DE69522762T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Aminoethoxy-benzoyl)-benzo[beta]-thiophenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Aminoethoxy-benzoyl)-benzo[beta]-thiophenenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
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Description
- Die Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Chemie und liefert ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer Gruppe an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, nämlich Dialkoxybenzo[b]thiophenen, die zur Herstellung solcher Thiophene brauchbar sind. Das Verfahren liefert die gewünschten Verbindungen in ausgezeichneter Ausbeute in einem großen Maßstab ohne Mischprobleme.
- Die Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen über ein Dialkoxybenzo[b]thiophenzwischenprodukt ist in US 4 380 635 A beschrieben. Das in diesem Patent beschriebene Verfahren beruht auf der intramolekularen Cyclisierung eines α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenons in Polyphosphorsäure (PPA). Ein Erhitzen des Acetophenonausgangsmaterials in PPA auf etwa 85ºC für etwa 1 Stunde liefert ein etwa 3 : 1 Gemisch der zwei Isomere, nämlich 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)- benzo[b]thiophen und 4-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen. Wenn diese Umwandlung in einem Produktionsmaßstab ausgeführt wird, fallen die isomeren Benzo[b]thiophene aus und bilden eine dicke Paste, die nicht ausreichend im herkömmlichen Produktionsequipment gerührt werden kann.
- Die Verwendung eines Lösemittels zur Abmilderung des durch die Paste verursachten Problems in einem unterschiedlichen Reaktionsschema wurde von Guy et al., Synthesis, 222 (1980) versucht. Wenn dieser Ansatz im vorliegenden Schema angewendet wird führt die Zugabe eines Lösemittels zu einer unvollständigen Cyclisierung des Ausgangsmaterials Acetophenon, einer unvollständigen Umlagerung von 6-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)- benzo[b]thiophen und dramatisch verlängerten Reaktionszeiten. Daher besteht ein Bedarf für ein Verfahren zur Umwandlung von α-(Methoxvphenylthio)-4-methoxyacetophenon in 6-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)benzo[b]- thiophen in geeigneter Ausbeute und annehmbaren Reaktionszeiten ohne der Bildung einer Paste, die die geeignete Mischung des Reaktionsgemisches verhindert.
- Die meisten Verbindungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, sind in US 4 133 814 A beschrieben.
- Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-3-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thioplienen in guter Ausbeute im Produktionsmaßstab ohne der Bildung einer dicken, potentiell Ausbeute-verringernden Paste. Die Erfindung liefen auch Verfahren zur Umwandlung von α-(Alkoxyphenylthio)-4-alkoxyacetophenonen in 6- Hydroxy-2-(4-hydroayphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen über eine Acylierung eines Dialkoxybenzo[b]thiophens. Jede dieser Präparationen beruht auf einer intramolekularen Cyclisierung eines Dialkoxyacetophenonderivats unter Bildung eines Benzo[b]thiophens ohne Bildung einer dicken Paste, die die Gesamtausbeute im Produktionsmaßstab verringert.
- Daher liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
- worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6; Alkyl stehen, gekennzeichnet durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel II
- worin die R Gruppen wie oben definiert sind,
- mit Polyphosphorsäure in Gegenwart von Phosphorsäure.
- Die Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
- worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder unter Bildung von C&sub4;-C&sub6; Polymethylen oder - (CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;- kombinieren, gekennzeichnet durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel II mit Polyphosphorsäure in Gegenwart von Phosphorsäure unter Bildung eines Gemisches aus Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophenen,
- wahlweise Entfernung der Alkoxygruppen und anschließende erneute Schützung der Hydroxygruppen, Acylierung der Hydroxy-geschützten Benzo[b]thiophene unter Friedel-Crafts Bedingungen mit einem Acylierungsmittel der Formel
- worin R&sub5; für X steht oder
- X für Chlor, Brom, einen aktiven Ester oder -SO&sub2;R&sub3; steht,
- R&sub3; für C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen oder nitro)phenyl steht, und
- R&sub4; für Chlor, Brom, Iod oder eine aktivierende Estergruppe steht und wenn R&sub5; für X steht, Abspaltung der Gruppe X mit einem Amin der Formel
- und Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen.
- In diesem Dokument sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Alle Mengen, Verhältnisse, Konzentrationen, Anteile und dergleichen sind in Gewichtseinheiten angegeben, falls nichts anderes angegeben ist, außer der Lösemittelverhältnisse, die in Volumeneinheiten angegeben sind.
