DE69502153T2

DE69502153T2 - Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten als Zwischenprodukte und Benzothiophenen als pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE69502153T2
Application number: DE69502153T
Authority: DE
Inventors: Douglas Patton Kjell
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 1998-09-17
Anticipated expiration: 2015-08-31
Also published as: US5731436A; GR3026743T3; ES2114722T3; IL115091A0; JPH08119912A; EP0699673A1; FI954068A0; FI954068A; IL115091A; TW368497B; US5955608A; IL126593A; ATE165356T1; KR960007544A; HU9502539D0; EP0699673B1; DK0699673T3; CA2157235A1; HUT73136A; DE69502153D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Gebiete der pharmazeutischen und organischen Chemie und betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder zusammen für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl, Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino oder 1-Hexamethylenimino stehen, und
n für 2 oder 3 steht,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, und von Verbindungen der Formel II
worin
R³ und R&sup4; jeweils für H oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, und
R¹, R² und n wie oben definiert sind,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
Verbindungen der Formel II, insbesondere Raloxifen, worin R¹ und R² zusammen für einen Piperidinylrest stehen, R³ und R&sup4; jeweils für H stehen und n für 2 steht, sind in der Pharmazie für ihre Aktivität zur Behandlung von bestimmten Krankheitszuständen, beispielsweise Osteoporose, bekannt.
Typische Verbindungen der Formel I werden beispielsweise durch Umsetzung von β-Chlorethylpiperidinhydochlorid und Ethyl-4-hydroxybenzoat in Methylethylketon in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt (siehe US-A 4418 068). Der angegebene Syntheseweg weist jedoch bestimmte unerwünschte Aspekte auf Erstens ist das Lösemittel, nämlich Methylethylketon, geflihrlich und erfordert teuere Umgangs- und Entsorgungsverfähren. Zweitens setzt die Verwendung dieses Lösemittels ein Limit von 80ºC als Reaktionstemperatur während der Esterbildung, was die Geschwindigkeit der durch Kaliumcarbonat katalysierten Alkylierungsreaktion beschränkt. Ferner muß die den Ester enthaltende organische Phase bis zu einem Öl gestrippt werden, bevor das Öl in wäßrigem Natriumhydroxid und Methanol gelöst wird. Dieser Ölherstellungsschritt ist zeitaufwendig und könnte die schließliche Ausbeute bei einer Großproduktion verringern.
Daher wäre ein effizienteres, billigeres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und letztlich der Verbindungen der Formel II ein signifikanter und wünschenswerter Fortschritt gegenüber dem derzeitigen Stand der Technik, insbesondere falls ein solches effizientes Verfahren nicht die Verwendung von gefahrlichen Lösemitteln erfordert. Die vorliegende Erfindung liefert ein solches Verfahren.
Analog hierzu beschreiben Yoshino et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 46: 553-556 (1973) Kondensationsreaktionen von Ethylencarbonat mit einer Vielzahl an Phenolen in Gegenwart von Tetraethylammoniumhalogeniden oder eines Metallhydrids, wie Lithium- oder Natriumhydrid. Diese Reaktionen werden gewöhnlich in Gegenwart von Dimethylformamid (DMF) als Lösemittel durchgeführt, dessen Gegenwart beträchtliche Beschränkungen hervorruft. Am wichtigsten ist, daß die Verwendung von DMF die Isolierung jeder durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Zwischenverbindung vor dem Beginn des nächsten Schritts erfordern würde. Der Ersatz von DMF durch ein Lösemittel, das es erlauben würde, jeden Schritt des vorliegenden Verfahrens ohne der Isolierung jedes Zwischenprodukts durchzuführen, würde einen signifikanten Vorteil gegenüber dem derzeitigen Stand der Technik liefern. Ein solcher Vorteil wird durch die vorliegenden Verfahren bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung liefert ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin
R für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R¹ und R² jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder zusammen für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl, Morpholino, Dimethylanüno, Diethylaniino oder 1-Hexamethylenimino stehen, und n für 2 oder 3 steht,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch
