(2-Chlorethyl)piperidin Monohydrochlorid (0,92 g) behandelt. Die resultierende Mischung wurde auf 80 DEG C erhitzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschicht-Chromatographie, unter Verwendung von Silikagel-Platten (TLC) und Ethylacetat/Acetonitril/Triethylamin (10:6:1, v/v), überwacht. Zusätzliche Portionen von 1-(2-Chlorethyl)piperidin Hydrochlorid wurden zugegeben, bis der 4-Hydroxybenzoesäureester verbraucht war. Nach vollständiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser behandelt (60 ml) und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die wässrige Schicht wurde verworfen und die organische Schicht im Vakuum bei 40 DEG C und 40 mm Hg konzentriert. Das resultierende \l wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Präparation 3 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäure Hydrochlorid Eine Lösung der wie in Präparation 2 beschrieben hergestellten Verbindung (etwa 13,87 g) in Methanol (30 ml) wurde mit 5 N Natriumhydroxid (15 ml) behandelt und auf 40 DEG C erhitzt. Nach 41/4 Stunden wurde Wasser (40 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 5-10 DEG C abgekühlt, und konzentrierte Salzsäure (18 ml) wurde langsam zugegeben. Die Titelverbindung kristallisierte während der Ansäuerung aus. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40-50 DEG C getrocknet, um eine 83% Ausbeute der Titelverbindung zu ergeben. Der Schmelzpunkt beträgt 270-271 DEG C. Präparation 4 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchlorid Hydrochlorid Eine Lösung der wie in Präparation 3 beschrieben hergestellten Verbindung (30,01 g) und Dimethylformamid (2 ml) in Methylenchlorid (500 ml) wurde mit Oxalylchlorid (10,5 ml) während einer Zeitspanne von 30-35 Minuten behandelt. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Reaktion durch HPLC-Analyse auf Vollständigkeit untersucht. Zusätzliches Oxalylchlorid kann der Reaktion zugegeben werden, sofern noch Carbonsäure-Ausgangsprodukt anwesend ist. Nach vollständiger Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (200 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung zur Trockenheit eingedampft. Diese Auflösungs/Verdampfungs-Technik wurde wiederholt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. Die Titelverbindung kann als Feststoff oder als 0,2 M Lösung in Methylenchlorid (500 ml) gelagert werden. Beispiel 1 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid Eine Mischung der wie in Präparation 1 beschrieben hergestellten Verbindung (8,46 g) und dem wie in Präparation 3 beschrieben hergestellten Säurechlorid (10,0 g) wurde in Methylenchlorid (350 ml) auf 20-25 DEG C abgekühlt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Bortrichlorid (2,6 ml) behandelt und die resultierende Mischung mechanisch gerührt. Die Reaktion wurde mittels HPLC, unter Verwendung der oben beschriebenen Untersuchung, überwacht. Nach 85 Minuten war die in situ HPLC-Ausbeute, basierend auf einem 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Standard 88%. Beispiel 2 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid 1,2-Dichlorethan Solvat (Kristallform I) Eine Lösung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid (2,0 g) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit Bortrichlorid (2,0 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei 35 DEG C während 18 Stunden gerührt. Eine Mischung von Ethanol und Methanol (10 ml, 95:5, 3A) wurde mit der Reaktionsmischung von oben behandelt, sodass die alkoholische Mischung zu rückflussieren begann. Nach vollständiger Zugabe wurde der resultierende kristalline Brei bei 25 DEG C gerührt. Nach einer Stunde wurde das kristalline Produkt filtriert, mit kaltem Ethanol gewaschen (10 ml) und bei 40 DEG C im Vakuum getrocknet, um 1,78 g der Titelverbindung zu ergeben. Die Röntgenstruktur-Pulveraufnahme ist mit der in Tabelle 1 berichteten Aufnahme identisch. Der Schmelzpunkt beträgt 255 DEG C. Reinheit: 80,2% 1,2-Dichlorethan: 7,5% (Gaschromatographie) Beispiel 3 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid 1,2-Dichlorethan Solvat (Kristallform I) Eine Mischung der wie in Präparation 2 beschrieben hergestellten Verbindung (15 g) und Dimethylformamid (0,2 ml) in 1,2-Dichlorethan (250 ml) wurde auf 0 DEG C abgekühlt. Phosgen (8,25 ml) wurde in einen kaltummantelteten (-10 DEG C) Tropftrichter einkondensiert und der kalten Mischung über eine Zeitspanne von 2 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf etwa 47 DEG C erhitzt. Nach etwa 21/4 Stunden wurde die Reaktion mittels HPLC auf ihre Vollständigkeit untersucht. Zusätzliches Phosgen kann zugegeben werden, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu bringen. Überschüssiges Phosgen wurde durch Vakuum-Destillation bei 30-32 DEG C und 105-110 mm Hg entfernt. Nach etwa drei bis vier Stunden wurde die Reaktionslösung mit der wie in Präparation 1 beschrieben hergestellten Verbindung (13,52 g) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf 0 DEG C abgekühlt. Bortrichlorid (12,8 ml) wurde in einen graduierten Zylinder einkondensiert und zu der kalten Reaktionsmischung zugegeben. Nach acht Stunden bei 0 DEG C wurde die Reaktionslösung mit zusätzlichem Bortrichlorid behandelt (12,8 ml). Die resultierende Lösung wurde auf 30 DEG C erhitzt. Nach 15 Stunden wurde die Reaktion mittels HPLC auf ihre Vollständigkeit überprüft. Eine Mischung von Ethanol und Methanol (125 ml, 95:5, 3A) wurde zum Rückfluss erhitzt und mit der Reaktionslösung von oben, während einer Zeitspanne von 60 Minuten, behandelt. Nach vollständiger Reaktion, wurde der Acylierungs/Demethylierungs-Reaktionskolben mit zusätzlichem Ethanol gespült (30 ml). Der resultierende Brei wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das kristalline Produkt filtriert, mit Ethanol gewaschen (75 ml) und bei 40 DEG C im Vakuum getrocknet, um 25,9 g der Titelverbindung zu ergeben. Die Röntgenstruktur-Pulveraufnahme verhält sich wie in Tabelle 1. Der Schmelzpunkt beträgt 261 DEG C. Reinheit: 87,1% 1,2-Dichlorethan: 0,55 molare Äquivalente (<1>H-NMR) Beispiel 4 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid 1,2-Dichlorethan Solvat (Kristallform II) Eine Mischung der wie in Präparation 1 beschrieben hergestellten Verbindung (2,92 g), der wie in Präparation 4 beschrieben hergestellten Verbindung (3,45 g) und 1,2-Dichlorethan (52 ml) wurde auf etwa 0 DEG C abgekühlt. Bortrichlorid-Gas wurde in einen kalten graduierten Zylinder einkondensiert (2,8 ml) und der oben beschriebenen kalten Reaktionsmischung zugegeben. Nach acht Stunden bei 0 DEG C wurde die Reaktionsmischung mit zusätzlichem Bortrichlorid (2,8 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf 35 DEG C erhitzt. Nach 16 Stunden war die Reaktion vollständig. Methanol (30 ml) wurde mit der obigen Reaktionsmischung während eines Zeitraumes von 20 Minuten behandelt, was zum Rückflussieren des Methanols führte. Der resultierende Brei wurde bei 25 DEG C gerührt. Nach einer Stunde wurde das kristalline Produkt filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen (8 ml) und bei 40 DEG C im Vakuum getrocknet, um 5,14 g der Titelverbindung zu ergeben. Wegen dem Unterschied der Aufarbeitungs-Bedingungen, unter scheidet sich das kristalline Solvat von dem im Beispiel 3 erhaltenen Produkt. Der Schmelzpunkt beträgt 225 DEG C. Reinheit: 86,8% 1,2-Dichlorethan: 6,5% (Gas-Chromatographie) Beispiel 5 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid Die in Beispiel 3 beschriebene Verbindung (4,0 g) wurde in Methanol (30 ml) bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Die resultierende Mischung wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,313 g) in Methanol (10 ml) behandelt. Nach vollständiger Auflösung wurde Aktivkohle (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI) zu der Lösung gegeben. Nach 30 Minuten wurde der Brei durch ein mit Kieselgur vorbeschichtetes Whatman #1 Filterpapier (Hyflo Super Cel< TM >, Aldrich Chem. Co.), filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gespült (10 ml). Das vereinigte Filtrat wurde (tropfenweise) mit 2N Salzsäure (4 ml) behandelt. Der resultierende Brei wurde während 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Methanol (14 ml, 0 DEG C) gespült und im Vakuum bei 60 DEG C während etwa 18 Stunden getrocknet, um 3,00 g eines schmutzig weissen, freifliessenden Pulvers zu ergeben. Der Schmelzpunkt beträgt 262 DEG C. Die Röntgenstruktur-Pulveraufnahme war die gleiche wie die in Tabelle 1. Reinheit: 99,1% Verwandte Substanzen: 0,85% Beispiel 6 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid 1,2-Dichlorethan Solvat (Kristallform I) Eine gesättigte Lösung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid wurde durch Rühren, während der Nacht, eines Breis der wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellten Verbindung in Methanol bei Raumtemperatur hergestellt. Die Mischung wurde filtriert (Whatman #1 Filterpapier). Eine Portion des Filtrats (20-25 ml) wurde in einen 50 ml Erlenmeyer Kolben gebracht. Dieser Kolben wurde in einen Glastopf (8,89 cm x 10,16 cm; 3,5 inch x 4 inch) gestellt, der 1,2-Dichlorethan (etwa 10 ml) enthielt. Der Topf wurde versiegelt und die Kombination wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 24 Stunden waren Einkristalle aus der Methanollösung kristallisiert. Diese Kristalle wurden filtriert und im Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 273 DEG C. Die Kristallstruktur wurde mittels eines Siemens R3m/V automatisierten Vier-Ring Diffraktometers mit monochromatischer Kupfer-Strahlung ( lambda = 1,54178 ANGSTROM ) ermittelt. Die Kristallstruktur wurde durch Verwendung der Direkt-Methoden-Routine TREF, der SHELXTL PLUS Programmbibliothek gelöst. Die Hochauflösung der vollständigen Matrix wurde mittels anisotropischer Temperaturfaktoren für alle Atome, mit Ausnahme der Wasserstoffe ausgeführt, welche bei berechneten Positionen mit isotropen Temperaturfaktoren eingeschlossen wurden. Der letztendliche R-Faktor betrug 8,02%. Die Kristalldaten sind unten aufgeführt. <tb><TABLE> Columns=2 Kristalldaten <tb><SEP>Raumgruppe<SEP>C2/C <tb><SEP>Dimensionen der Einheitszelle<SEP>a = 20,720 (7) ANGSTROM b = 9,492 (2) ANGSTROM c = 28,711 (4) ANGSTROM beta = 96,50 (2) DEG <tb><SEP>Volumen<SEP>5610 (2) ANGSTROM <3> <tb><SEP>Dichte (berechnet)<SEP>1,409 Mg/m<3> <tb><CEL AL=L>Absorptions-Koeffizient<SEP>3,951 mm<-><1> <tb></TABLE> Die Röntgenstrukturanalyse zeigt ganz eindeutig, dass das kristalline Material ein 1,2-Dichlorethan-Solvat mit einem 1:2 Verhältnis der 1,2-Dichlorethan-Moleküle zu den Molekülen des 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid ist. Beispiel 7 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid Eine Lösung von Natriumhydroxide (0,313 g) in Methanol (10 ml) wurde mit zusätzlichem Methanol (50 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde mit der wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellten Verbindung (4,0 g) behandelt. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur, wurde die Lösung filtriert (Whatman #1 Filterpapier) und das Filterpapier mit Methanol (3 ml) gespült. Das Filtrat wurde mit 2N Salzsäure (4 ml) behandelt, wodurch ein kristalliner Brei erzeugt wurde. Nach 11/4 Stunden wurde dieses kristalline Produkt filtriert, mit Methanol (5 ml) gewaschen und bei 45-50 DEG C im Vakuum getrocknet, um 2,103 g der Titelverbindung zu ergeben. Die Röntgenstruktur-Pulveraufnahme war die gleiche wie die in Tabelle 1. Der Schmelzpunkt beträgt 261 DEG C. Reinheit: 96,5% Beispiel 8 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid Eine Mischung der wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellten Verbindung (50 g) in Methanol (1125 ml) und Wasser (60 ml) wurde zum Rückfluss erhitzt bis die Auflösung vollständig war. Die heisse Lösung wurde filtriert (Whatman #1 Filterpapier) und der Rückstand mit Methanol (200 ml) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde mittels Destillation, unter Entfernung von 1207 ml Destillat, konzentriert. Während der Destillation tritt Kristallisation auf. Die entstandene Aufschlämmung liess man auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte sie. Das kristalline Material wurde mit kaltem (0 DEG C) Methanol (110 ml) gewaschen. Dieses Material wurde im Vakuum bei 60 DEG C während etwa 18 Stunden unter einer leichten Stickstoff-Spülung getrocknet, was 38,79 g eines bräunlichen, frei fliessenden Feststoffs ergab. Das Röntgen-Diffraktionsmuster war das gleiche wie in Tabelle 1 beschrieben. Schmelzpunkt 275,6 DEG C. Reinheit: 99,4% Rest-Methanol: < 0,6% (GC) Verwandte Substanzen: 0,51% (HPLC)
Claims (11)
1. Nicht-solvatisiertes, kristallines 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid, das mit Kupfer-Strahlung im wesentlichen die folgende Röntgenstruktur-Pulveraufnahme zeigt:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb>Head Col 1: d-Linien Abstand
10<-><1><0> m [Angstrom]
<tb>Head Col 2:
I/I0
(x 100)
<tb><SEP>13.3864<SEP>71.31
<tb><SEP>9.3598<SEP>33.16
<tb><SEP>8.4625<SEP>2.08
<tb><CEL AL=L>7.3888<SEP>7.57
<tb><SEP>6.9907<SEP>5.80
<tb><SEP>6.6346<SEP>51.04
<tb><SEP>6.1717<CEL AL=L>29.57
<tb><SEP>5.9975<SEP>5.67
<tb><SEP>5.9135<SEP>9.87
<tb><SEP>5.6467<SEP>38.47
<tb><CEL AL=L>5.4773<SEP>10.54
<tb><SEP>5.2994<SEP>4.74
<tb><SEP>4.8680<SEP>4.03
<tb><SEP>4.7910<CEL AL=L>5.98
<tb><SEP>4.6614<SEP>57.50
<tb><SEP>4.5052<SEP>5.75
<tb><SEP>4.3701<SEP>9.03
<tb><CEL AL=L>4.2516<SEP>69.99
<tb><SEP>4.2059<SEP>57.64
<tb><SEP>4.1740<SEP>65.07
<tb><SEP>4.0819<CEL AL=L>12.44
<tb><SEP>3.9673<SEP>22.53
<tb><SEP>3.9318<SEP>100.00
<tb><SEP>3.8775<SEP>9.07
<tb><CEL AL=L>3.7096<SEP>33.38
<tb><SEP>3.6561<SEP>21.65
<tb><SEP>3.5576<SEP>3.36
<tb><SEP>3.5037<SEP>7.97
<tb><SEP>3.4522<SEP>18.02
<tb><CEL AL=L>3.4138<CEL
AL=L>4.65
<tb><SEP>3.2738<SEP>10.23
<tb><SEP>3.1857<SEP>8.90
<tb><SEP>3.1333<SEP>6.24
<tb><CEL AL=L>3.0831<SEP>9.43
<tb><SEP>3.0025<SEP>12.13
<tb><SEP>2.9437<SEP>4.96
<tb><SEP>2.8642<CEL AL=L>7.70
<tb><SEP>2.7904<SEP>11.95
<tb><SEP>2.7246<SEP>3.05
<tb><SEP>2.6652<SEP>3.32
<tb><CEL AL=L>2.5882<SEP>7.30
<tb></TABLE>
2. Das kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des anwesenden 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid mindestens 95 Gewichts-% beträgt.
3. Das kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es im Wesentlichen frei von Chlorbenzol ist.
4.
Das kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid gemäss einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass es im Wesentlichen frei von Aluminium-Salzen und Organoaluminium-Verunreinigungen ist.
5. Das kristalline 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es im Wesentlichen geruchsfrei ist.
6. Eine pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie die kristalline Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Zusatzmittel, umfasst.
7.