- In den obigen Formeln haben die allgemeinen Ausdrücke ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich der Ausdruck primäres oder sekundäres C&sub1;-C&sub4; Alkyl auf Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, s-Butyl, i- Butyl und dergleichen. Der Ausdruck C&sub1;-C&sub4; Alkyl umfaßt die obigen Gruppen und umfaßt auch t-Butyl. Der Ausdruck C&sub1;-C&sub4; Alkoxy bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige Niederalkoxygruppen, die Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butyloxy und dergleichen. Der Ausdruck C&sub4;-C&sub6; Polymethylen bezieht sich auf Tetramethylen, Pentamethylen und Hexaymethylen. Der Ausdruck C&sub1;-C&sub6; Alkyl umfaßt die oben beschriebenen C&sub1;-C&sub4; Gruppen und verschiedene gerade oder verzweigtkettige Pentyl- und Hexylgruppen.
- Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf ein Phenylmolekül mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub5; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor, Trichlormethyl oder Trifluormethyl. "C&sub1;-C&sub5; Alkoxy" steht für eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe, die über eine Kohlenstoffbrücke gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen.
- Die folgende Gruppe repräsentativer Produkte des Verfahrens und der Erfindung wird erwähnt, um sicherzustellen, daß der Leser den Gesamtzweck des Verfahrens vollkommen versteht:
- 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
- 3-[4-(2-Ethoxyisoprymethylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
- 3-[4-(2-Ethoxyisopropylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
- 3-[4-(2-Dibutylaminoethoxy)benzoyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
- 3-[4-(2-(1-Methylpropyl)methylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
- 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-di(2-methylpropyl)aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
- 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
- 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
- 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen,
- 3-[4-(2-Hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen,
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel I verwendet, die anschließend unter Bildung der Verbindungen der Formel III acyliert werden, worin R&sub1; und R&sub2; unter Bildung von Tetramethylen oder Pentamethylen kombinieren.
- Die Verbindungen der Formel I werden gemäß dem Verfahren der Erfindung durch Cyclisierung eines α- (Alkoxyphenylthio)-4-alkoxyacetophenons in einem Gemisch aus Polyphosphorsäure (PPA) und Phosphorsäure (H&sub3;PO&sub4;) unter Bildung eines Gemisches aus 6-Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophen (I) und 4-Alkoxy-2-(4- alkoxyphenyl)benzo[b]thiophen hergestellt, wie dies in Schema I gezeigt ist.
- Die Umwandlung von 6-Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophen zu Verbindungen der Formel III kann gemäß den in den Schemata II und III angegebenen Reaktionen erreicht werden und wird später ausführlicher beschrieben. Schema I Schema II Schema III
- In Schema III sind R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; wie oben definiert und Rp steht für -COR&sub3; oder -SO&sub2;R&sub3; und R&sub3; steht für primäres oder sekundäres C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen oder nitro)phenyl.
- Wie es in Schema II beschrieben ist, kann das Dialkoxybenzo[b]thiophen mit einem oben beschriebenen Acylierungsmittel acyliert werden und die Schutzgruppe kann unter Bildung der Verbindung III entfernt werden. Alternativ dazu können, wie dies in Schema III gezeigt ist, die Alkoxygruppen des Dialkoxybenzothiophens anschließend an die intramolekulare Cyclisierung des Acetophenons II unter Bildung eines Dihydroxybenzothiophens entfernt werden. Die Hydroxygruppen können dann erneut geschützt werden und die entstehende geschützte Dihydroxyverbindung kann dann mit dem oben beschriebenen Acylierungsmittel umgesetzt werden, wonach die Schutzgruppen entfernt werden.
- Die Cyclisierung eines α-(Alkoxyphenylthio)-4-alkoxyacetophenons wird in Polyphosphorsäure (PPA) mit Phosphorsäure unter Bildung von 6-Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophen und 4-Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophen ausgeführt. Die Reaktion läuft sauber ohne die Bildung einer dicken, schwer zu rührenden Paste ab.
- Gemäß der Erfindung wird die Cyclisierung bei Temperaturen von etwa 50 bis 110ºC, vorzugsweise etwa 75 bis 95ºC und am bevorzugtesten von etwa 80 bis 90ºC ausgeführt. Das Acetophenonausgangsmaterial wird im PPA/H&sub3;PO&sub4; Gemisch für mindestens 30 Minuten, vorzugsweise von etwa 60 bis 180 Minuten erhitzt. Bei der vorliegenden Ausführung ist das Acetophenon bei 85ºC nach etwa 1,75 Stunden cyclisiert. Das Gewichtsverhältnis von PPA zu H&sub3;PO&sub4; in dieser Cyclisierungsreaktion beträgt etwa 10 : 1 bis 1 : 1.
- Anschließend an diese anfängliche Erhitzungsperiode wird die Reaktion auf eine Temperatur von etwa 25 bis 75ºC und vorzugsweise auf etwa 40 bis 60ºC abgekühlt, wobei ausreichend Wasser oder Eis zugegeben wird um die verbleibende PPA zu zerstören und das Dialkoxybenzo[b]thiophen auszufällen. Die Zugabe von Wasser ist im wesentlichen exotherm.