a) Kondensation von (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat mit Ethylencarbonat oder Propylencarbonat in Gegenwart eines Kondensationskatalysators und einem moderat polaren, nicht wassermischbaren Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt,
b) Umsetzung des Produkts von Schritt a), nämlich einer Verbindung der Formel III
worin
R und n wie oben definiert sind, mit einem Abgangsgruppendonor, und
c) Umsetzung des Produkts von Schritt b), nämlich einer Verbindung der Formel IV
worin
R und n wie oben definiert sind, und
X für eine Abgangsgruppe steht,
mit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Piperidin, Pyrrolidin, Methylpyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin und 1-Hexamethylenimin.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
worin
R für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R¹ und R² jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder zusammen für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl, Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino oder 1-Hexamethylenimino stehen,
R³ und R&sup4; jeweils für H oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, und
n für 2 oder 3 steht,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch
a) Kondensation von (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat mit Ethylencarbonat oder Propylencarbonat in Gegenwart eines Kondensationskatalysators und einem moderat polaren, nicht wassermischbaren Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt,
b) Umsetzung des Produkts von Schritt a), nämlich einer Verbindung der Formel III
worin
R und n wie oben definiert sind,
mit einem Abgangsgruppendonor, und
c) Umsetzung des Produkts von Schritt b), nämlich einer Verbindung der Formel IV
worin
R und n wie oben definiert sind, und
X für eine Abgangsgruppe steht,
mit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Piperidin, Pyrrolidin, Methylpyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin und 1-Hexamethylenimin,
d) Umsetzung des Produkts von Schritt c) mit einer Verbindung der Formel IV
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon,
e) wahlweise Entfernung der Hydroxyschutzgruppen R³ und R&sup4; vom Reaktionsprodukt aus Schritt d), und
f) wahlweise Salzbildung des Reaktionsprodukts entweder aus Schritt d) oder e).
Ferner werden neue Verbindungen der obigen Formel I geliefert, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel II brauchbar sind.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin
R für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R¹ und R² jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder zusammen für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl, Morpholino, Dimethylaimno, Diethylamino oder 1-Hexamethylenimino stehen, und
n für 2 oder 3 steht,
oder eines phannazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch
a) Kondensation von (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat mit Ethylencarbonat oder Propylencarbonat in Gegenwart eines Kondensationskatalysators und einem moderat polaren, nicht wassermischbaren Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt,
b) Umsetzung des Produkts von Schritt a), nämlich einer Verbindung der Formel III
worin
R und n wie oben definiert sind,
mit einem Abgangsgruppendonor, und
c) Umsetzung des Produkts von Schritt b), nämlich einer Verbindung der Formel IV
worin
R und n wie oben definiert sind, und
X für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Piperidin, Pyrrolidin, Methylpyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin und 1-Hexamethylenimin.
Allgemeine Ausdrücke, die zur Beschreibung der chemischen Formeln hierin verwendet werden, haben die gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" auf gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl und Isobutyl.
Der Ausdruck "Halogen" beinhaltet Brom, Chlor, Fluor und Iod.