Verfahren zur Herstellung von nicht-solvatisiertem, kristallinem 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid gemäss Anspruch 1 umfassend die Schritte:
(a) Acylieren des Benzothiophens der Formel
EMI36.1
wobei:
R<4> ein C1-C4-Alkoxy ist, und
R<5> ein C1-C4-Alkyl ist,
mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI36.2
wobei:
R<6> Chlor, Brom oder Hydroxyl ist,
HX HCl oder HBr ist; und
R<2> und R<3> zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino-Gruppe bilden;
in der Anwesenheit von BX min 3, wobei X min Chlor oder Brom ist;
(b) Dealkylieren der phenolischen Gruppen des Acylierungsproduktes des Schrittes (a), indem mit zusätzlichem BX min 3 reagiert wird, wobei X min wie oben definiert ist;
(c) Isolieren eines kristallinen Solvates einer Verbindung der Formel
EMI37.1
wobei:
R<1> Hydroxyl ist; und
HX, R<2> und R<3> wie oben definiert sind;
(d) Reagieren des besagten kristallinen Solvates in Methanol oder in einer Mischung von Methanol und Wasser, mit etwa einem Äquivalent einer Base,
(e) wahlweise Extrahieren der Lösung von Schritt (d) mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel,
(f) Zugeben etwa eines Äquivalents Salzsäure zu der methanolischen Lösung von Schritt (d) oder (e), und
(g) Isolieren der nicht-solvatisierten kristallinen Verbindung.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R<4> Methoxy, R<5> Methyl, R<6> Chlor, HX HCl, BX min 3 BCl3, das aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Hexan oder Heptan und die Base Natriumhydroxid sind.
9.
Ein Verfahren zur Herstellung von nichtsolvatisiertem kristallinem 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid gemäss Anspruch 1 umfassend die Schritte:
(a) Acylieren eines Benzothiophens der Formel
EMI38.1
worin:
R<4> C1-C4-Alkoxy ist, und
R<5> C1-C4-Alkyl ist,
mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI38.2
worin:
R<6> Chlor, Brom oder Hydroxyl ist,
HX HCl oder HBr ist; und
R<2> und R<3> zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden;
in Gegenwart von BX min 3, worin X min Chlor oder Brom ist;
(b) Dealkylieren der phenolischen Gruppen des Acylierungsprodukts aus Schritt (a) durch zur Reaktion bringen mit zusätzlichem BX min 3, worin X min wie oben definiert ist;
(c) Isolieren eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel
EMI39.1
worin
R<1> Hydroxyl ist; und
HX, R<2> und R<3> wie oben definiert sind;
(d) Auflösen des genannten kristallinen Solvats in einer heissen Lösung umfassend Methanol und Wasser;
(e) gegebenenfalls Filtrieren der Lösung aus Schritt (d);
(f) Konzentrieren der Lösung aus Schritt (d) oder (e) mittels Destillation; und
(g) Isolieren der nicht-solvatisierten kristallinen Verbindung.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R<4> Methoxy, R<5> Methyl, R<6> Chlor, HX HCl und BX min 3 BCl3 sind.
11.
Verfahren gemäss Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (d) das Auflösen des kristallinen Solvats von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophen Hydrochlorid bei Temperaturen von etwa 50 DEG C bis etwa der Rückflusstemperatur erfolgt und dass das Wasser in der heissen Lösung umfassend Methanol und Wasser drei bis zehn Volumenprozent ausmacht.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/308,325 US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US42791495A | 1995-04-26 | 1995-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH691478A5 true CH691478A5 (de) | 2001-07-31 |
Family
ID=26976194
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH02628/95A CH691478A5 (de) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | Nicht-solvatisierte kristalline Form von Raloxifen |
| CH02629/95A CH691125A5 (de) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | Verfahren zur Herstellung kristalliner Solvate von 3-(4-(2-Aminoethoxy)benzoyl)-2-aryl-6-hydroxy-benzo(b)thiophenen. |
| CH01780/00A CH691594A5 (de) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | Kristalline Solvate von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo-[b]thiophen-hydrochlorid. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH02629/95A CH691125A5 (de) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | Verfahren zur Herstellung kristalliner Solvate von 3-(4-(2-Aminoethoxy)benzoyl)-2-aryl-6-hydroxy-benzo(b)thiophenen. |
| CH01780/00A CH691594A5 (de) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | Kristalline Solvate von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo-[b]thiophen-hydrochlorid. |
Country Status (51)
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CO4410191A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| ES2341399T3 (es) | 1996-03-26 | 2010-06-18 | Eli Lilly And Company | Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos. |
| ZA992858B (en) | 1996-10-30 | 1999-07-29 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer. |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| AU777770C (en) | 1999-05-04 | 2005-11-10 | Strakan International Limited | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| AU2002230409A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-06-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1546138B1 (de) * | 2002-09-30 | 2012-01-18 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| BRPI0515946A (pt) | 2004-09-29 | 2008-08-12 | Bayer Healthcare Ag | sal de tosilato, sua preparação e uso, bem como composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