- Das Benzo[b]thiophen kann mit einer wäßrigen Standardaufarbeitung durch die Zugabe eines organischen Lösemittels, einer Abtrennung der wäßrigen Phasen, wahlweise einer erneuten Extraktion der wäßrigen Phase mit dem organischen Lösemittel, Kombination der organischen Phasen und einer Konzentrierung der kombinierten organischen Phasen isoliert werden. Wenn das Ausgangsmaterial das Methoxyderivat ist, kristallisiert die gewünschte 6-Alkoxyverbindung im konzentrierten Lösemittel aus, wobei das 4-Alkoxyisomer in Lösung bleibt. Die gewünschte 6-Alkoxyverbindung kann gewonnen werden, vorzugsweise durch Filtration. Ausbeuten, die 70% erreichen, können mit diesem Verfahren realisiert werden.
- Die organischen Lösemittel, die in der Aufarbeitung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind, sind unter anderem Diethylether, Ethylacetat und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol und Toluol.
- In einem bevorzugten Cyclisierungsverfahren der Erfindung ist das Ausgangsacetophenon ein α-(Methoxyphenylthio)-4-methoayacetophenon, das bei der Aufarbeitung nach der Cyclisierung 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen ergibt. Dieses Material kann anschließend in 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2- aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen umgewandelt werden, wie dies oben und ausführlicher später beschrieben ist.
- In Verfahren, worin die Hydroxygruppen des Dialkoxybenzo[b]thiophens dealkyliert und erneut geschützt werden, kann die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise mit einem tertiären Aminohydrochlorid ausgeführt werden, wie Pyridinhydrochlorid bei erhöhter Temperatur. Das Diol mit entfernten Schutzgruppen kann durch Kühlen des Gemisches und Isolierung des Diols nach einer wäßrigen Aufarbeitung gewonnen werden.
- Wenn das Benzo[b]thiophen gemäß Schema III umgewandelt wird, werden die -COR&sub3; und -SO&sub2;R&sub3; Gruppen an der Dihydroxyverbindung mit entfernten Schutzgruppen gemäß in der Technik bekannter Verfahren angebracht. Wenn beispielsweise eine -COR&sub3; Gruppe erwünscht ist, wird die Dihydroxyverbindung mit einem Mittel umgesetzt, wie einem Acylchlorid, -bromid, -cyanid oder -azid oder mit einem geeigneten Anhydrid oder gemischten Anhydrid. Die Reaktionen werden bequemerweise in einem basischen Lösemittel ausgeführt, wie Pyridin, Lutidin, Chinolin oder Isochinolin oder in einem tertiären Aminlösemittel, wie Triethylamin, Tributylamin, Methylpiperidin oder dergleichen. Die Umsetzung kann auch in einem inerten Lösemittel ausgeführt werden, wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethoxyethan, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon oder dergleichen, wozu zumindest ein Äquivalent eines Säurefängers, wie ein tertiäres Amin zugegeben wurde. Acylierungskatalysatoren, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin können verwendet werden, falls dies gewünscht wird. Siehe allgemein Haslam, Tetrahydron 36: 2429-2433 (1980). Die Acylierungsreaktionen, die -COR&sub3; Gruppen liefern, werden bei moderaten Temperaturen im Bereich von -25ºC bis 100ºC ausgeführt.
- Solche Acylierungen der Hydroxygruppen können auch durch säurekatalysierte Reaktionen der geeigneten Carbonsäuren in inerten organischen Lösemitteln oder pur ausgeführt werden. Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure und dergleichen werden verwendet.
- Die -COR&sub3; Gruppen können auch durch die Bildung eines aktiven Esters der geeigenten Säure bereitgestellt werden, wie den Estern, die durch so bekannte Reagenzien gebildet werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Acylimidazole, Nitrophenole, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid und I-Hydroxybenzotriazol. Siehe beispielsweise Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) und Chem. Ber., 788, 2024 (1970).
- Andere Techniken sind auch bekannt, wie durch gemischte Anhydride der Phosphorverbindungen, Shioiri und Hamada, J. Org. Chem. 43: 3631-3632 (1978), die Verwendung von 2-Halogenheterocyclusverbindungen, wie 2-Chlorpyridin, Narasaka et al., Chem. Let. 763-766 (1977) und die Verwendung von Thiolestern.
- Alle der obigen Techniken, die die -COR&sub3; Gruppen bereitstellen, werden in Lösemitteln ausgeführt, wie dies oben diskutiert ist. Die Techniken, die kein saures Produkt im Verlauf der Reaktion bilden brauchen natürlich keinen Säurefänger im Reaktionsgemisch.