In den Verbindungen der Formel II stehen die Hydroxyschutzgruppen R³ und R&sup4;, falls R³ und R&sup4; nicht für H stehen, für Gruppen, die man im allgemeinen nicht in den fertigen, therapeutisch wirksamen Verbindungen findet, die aber während eines Teils des Syntheseverfahrens zum Schutz einer Gruppe beabsichtigt eingeführt werden, die sonst während der chemischen Manipulationen reagieren könnte, und werden dann in einem späteren Synthesestadium entfernt. Da Verbindungen, die solche Schutzgruppen tragen, primär als chemische Zwischenprodukte von Bedeutung sind (obwohl einige Derivate auch eine biologische Wirkung zeigen), ist ihre genaue Struktur nicht entscheidend. Es sind viele Reaktionen zur Bildung und Entfernung solcher Schutzgruppen in einer Vielzahl an Standardwerken beschrieben, wie beispielsweise in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973), T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York, 1981) und The Peptides, Band I, Schrooder und Lubke, Academic Press (London und New York, 1965).
Repräsentative Hydroxyschutzgruppen sind beispielsweise -C&sub1;-C&sub4; Alkyl, -CO-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), -SO&sub2;-(C&sub4;-C&sub6; Alkyl) und -CO-Ar, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub5; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor und Trichlor- oder Trifluormethyl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub5; Alkoxy" steht für eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen. Bevorzugte R³ und R&sup4; Hydroxyschutzgruppen sind C&sub1;-C&sub4; Alkyl, insbesondere Methyl.
Im vorliegenden, neuen Verfahren wird (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat mit Ethylencarbonat oder Propylencarbonat, vorzugsweise dem ersteren, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationskatalysators und einem moderat polaren, nicht wassermischbaren Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt kondensiert. Alle im ersten Schritt des vorliegenden Veffährens [Schritt(a)] verwendeten Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Menge an Reaktanden, die in der Reaktion verwendet wird, ist die zur Bewirkung der Kupplung notwendige Menge. Typischerweise wird eine äquivalente Menge oder vorzugsweise ein leichter Überschuß des Ethylencarbonats oder Propylencarbonats für jedes Substratäquivalent (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat, vorzugsweise Ethyl-4-hydroxybenzoat verwendet.
Geeignete Kondensationskatalysatoren sind unter anderem Tetra(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)ammoniumhalogenide und Metallhydride, wie beispielsweise Lithiumhydrid, vorzugsweise ein Äquivalent des (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoatsubstrats.
Das in der vorliegenden Reaktion verwendete Lösemittel ist ein moderat polares, nicht wassermischbares Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt. Der Ausdruck "moderat polar" meint ein Lösemittel mit einem fünktionellen Ester-, Ether- oder Halogenrest und umfaßt beispielsweise Amylacetat, Diethoxyethan, Chlorbenzol, Methylbenzoat und Anisol. Eines von diesen, nämlich Anisol ist besonders bevorzugt. Das Ausdruck "mit einem hohen Siedepunkt" meint moderat polare, nicht wassermischbare Lösemittel mit Siedepunkten größer als 100ºC. Da der vorliegende Reaktionsschritt und jeder Reaktionsschritt des vorliegenden Verfahrens bei Temperaturen im Bereich von minimal etwa 100ºC bis zum Rückfluß des gegebenen Reaktionsgemisches durchgeführt werden kann, ist das obere Temperaturlimit des ausgewählten Lösemittels nicht beschränkt mit der Maßgabe, daß der Siedepunkt des Lösemitteis höher als 100ºC liegt. Wenn jedoch Anisol, das bevorzugte Lösemittel, verwendet wird, ist es bevorzugt den ersten Schritt der vorliegenden Reaktion im Temperaturbereich von etwa 130ºC bis etwa 150ºC durchzuführen.