| US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP1852108A1 (de) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| WO2008047105A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
| US20080103295A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | David Losan Ho | Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| DE102007032451B4 (de) | 2007-07-12 | 2010-09-30 | Icfs Gmbh | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
| US20090023799A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | George Laurence | CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE |
| WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP2242483B1 (de) * | 2007-12-21 | 2013-02-20 | Synthon B.V. | Raloxifen-zusammensetzung |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| US20110088613A1 (en) * | 2008-06-09 | 2011-04-21 | Massimo Ferrari | Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| ES2437916T3 (es) | 2009-07-02 | 2014-01-15 | Synthon B.V. | Composición de raloxifeno |
| EP2314581B1 (de) | 2009-10-23 | 2012-07-25 | Hexal AG | Verfahren zur Herstellung von Benzo[b]thiophenderivaten |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| IT1403083B1 (it) * | 2010-10-25 | 2013-10-04 | Fidia Farmaceutici | Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (de) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Xanthinderivat als dpp-4-hemmer zur verwendung bei der behandlung von durch podozyten vermittelten erkrankungen und/oder des nephrotischen syndroms |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ZA201401636B (en) | 2013-03-05 | 2014-11-26 | Cipla Ltd | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator |
| WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| CN104496963A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-04-08 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869485A (en) * | 1969-09-25 | 1975-03-04 | Allied Chem | Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst |
| GB1456323A (en) * | 1974-06-06 | 1976-11-24 | Labaz | Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| GB2097788B (en) * | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| IL65379A0 (en) | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| IL65378A (en) * | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
| ZA822247B (en) | 1981-04-03 | 1983-11-30 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5169860A (en) | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| ES2105525T3 (es) | 1993-06-24 | 1997-10-16 | Lilly Co Eli | 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos. |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5523416A (en) | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
| CO4410191A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
-
1995
- 1995-06-02 CO CO95023870A patent/CO4410191A1/es unknown
- 1995-06-02 CO CO95023869A patent/CO4410190A1/es unknown
- 1995-06-05 TW TW084105613A patent/TW412534B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/469,961 patent/US6472531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/467,485 patent/US5731327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,093 patent/US6399778B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 PE PE1995270674A patent/PE14796A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 PE PE1995270673A patent/PE32796A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 ES ES009501775A patent/ES2129293B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-13 ES ES09501774A patent/ES2109882B1/es not_active Revoked
- 1995-09-14 IL IL11531495A patent/IL115314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 IL IL12528395A patent/IL125283A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 UA UA95094169A patent/UA42716C2/uk unknown
- 1995-09-14 NL NL1001194A patent/NL1001194C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 NL NL1001196A patent/NL1001196C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 UA UA95094168A patent/UA44240C2/uk unknown
- 1995-09-14 IL IL11531595A patent/IL115315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO953657A patent/NO308107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158400A patent/CA2158400C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 CZ CZ19952402A patent/CZ292007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101771A patent/PT101771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 UY UY24040A patent/UY24040A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158399A patent/CA2158399C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 DK DK199501028A patent/DK175897B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503213A patent/SE520721C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030209A patent/KR100367376B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 NZ NZ280028A patent/NZ280028A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503214A patent/SE509265C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RO RO95-01619A patent/RO115259B1/ro unknown
- 1995-09-15 KR KR1019950030210A patent/KR100381346B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 DK DK199501027A patent/DK175903B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952403A patent/CZ290343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101770A patent/PT101770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NZ NZ280027A patent/NZ280027A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RO RO95-01620A patent/RO115260B1/ro unknown