- Es sind auch andere Verfahren brauchbar, wie die Verwendung eines R&sub3;-substituierten Ketens in einem inerten Lösemittel, wie dies oben diskutiert ist, bei einer niedrigen Temperatur im Bereich von -30ºC bis 25ºC. Ferner kann die Dihydroxyverbindung zuerst durch die Behandlung mit einer sehr starken Base, wie Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumhydrid, Natriumhydrid, n-Butyllithium oder dergleichen in das Dianion umgewandelt werden, um eine vollständigere Umsetzung mit den Reagenzien zu erhalten, die oben erwähnt wurden. Die Schutzgruppenanbringung durch die Dianiontechnik wird in einem wie oben beschriebenen inerten Lösemittel ohne zusätzliche Base oder einen Katalysator ausgeführt. Die Temperatur der Reaktionen gemäß der Dianiontechnik beträgt -30ºC bis 50ºC
- Wenn eine -SO&sub2;R&sub3; geschützte Verbindung gewünscht wird, wird die Dihydroxyausgangsverbindung beispielsweise mit einem Derivat der geeigneten Sulfonsäure umgesetzt, wie Sulfonylchlorid, Sulfonylbromid oder Sulfonylammoniumsalz, wie dies von King und Manoir, J. Am. Chem. Soc. 97: 2566-2567 (1975) beschrieben ist. Die Dihydroxyverbindung kann auch mit dem geeigneten Sulfonsäureanhydrid umgesetzt werden. Solche Reaktionen werden unter Bedingungen ausgeführt, die oben bei der Diskussion der Reaktionen mit Acylhalogeniden und dergleichen erklärt wurden.
- Die -SO&sub2;R&sub3; Gruppen können auch durch die Umsetzung der Dihydroxyverbindung mit einem geeignet substituierten Sulfen unter den wie oben diskutierten Bedingungen für Reaktionen mit substituierten Ketenen bereitgestellt werden. Ebenfalls kann ferner jede der Sulfonat-bildenden Reaktionen mit einer Dihydroxyverbindung in der Dianionform ausgeführt werden wie dies oben diskutiert wird.
- Die bevorzugten geschützten Ausgangsverbindungen sind die, worin die Schutzgruppe R für Methansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Acetyl, Benzoyl, p-Anisoyl und Benzolsulfonyl stehen. Andere Klassen von bevorzugten Schutzgruppen sind die, worin R für COR&sub3; steht, worin R für -SO&sub2;R&sub3; steht, worin R&sub3; für primäres oder sekundäres C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht und worin R&sub3; für Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen oder nitro)phenyl steht.
- Die Acylierung der geschützten Ausgangsverbindung gemäß den Schemata II oder III kann entweder mit einem Acylierungsmittel, das bereits die Aminoethoxygruppe des gewünschten Produkts enthält, oder mit einem Vorläufer hiervon ausgeführt werden. Die Acylierungsmittel werden später im Detail diskutiert.
- Die Acylierung ist eine Friedel-Crafts Acylierung und wird auf die gewöhnliche Weise ausgeführt. Entweder wird eine Lewissäure oder eine Protonensäure als Friedel-Crafts-Katalysator verwendet, wobei eine ausgezeichnete Diskussion solcher Katalysatoren in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., New York, London und Sidney, 1963, Band I, Kapitel III und IV zu finden ist.
- Wie von Olah erklärt, sind die klassischen Friedel-Crafts Katalysatoren Lewissäuren. Solche Metallhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid und Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Titantetrachlorid, Titantetrabromid, Zinnchlorid, Zinnbromid, Wismuthtrichlorid und Eisen-(III)chlorid sind gut bekannte Katalysatoren und in dieser Acylierung brauchbar. Die Protonensäurekatalysatoren sind auch in dieser Acylierung brauchbar und umfassen Substanzen, wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfon- und Ethansulfonsäuren, Toluolsulfon- und Benzolsulfonsäuren, Schwefelsäure, Chloressigsäure und Trifluoressigsäure. Es ist bevorzugt, die Acylierung mit Aluminiumchlorid oder Trifluormethansulfonsäure auszuführen.
- Die Acylierung wird gewöhnlich in einem Lösemittel ausgeführt und es kann jedes inerte organische Lösemittel verwendet werden, das nicht signifikant durch die Bedingungen angegriffen wird. Beispielsweise können halogenierte Lösemittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlormethan, Chloroform und dergleichen verwendet werden, wie auch Aromaten, wie Benzol, Chlorbenzol und dergleichen, Alkane, wie Petrolether, Hexan und dergleichen und Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitrobenzol und Nitroalkane.