Die im vorliegenden Verfahren verwendeten Lösemittel liefern bestimmte Vorteile über das Keton des Stands der Technik und hoch polaren Lösemitteln wie DMF. Verglichen mit Ketonlösemitteln, wie Methylethylketon ermöglichen die im vorliegenden Verfahren verwendeten Lösemittel billigere Umgangs- und Entsorgungsverfahren. Ebenso bedeutend ist, daß die im vorliegenden Verfahren verwendeten Lösemittel es erlauben, die Verfahrensschritte bei einer höheren Temperatur durchzuführen, als die Lösemittel des Stands der Technik. Ferner erlauben es die Lösemitel des vorliegenden Verfahrens im Vergleich zu hoch polaren Lösemitteln, wie DMF, jeden Schritt des Verfahrens ohne Isolierung jedes Zwischenprodukts durchzuführen. Daher liefern die im vorliegenden Verfahren verwendeten Lösemittel einen bestimmten und unerwarteten Vorteil gegenüber den Lösemitteln, die im Stand der Technik für analoge Reaktionen diskutiert werden.
Die Zeitspanne für die Durchführung der Reaktion ist die Dauer, die für die Herstellung des gewünschten Zwischenprodukts notwendig ist. Tvpischerweise benötigt der erste Reaktionsschritt des vorliegenden Verfahrens etwa 15 Stunden bis etwa 60 Stunden. Die optimale Zeit kann durch Verfolgen des Reaktionsfortschritts über herkömmliche chromatograhische Techniken bestimmt werden, wie Dünnschichtchromatographie.
Zusätzlich ist es bevorzugt, jeden Reaktionsschritt des vorliegenden Verfahrens unter einer inerten Atmosphäre zu halten, wie beispielsweise Argon oder insbesondere Stickstoff.
Der erste Schritt des vorliegenden Verfahrens liefert eine Verbindung der Formel III
worin R und n wie oben definiert sind, die dann mit einem Abgangsgruppendonor durch gut bekannte Verfahren umgesetzt wird. Typischerweise ist der Wasserstoff des Hydroxyrests einer Verbindung der Formel III, worin R vorzugsweise für Ethyl steht, mit einer Abgangsgruppe substituiert, wie beispielsweise einem Sulfonat, wie Methansulfonat, 4-Brombenzolsulfonat, Toluolsulfonat, Ethansulfonat, Isopropansulfonat, 4-Methoxybenzolsulfonat, 4-Nitrobenzolsulfonat, 2-Chlorbenzolsulfonat, Triflat und dergleichen, Halogenen, wie Iod oder Brom und anderen verwandten Abgangsgruppen. Ein Abgangsgruppendonor ist daher eine Verbindung, die eine Verbindung der Formel III unter Bildung einer Verbindung der Formel IV mit einer Abgangsgruppe substituiert
worin X für die Abgangsgruppe steht.
Für den vorliegenden Reaktionsschritt wird ein Äquivalent bis vorzugsweise ein leichter Überschuß eines Abgangsgruppendonors, vorzugsweise Sulfonylchlorid, für jedes Äquivalent der Verbindung der Formel III verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen unter einer inerten Atmosphäre in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, durchgeführt.
Die vorliegende Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 60ºC bis etwa 90ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei etwa 75ºC, und wird in einer relativ kurzen Zeitspanne durchgeführt, typischerweise in etwa einer halben Stunde bis zwei Stunden. Natürlich können herkömmliche Chromatographietechniken zur Bestimmung des Reaktionsfortschritts verwendet werden. Es können zusätzliche Verbindungen der Formel IV bereitgestellt werden, indem man es dem Rektionsgemisch erlaubt, sich nach der obigen Heizperiode für weitere etwa 6 bis etwa 18 Stunden abzusetzen, etwa ein halbes Äquivalent des gewünschten Abgangsgruppendonors pro Äquivalent des Substrats der Formel III zugibt, für etwa eine halbe Stunde bis zwei Stunden erhitzt und das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen läßt.
Im dritten Schritt des vorliegenden Verfahrens wird eine Verbindung der obigen Formel IV mit mindestens 2 Äquivalenten einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Piperidin, Pyrrolidin, Methylpyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin oder 1-Hexamethylenimin pro Äquivalent einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart einer geeigneten Base durch gut bekannte Verfahren umgesetzt
Geeignete Basen sind unter anderem organische und anorganische Basen, aber anorganische Basen, insbesondere eine Carbonat- oder Bicarbonatbase ist bevorzugt. Eine von diesen, nämlich pulverisiertes Kaliumcarbonat ist besonders bevorzugt.
Ferner ist es bevorzugt, den vorliegenden Reaktionsschritt unter einer inerten Atmosphäre zu halten, wie beispielsweise Argon oder insbesondere Stickstoff.
Die vorliegende Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 60ºC bis etwa 100ºC durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 80ºC durchgeführt.