- 1995-09-15 IT IT95MI001935A patent/IT1277601B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 NO NO19953658A patent/NO313996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 IT IT95MI001936A patent/IT1277602B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-17 EG EG76395A patent/EG23763A/xx active
- 1995-09-18 JP JP7238211A patent/JP2860071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 HU HU9502721A patent/HU225417B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CN CN95118629A patent/CN1075069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 CH CH02628/95A patent/CH691478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CH CH02629/95A patent/CH691125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88660A patent/LU88660A1/fr unknown
- 1995-09-18 BR BR9504059A patent/BR9504059A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 MY MYPI95002762A patent/MY116371A/en unknown
- 1995-09-18 FI FI954402A patent/FI112226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88661A patent/LU88661A1/fr unknown
- 1995-09-18 AU AU31730/95A patent/AU691955B2/en not_active Expired
- 1995-09-18 CH CH01780/00A patent/CH691594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HR HR950482A patent/HRP950482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GR GR950100341A patent/GR1002709B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GB GB9519032A patent/GB2293602B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 HU HU9502723A patent/HU227683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GR GR950100340A patent/GR1002697B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BR BR9504060A patent/BR9504060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FR FR9510921A patent/FR2724655B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 JP JP7238209A patent/JPH08193081A/ja active Pending
- 1995-09-18 HR HR950483A patent/HRP950483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BE BE9500760A patent/BE1009625A3/fr active
- 1995-09-18 AU AU31731/95A patent/AU692907B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 GB GB9519028A patent/GB2293382B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 BE BE9500761A patent/BE1009626A3/fr active
- 1995-09-18 SI SI9500292A patent/SI9500292A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FR FR9510922A patent/FR2732020B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 CN CN95118449A patent/CN1068324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 FI FI954403A patent/FI121424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AT AT0154395A patent/AT502957A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-18 LV LVP-95-284A patent/LV11177B/en unknown
- 1995-09-18 SI SI9500293A patent/SI9500293A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AT AT0154295A patent/AT407988B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LV LVP-95-285A patent/LV11178B/en unknown
- 1995-09-19 PL PL95310517A patent/PL187686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 IE IE950721A patent/IE80883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 GE GEAP19953626A patent/GEP19991821B/en unknown
- 1995-09-19 AP APAP/P/1997/000938A patent/AP754A/en active
- 1995-09-19 IE IE950722A patent/IE950722A1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RS YU61495A patent/RS49513B/sr unknown
- 1995-09-19 DE DE19549755A patent/DE19549755B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534745A patent/DE19534745B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534744A patent/DE19534744A1/de not_active Ceased
- 1995-09-19 EE EE9700055A patent/EE03386B1/xx unknown
- 1995-09-19 TR TR95/01136A patent/TR199501136A2/xx unknown
- 1995-09-19 WO PCT/US1995/011872 patent/WO1996009045A1/en active Application Filing
- 1995-09-19 PL PL95310518A patent/PL182450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 SK SK233-97A patent/SK283502B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RS YUP-613/95A patent/RS49578B/sr unknown
- 1995-09-19 AU AU37186/95A patent/AU3718695A/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-01-09 DK DK199700027A patent/DK175887B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 DK DK199700028A patent/DK175886B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 BG BG101242A patent/BG62793B1/bg unknown
- 1997-03-18 IS IS4446A patent/IS1788B/is unknown
- 1997-03-19 OA OA60977A patent/OA10406A/en unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115201A patent/HK1019009A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 US US10/083,179 patent/US20020173645A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT407988B (de) | Neues pharmazeutisches produkt | |
| AT504859B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)-2-aryl-6- hydroxybenzo(b)thiophenen | |
| DE69502152T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten als Zwischenprodukte und Benzothiophenen als pharmazeutische Mittel | |
| DE69502153T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten als Zwischenprodukte und Benzothiophenen als pharmazeutische Mittel | |
| CH691431A5 (de) | Nichtsolvatisierte kristalline Form von Raloxifen als Pharmazeutikum | |
| DE69614684T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BENZO(b)THIOPHENEN | |
| DD201794A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl) 3-(4-(2-aminoethoxy)benzoyl)benzo(b)thiophenen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY Free format text: ELI LILLY AND COMPANY#LILLY CORPORATE CENTER#INDIANAPOLIS/IN (US) -TRANSFER TO- ELI LILLY AND COMPANY#LILLY CORPORATE CENTER#INDIANAPOLIS/IN (US) |
|
| PL | Patent ceased |