- Es wurde festgestellt, daß Toluol ziemlich leicht unter den im Friedel-Crafts Acylierungsschritt verwendeten Bedingungen acyliert wird und so ist es wichtig, wenn Toluol in einem vorhergehenden Schritt des Verfahren verwendet wird, es so vollständig wie möglich aus der geschützten Ausgangsverbindung zu entfernen, um die Verschwendung des Acylierungsmittels zu vermeiden.
- Die Acylierungen können bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 100ºC vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches für Verfahren ausgeführt werden, die durch den bevorzugten Protonensäurekatalysator katalysiert werden, nämlich Trifluormethansulfonsäure, und vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur für Verfahren die durch Lewissäuren katalysiert werden.
- Das Acylierungsmittel ist eine aktive Form der geeigneten Benzoesäure, worin R&sub4; für eine der bekannten "aktiven Gruppen" steht, wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein aktivierender Ester. Geeignete aktivierende Ester werden mit Hydroxybenzotriazol, Acylimidazolen, Nitrophenolen, Pentachlorphenol, N-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen gebildet. Die Gruppe R&sub4; kann auch für ein Anhydrid, speziell ein gemischtes Anhydrid stehen, wie die, die mit kleinen Carbonsäuren gebildet werden, wie Essigsäure, Ameisensäure und speziell Sulfonsäuren.
- Die bevorzugten Acylierungsmittel sind die, worin R&sub4; für Chlor oder Brom steht. Daher sind die bevorzugtesten einzelnen Acylierungsmittel 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchlorid, 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoylbromid, 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoylchlorid, 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoylbromid, 4-[2-(3-Methylpyrrolidino)- ethoxy]benzoylchlorid und 4-[2-(3-Methylpyrrolidino)ethoxy]benzoylbromid.
- Es ist bevorzugt, wenn die basische Seitenkette als Teil des Acylierungsmittels angefügt wird, als Acylierungsmittel einen kleinen Überschuß (1,05-1,5 M) des richtigen Benzoylhalogenids und als Friedel-Crafts Katalysator einen leichten molaren Überschuß Trifluormethansulfonsäure oder alternativ dazu Fluorsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, eine Dihalogenphosphorsäure oder eine konzentrierte Schwefelsäure zu verwenden. Alternativ dazu wird die Reaktion auch in einer bevorzugten Weise durch die Verwendung eines wesentlichen Überschusses (1,5 bis 3,5 M) des Benzoylhalogenids in Gegenwart eines großen Überschusses (2-12 M) Aluminiumchlorid ausgeführt, wobei andere Lewissäurekatalysatoren, wie Aluminiumbromid und dergleichen, auch verwendet werden können.
- Im Fall von Acylierungen, die einen Aminoethoxyvorläufer verwenden, ist es bevorzugt die Acylierung in Gegenwart einer starken Säure auszuführen, wie dies unmittelbar oben diskutiert wurde. In dieser Reaktion ist kein volles Äquivalent Säure notwendig und eine katalytische menge an Säure reicht aus. Es ist bevorzugt, die Acylierungsschritte in einem inerten halogenierten Lösemittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, 1,2-Dichlorethan und dergleichen auszuführen. Allgemeines bezüglich solcher Acylierungsreaktionen findet sich in einem Artikel von Effenberger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 151-230, speziell 163-165 (1980).
- Wenn die Ausgangsverbindung mit einem Aminoethoxyvorläufer acyliert wird, wird die Aminogruppe des Produkts anschließend angebracht, indem die X Gruppe mit dem geeigneten sekundären Amin ausgetauscht wird. Die X Gruppen sind Abgangsgruppen, vorzugsweise Chlor oder Brom, die leicht durch ein Amin gemäß bekannter Verfahren ausgetauscht werden.
- Beispielsweise wird der Austausch in einem inerten Lösemittel, wie Ketonen in der Art von Aceton oder Methylethylketon, Estern, wie Ethylacetat und Propylformiat, Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Nitrilen, wie Acetonitril oder Amiden, wie Dimethylacetamid und Dimethylformamid, oder in solchen inerten Lösemitteln, wie Hexamethylphosphoramid und in Gegenwart eines Säurefängers, wie Alkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten und dergleichen ausgeführt. Zumindest ist eine äquimolare Menge des Säurefängers erforderlich und vorzugsweise ein leichter Überschuß. Der Austausch wird bei Umgebungstemperatur ausgeführt oder kann bei leicht erhöhten Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden.
- Bevorzugter kann der Austausch in der zusätzlichen Gegenwart einer katalytischen Menge von Iodionen ausgeführt werden, die als Katalysator für den Austausch wirken. Wenn Iodid im Gemisch verwendet wird, ist der Temperaturbereich niedriger von etwa 0ºC bis vorzugsweise Umgebungstemperatur, obwohl erhöhte Temperaturen in manchen Fällen möglich sind.