Typischerweise wird diese Reaktion für etwa 2 bis etwa 18 Stunden durchgeführt und der Reaktionsfortschritt kann durch herkömmliche chromatographische Techniken verfolgt werden.
Das Produkt des vorliegenden Verfahrens wird durch Verfahren isoliert und gereinigt, die dem Fachmann gut bekannt sind, und wie sie insbesondere später beschrieben werden.
Die Reaktionsprodukte aus den Schritten a) und b) des vorliegenden Verfahrens können vor Beginn des nächsten Schritts des vorliegenden Vertahrens durch Standardtecnniken isoliert und gereinigt, oder vorzusweise wird jeder der Schritte a), b) und c) im selben Behälter durchgeführt werden.
Das Produkt des vorliegenden Verfahrens, eine Verbindung der Formel I, ist neu und als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel II brauchbar.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
worin
R für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R¹ und R² jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder zusammen für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Dimethylpyrrolidinyl, Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino oder 1-Hexamethylenimino stehen, und
R³ und R&sup4; jeweils für H oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, und
n für 2 oder 3 steht,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch
a) Kondensation von (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat mit Ethylencarbonat oder Propylencarbonat in Gegenwart eines Kondensationskatalysators und einem moderat polaren, nicht wassermischbaren Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt,
b) Umsetzung des Produkts von Schritt a), nämlich einer Verbindung der Formel III
worin
R und n wie oben definiert sind,
mit einem Abgangsgruppendonor, und
c) Umsetzung des Produkts von Schritt b), nämlich einer Verbindung der Formel IV
worin
R und n wie oben definiert sind, und
X für eine Abgangsgruppe steht,
mit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Piperidin, Pyrrolidin, Methylpyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin und 1-Hexamethylenimin,
d) Umsetzung des Produkts von Schritt c) mit einer Verbindung der Formel V
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon,
e) wahlweise Entfernung der Hydroxyschutzgruppen R³ und R&sup4; vom Reaktionsprodukt aus Schritt d), und
f) wahlweise Salzbildung des Reaktionsprodukts entweder aus Schritt d) oder Schritt e).
Im vorliegenden, neuen Verfahren sind die Schritte a), b) und c) dieselben, wie die Schritte a), b) und c) im oben beschriebenen Verfahren plus zusätzlich Schritt d) (Acylierung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel I), Schritt e) (wahlweise Entfernung aller Hydroxyschutzgruppen) und Schritt f) (wahlweise einer Salzbildung einer Verbindung der Formel II mit oder ohne Schutzgruppen).
In Schritt d) wird das Reaktionsprodukt aus Schritt c), das vorzugsweise vor dem Beginn dieses Schritts isoliert und gereinigt wird, mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
Verbindungen der Formel V sind in der Technik bekannt und werden hergestellt wie dies beispielsweise beschrieben ist von Peters in US-A 4 380 635 oder Jones et al., in US-A 4 133 814 und 4418 068 Obwohl die Schutzgruppen R³ und R&sup4; für diesen Schritt nicht erforderlich sind, was die Acylierung einer Verbindung der Formel V, worin R³ und R&sup4; für Wasserstoff stehen, mit einer Verbindung der Formel I, worin R³ und R&sup4; für Wasserstoff stehen, erlaubt, erkennt der Fachmann, daß eine Hydroxyschutzgruppe, insbesondere Methyl, bevorzugt wiire. Eine bevorzugte Verbindung der Formel I für die vorliegende Acylierungsreaktion ist die, worin R¹ und R² zusammen für Piperidinyl stehen und n für 2 steht.
Die Reagentien und alle Parameter, die zur Ausführung des Acylierungsschritts von Schritt d), der wahlweisen Abspaltung der Schutzgruppen von Schritt e), des wahlweisen Salzbildungsschritts von Schritt f) und der Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Formel II erforderlich sind, sind in den vorher erwahnten US Patenten beschrieben. Daher werden die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel V, einschließlich ihrer Säureadditionssalze, durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beisyiel 1

Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat

In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einer thermischen Widerstandseinrichtung (RTD Sonde) ausgerüstet ist, die über ein Temperaturkontrollgerät an einen Heizmantel angeschlossen ist, werden unter Stickstoffatmosphäre gegeben: 8,31 g Ethyl-4-hydroxybenzoat, 4,84 g Ethylencarbonat, 0,05 g Tetrabutylammoniumiodid und 60 ml Anisol. Das Gemisch wird für etwa 48 Stunden auf 140ºC erhitzt. Eine Dünnschichtchromatographie (ausgeführt in einem Ethylacetatlösemittelsystem) zeigt nur das Vorkommen einer kleinen Menge Ausgangsmaterial.
Zu 11 ml der entstehenden Lösung (enthält etwa 10,0 mmol Ethyl-4-(2-hydroxyethoxy)benzoat) werden 1,78 ml (22 mmol) Pyridin und 0,85 ml (11 mmol) Methansulfonylchlorid unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden auf 75ºC erhitzt. Zusätzliche 0,04 ml (5 mmol) Methansulfonylchlorid werden dann zugegeben und das Erhitzen wird fortgesetzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 10 ml Wasser werden zugegeben, wonach eine Zugabe von 10 ml Ethylacetat erfolgt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird verworfen. Eine NMR Analyse zeigt, daß die organische Phase Ethyl-4-(2- methansulfonylethoxy)benzoat enthält.
Zu einem 25 ml Rundbodenkolben mit einem magnetischen Rührer und einem Kühler und unter Stickstoff wird folgendes gegeben: Die Lösung aus Schritt 2, die etwa 10,0 mmol Ethyl-4-(2-methansulfonylethoxy)benzoat enthält, 2 ml (20 mmol) Piperidin und 1,5 g K&sub2;CO&sub3;. Das Gemisch wird für 24 Stunden auf 80ºC und dann für weitere 24 Stunden auf 125ºC erhitzt, um das Produkt zu erhalten. Die Ausbeute wird auf über 90 % geschätzt. Das Produkt ist durch Chromatographie und ¹H NMR zu dem identisch, das durch veröffentlichte Verfahren gefünden wird.

Beispiel 2

Methyl-(2-piperidinoethoxy)benzoat

In einen 250 ml Rundbodenkolben mit einem magnetischen Rührer und einem Kühler wird unter Stickstoffatmosphäre folgendes gegeben: 7,61 g (0,05 mol) Methyl-4-hydroxybenzoat, 5,32 g (0,06 mol) Ethylencarbonat, 0,05 g (1,4 mmol) Tetrabutylammomumiodid und 60 ml Anisol. Das Gemisch wird für etwa 48 Stunden auf 147ºC erhitzt. Nachdem der Kolben auf Umgebungstemperatur abgekühlt ist, wird folgendes zugegeben: 8,9 ml (0,11 mol) und 6,25 ml (0,08 mol) Methansulfonylchlorid. Das entstehende Gemisch wird für 20 Stunden auf 75ºC erhitzt und 100 ml Ethylacetat werden zugegeben. Das Gemisch wird zweimal mit 100 ml Aliquots Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Inhalt des Kolbens wird in einen 250 ml Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Kondensator und einer über ein Temperaturkontrollgerät an einen Heizmantel angeschlossenen RTD Sonde gegeben. Man gibt 7,5 g Kaliumcarbonat und 10 ml (100 mmol) Piperidin zu. Die Reaktion wird für etwa 5 Tage auf 85ºC erhitzt und das entstehende Gemisch wird dann mit Wasser abgestoppt und Ethylacetat wird zugegeben, bis zwei getrennte Phasen auftreten. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und verworfen und die organische Phase wird zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die entstehende organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung einer Lösung des Titelprodukts in Anisol entfernt. Eine ¹H NMR Chromatographie bestätigt das Vorkommen des gewünschten Produkts. Die Ausbeute ist größer als 95 % der Theorie.

Beispiel 3

Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoesäurehydrochlorid

Zur Produktlösung von Beispiel 1 werden 25 ml 8 N Chlorwasserstoffsäure gegeben und die entstehenden Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dann für etwa 4 Stunden bis etwa 24 Stunden zwischen 95ºC und Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf etwa 0ºC bis 5ºC abgekühlt und das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt und getrocknet.