- Ferner kann das Anion des Amins gebildet werden, bevor die Reaktion ausgeführt wird, wie durch den Kontakt mit einer sehr starken Base, wie Natriumhydrid oder einer Alkyllithiumverbindung. Die Verwendung eines Anions verändert andererseits die Art nicht, auf die der Austausch ausgeführt wird, außer daß kein Säurefänger erforderlich ist.
- Es wird eine Dihydroxyverbindung durch die Abspaltung der Schutzgruppen R von den acylierten Verbindungen erhalten (siehe Schema III). Sowohl die -COR&sub3; als auch die -SOR&sub3;-geschützten Verbindungen wurden durch eine einfache Hydrolyse mit einer starken oder mittelstarken Base von den Schutzgruppen befreit. Beispielsweise können Basen, wie Alkalimetallhydroxide, für die Hydrolyse bei Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 100ºC verwendet werden. Es sind natürlich zwei Äquivalente der Base erforderlich. Solche Hydrolysen werden herkömmlich in hydroxylischen Lösemitteln ausgeführt, speziell wäßrigen Alkoholen. Die Reaktionen können jedoch auch in jedem bequemen Lösemittel ausgeführt werden, das selbst zu Hydrolysereaktionen führt, wie Polyole, einschließlich Ethylenglycol, Ethern, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon und anderen polaren, wassermischbaren Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid. Ein bevorzugtes Lösemittelsystem ist ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur. Die Spaltung kann auch mit anderen Basen ausgeführt werden, wie beispielsweise Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Hydrazin, Hydroxylamin, Ammoniak, Alkalimetallamiden und sekundären Aminen, wie Diethylamin und dergleichen. In manchen Fällen ergeben Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa 0ºC bis zur Umgebungstemperatur adäquat schnelle Reaktionsgeschwindigkeiten, wenn sehr starke Basen verwendet werden.
- Der Hydrolyseschritt führt selbst zur Reaktion mit der Base in einem Zweiphasensystem mit Hilfe eines Phasentransferkatalysators. Solche Katalysatoren sind gut bekannt und befinden sich unter den Tetraalkylammoniumhalogeniden und unter den Kronenethern, wie Dicyclohexyl-18-kronen-6-ether.
- Im Fall der mit -COR&sub3; geschützten Verbindungen wird die Hydrolyse auch leicht mit Säurekatalysatoren ausgeführt, wie Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure/Essigsäure oder mit sauren Ionenaustauscherharzen. Solche säurekatalysierten Hydrolysen werden in hydroxylischen Lösemitteln ausgeführt, wie Wasser, Alkanolen, wäßrigen Alkanolen oder einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Methanol. Es ist bevorzugt, solche Hydrolysen etwa bei der Rückflußtemperatur des Gemisches auszuführen, wenn aber besonders starke Basen verwendet werden, sind Temperaturen effizient, die so niedrig sind wie Umgebungstemperatur.
- Wenn das Dialkoaybenzo[b]thiophen direkt acyliert wird (Schema II) können vom entstehenden Material die Schutzgruppen unter Bildung des gewünschten Dihydroxyendprodukts durch die Behandlung des acylierten Dialkoxymaterials mit einer Schwefelverbindung abgespalten werden, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Methionin und Verbindungen der Formel
- X-S-Y
- worin X für Wasserstoff oder unverzweigtes C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht und Y für C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl steht. Alternativ dazu kann die Schutzgruppenabspaltung durch die einfache Zugabe der Schwefelverbindung zum Cyclisierungsgemisch ohne Isolierung des cyclisierten Zwischenprodukts ausgeführt werden.
- Die Schwefelverbindungen sind vorzugsweise die Alkylthiole, wie Merhanthiol, Ethanthiol, das bevorzugte Mittel, Isopropanthiol, Butanthiol und dergleichen, Dialkylsulfide, wie Diethylsulfid, Butyl-s-sulfid, Ethylpropylsullid, Butylisopropylsullid, Dimethylsulfid, Methylethylsulfid und dergleichen, Benzolthiol, Methionin und Alkylphenylsulfide, wie Methylphenylsulfid, Ethylphenylsulfid, Butylphenylsullid und dergleichen.
- Es wurde nun festgestellt, daß die Demethylierung am besten geht, wenn ein wesentlicher Überschuß der Schwefelverbindung im Bereich von etwa 4 bis etwa 10 mol pro mol des Ausgangsbenzothiophens verwendet wird. Das Verfahren kann, wenn auch weniger effizient mit einer kleineren Menge der Schwefelverbindung im bereich von 2 oder 3 mol pro mol der Ausgangsverbindung und zur Verbesserung der Ausbeute durch die Zugabe von etwa 1 bis 3 mol eines Alkalimetallhalogenids, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumchlorid, -iodid oder -bromid ausgeführt werden. (Ein ähnlicher Effekt von Natriumiodid wird von Niwa et al., Tet. Let. 22: 42394240 (1981) gezeigt).
- Die Demethylierungsreaktion läuft gut bei etwa Umgebungstemperatur im Bereich von etwa 15ºC bis etwa 30ºC und eine solche Durchführung ist bevorzugt. Jedoch kann der Demethylierungsschritt bei Temperaturen im Bereich von etwa -30ºC bis etwa 50ºC ausgeführt werden, wenn dies so erwünscht ist. Kurze Reaktionszeiten im Bereich von etwa 1 Stunde wurden als ausreichend befunden.
- Nachdem das Produkt demethyliert wurde, wird es gewonnen und durch herkömmliche Mittel isoliert. Es ist üblich, Wasser zuzugeben, um den Komplex des Acylierungskatalysators zu zersetzen, wobei die Zugabe von verdünnter wäßriger Säure vorteilhaft ist. Das Produkt fällt in vielen Fällen aus oder kann mit einem organischen Lösemittel gemäß herkömmlicher Verfahren extrahiert werden.
- Alle Reaktionsschritte ergeben annehmbare Ausbeuten, wenn die stöchiometrischen Mengen der Reaktanden verwendet werden, außer wie dies in bestimmten Schritten oben erwähnt wurde. Wie es normalerweise der Fall ist in der organischen Chemie, erhält man verbesserte Ausbeuten durch die Verwendung einer überschüssigen Menge eines der Reaktanden und es ist praktisch, eine überschüssige Menge des billigeren und leichter erhältlichen Reaktanden zu verwenden. Beispielsweise ist es bei der Bildung der geschützten Ausgangsmaterialien praktisch und ökonomisch, einen Überschuß des Acylierungs- oder Sulfonierungsmittels zu verwenden, um die vollständige Umsetzung der teureren Dihydroxyausgangsverbindung sicherzustellen. Überschüsse im Bereich von etwa 1% bis etwa 25% werden bequemerweise verwendet, wenn ein Überschuß eines Reaktanden erwünscht ist.
- Die Verbindungen werden sehr oft in Form von Säureadditionssalzen verabreicht. Die Salze werden herkömmlich, wie es in der organischen Chemie üblich ist, durch die Umsetzung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung mit einer geeigneten Säure gebildet. Die Salze werden in hohen Ausbeuten bei moderaten Temperaturen schnell gebildet und werden oft nur durch die Isolierung der Verbindung aus einer geeigneten sauren Waschlösung als letzter Syntheseschritt isoliert. Beispielsweise können Salze mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden.
- Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-. Bromwasserstoff- Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Clilorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p- Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
- Alle Dokumente, beispielsweise Patente und Artikel in Zeitschriften, die oben und später zitiert werden, sind hiermit in ihrer Gesamtheit eingeführt.
- Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert. Viele der Produkte werden durch Kernmagnetresonanzanalyse (NMR) identifiziert. Solche Analysen werden bei 100 MHz in deuteriertem Chlorofom ausgeführt, falls nichts anderes angegeben ist.
- Man gibt 100 g 3-Methoxybenzolthiol und 39 g Kaliumhydroxid gelöst in 300 ml Wasser zu 750 ml vergälltem Ethanol und der Kolben wird in ein Kühlbad gegeben. Eine Gesamtmenge von 164 g a-Brom-4- methoxyacetophenon wird dann in kleinen Portionen zugegeben und das Gemisch wird, nachdem die Zugabe vollständig ist, für 10 Minuten im Kühlbad und dann Ihr 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wird dann im Vakuum verdampft und 200 ml Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird zweimal mit Wasser, zweimal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung von 202 g rohem α-(Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon eingedampft, das aus Methanol umkristallisiert und mit Hexan unter Bildung von 158 g gereinigtem Produkt gewaschen wird, Smp. 53ºC.
- Alternativ dazu wird zu einer Lösung aus KOH (1,06 g) in 2B-3 Ethanol (24 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur über 5 Minuten 3-Methoxybenzolthiol (2,26 g) gegeben. α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon (3,69 g) wird in Portionen über 20 Minuten zugegeben. 6-Methoxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen und Natriumbromid fallen während der Zugabe des α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenons aus. Es wird HPLC verwendet, um den Verbrauch der Ausgangsmaterialien zu bestimmen. (Ungefähre Rührzeit = 1,5 Stunden). Die Reaktion wird mit Wasser (48 ml) verdünnt und filtriert. Das Produkt wird mit Wasser (10 ml) gewaschen und über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute = 4,54 g (98%), Smp. 52,5-54ºC. Reinheit = 99,3% (Korrigierte Ausbeute = 97%).