Beispiel 4

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzo[b]thiophenhydrochlorid

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus 3 g Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoesäurehydrochlorid, 2 Tropfen Dimethylformamid, 2,5 ml Thionylchlorid und 40 ml Chlorbenzol für etwa 1 Stunde auf 70ºC erhitzt. Das überschussige Thionylchlorid und etwa 15 ml bis etwa 20 ml Lösemittel werden dann abdestilliert. Die verbleibende Suspension wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu ihr werden 100 ml Dichlormethan, 2,7 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen (hergestellt durch die in den oben erwahnten US Patenten beschriebenen Verfahren) und 10 g Aluminiumchlorid gegeben. Die Lösung wird für 1 Stunde gerührt, 7,5 ml Ethanthiol werden zugegeben und das Gemisch wird für weitere 45 Minuten gerührt. Dann werden 40 ml Tetrahydrofuran gefolgt von 15 ml 20 % Chlorwasserstoffsäure zugegeben und bis zum Rückfluß erhitzt. Man gibt 50 ml Wasser und 25 ml gesättigtes wäßriges Natriumchlorid zu. Das Gemisch wird gerührt und kann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 30 ml Wasser, 40 ml 25 % wäßrigem Tetrahydrofuran und erneut mit 35 ml Wasser gewaschen. Die Feststoffe werden dann im Vakuum bei 40ºC unter Bildung des Titelprodukts getrocknet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

worin

R für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,

R¹ und R² jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder zusammen für Piperidinyl, lrrrrolidinyl, Methylpyrrohdinyl, Dimethylpyrrolidinyl, Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino oder 1-Hexamethylenimino stehen, und

n für 2 oder 3 steht,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch

a) Kondensation von (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat mit Ethylencarbonat oder Propylencarbonat in Gegenwart eines Kondensationskatalysators und einem moderat polaren, nicht wassermischbaren Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt,

b) Umsetzung des Produkts von Schritt a), nämlich einer Verbindung der Formel III

worin

R und n wie oben definiert sind,

mit einem Abgangsgruppendonor, und

c) Umsetzung des Produkts von Schritt b), nämlich einer Verbindung der Formel IV

worin

R und n wie oben definiert sind, und

X für eine Abgangsgruppe steht,

mit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Piperidin, Pyrrolidin, Methylpyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin und 1-Hexamethylenimin.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Abgangsgruppendonor Sulfonylchlorid ist und das Ethylen- oder Propylencarbonat Ethylencarbonat ist.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin das Lösemittel Anisol ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Verbindung der Formel I eine Verbindung ist, worin n für 2 steht und R¹ und R² zusammen für Piperidinyl stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin dieses Verfahren in einem einzigen Behälter durchgeführt wird.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II

worin

R für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,

R¹ und R² jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder zusammen für Piperidinyl, Pyrrrolidinyl, Methylpyrrohdinyl, Dimethylpyrrolidinyl, Morpholino, Dimethylamino, Diethylamino oder 1-Hexamethylenimino stehen, und

R³ und R&sup4; jeweils für H oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, und

n für 2 oder 3 steht,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch

a) Kondensation von (C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-4-hydroxybenzoat mit Ethylencarbenat oder Propylencarbonat in Gegenwart eines Kondensationskatalysators und einem moderat polaren, nicht wassermischbaren Lösemittel mit einem hohen Siedepunkt,

b) Urusetzung des Produkts von Schlitt a), nämlich einer Verbindung der Formel III

worin

R und n wie oben definiert sind,

mit einem Abgangsgruppendonor, und

worin

R und n wie oben definiert sind, und

X für eine Abgangsgruppe steht,

mit einer Base, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Piperidin, Pyrrrolidin, Methylpyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Morpholin, Dimethylamin, Diethylamin und 1-Hexamethylenimin,

d) Umsetzung des Produkts von Schritt c) mit einer Verbindung der Formel IV

worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon,

e) wahlweise Entfernung der Hydroxyschutzgruppen R³ und R&sup4; vom Reaktionsprodukt aus Schritt d), und

f) wahlweise Salzbildung des Reaktionsprodukts entweder aus Schritt d) oder Schritt e).

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Abgangsgruppendonor Sulfonylchlorid ist und das Ethylen- oder Propylencarbonat Ethylencarbonat ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 7, worin das Lösemittel Anisol ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin die Verbindung der Formel II eine Verbindung ist, worin

n für 2 steht,

R¹ und R² zusammen für Piperidinyl stehen, und

R³ und R&sup4; jeweils für Methoxy stehen,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, worin die Hydroxyschutzgruppen R³ und R&sup4; entfernt werden und das Hydrochloridsalz des Reaktionsprodukts von Schritt e) gebildet wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, worin die Schritte a), b) und c) in einem einzigen Behälter durchgeführt werden.