- Zu Polyphosphorsäure (41,5 g) wird Phosphorsäure (13,8 g) gegeben (exotherme Reaktion bis 50ºC beobachtet). α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon (6,92 g) wird kontinuierlich über 0,5 Stunden zugegeben. Diese Reaktion wird auf 85ºC erhitzt. Die Reaktion wird durch HPLC auf das Verschwinden des Ausgangsacetophenons beobachtet. Die Reaktionszeit beträgt 1,75 Stunden. Die Reaktion wird auf 50ºC abgekühlt. Wasser (20,7 ml) wird zugegeben (exotherme Reaktion auf 80ºC beobachtet), was zu einer Ausfällung des gewünschten Materials und des 4-Methoxyisomers führt (3 : 1 Verhältnis des 6-Isomers zum 4-Isomer). Toluol (41,5 ml) wird zugegeben und die Reaktion wird auf > 90ºC erhitzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zwei weitere Male mit Toluol extrahiert (2 · 207 ml), während sie heiß ist. Die Toluolphasen werden vereinigt, während sie heiß sind mit Wasser gewaschen (20,7 ml) und auf ein Volumen von 41,5 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen auf 0ºC kristallisiert vorwiegend die 6-Isomerverbindung aus. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit kaltem Toluol (8 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet. Ausbeute = 13,04 g (69%). Smp = 195-197ºC (schrumpft bei 175ºC).
- Anstelle der Zugabe von Toluol wird die folgende Aufarbeitung in einer im wesentlichen identischen Präparation verwendet. Wasser (41,5 ml) wird zugegeben, was die 6-Isomer- und 4-Isomerverbindungen ausfallen läßt. Der Niederschlag wird filtriert und bei 40ºC im Vakuum getrocknet. Eine Umkristallisation aus Toluol (41,5 ml) oder eine Aufschlämmung in Aceton oder Methanol (41,5 ml) entfernt das unerwünschte 4-Isomer unter Bildung von reinem 6-Methoxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen.
- Zu Polyphosphorsäure (202 g) wird Phosphorsäure (67 g) zugegeben (Exothermie bis 50ºC beobachtet). α- (Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon (20,19 g) wird stetig über 0,5 Stunden zugegeben. Die Reaktion wird auf 85ºC erhitzt und durch HPLC verfolgt. Die Reaktion wird durch HPLC auf das Verschwinden des Ausgangsacetophenons und 6-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen verfolgt. Die Reaktionszeit beträgt 3 Stunden. Die Reaktion wird auf 50ºC abgekühlt. Wasser (202 ml) wird zugegeben (Exothermie bis 80ºC beobachtet), was das gewünschte Produkt und 4-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen in einem Verhältnis von 3 : 1 ausfallen läßt. Toluol (200 ml) wird zugegeben und die Reaktion wird auf > 90ºC erhitzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und ein zweites Mal heiß mit Toluol (200 ml) extrahiert. Die Toluolphasen werden vereinigt und auf ein Volumen von 200 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen auf 0ºC kristallisiert die Titelverbindung, wobei das 4- Methoxybenzothiophen in Toluol gelöst zurückbleibt. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit kaltem Toluol (40 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
- 90 g Pyridinhydrochlorid werden zu einem Kolben gegeben, der mit einem Destillationskopf, einem Kühler und einem Sammelkolben ausgestattet ist und wird unter Rühren erhitzt, bis die Temperatur im Destillationskopf 220ºC beträgt. Das Destillationsgerät wird dann entfernt, der Kolben wird auf 210ºC abgekühlt und 30 g des oben hergestellten Dimethoayzwischenprodukts werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 210ºC für 30 Minuten gerührt und wird dann in 250 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird in 500 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit 150 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit 150 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum bis zw Trockne eingedampft, um 25,5 g des gewünschten Zwischenprodukts zu erhalten Smp. > 260ºC.
- 40 g 6-Hydroxy-2-(4-hydroayphenyl)benzo[b]thiophen werden in 800 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 41,6 g Essigsäureanhydrid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin werden zugegeben. Das Gemisch kann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen und wird dann unter Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 Liter Wasser unter starkem Rühren aufgeschlämmt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe werden dann bei 80ºC unter Vakuum getrocknet, um 52,5 g des durch Acetyl geschützten Zwischenprodukts mit einem Schmelzpunkt von 308-310ºC zu erhalten.
- Eine 25 g Portion an 4-(2-Pyrrolidinoethoxy)benzoesäurehydrochlorid wird durch Auflösen in 200 ml 1,2- Dichlorethan und einer Zugabe eines Tropfens Dimethylformamid und 36,5 g Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt. Das Gemisch wird unter einer Stickstoffüberschichtung für zwei Stunden am Rückfluß gerührt und wird dann unter Vakuum unter Bildung des braunweißen Säurechlorids eingedampft.
- Zum Säurechlorid werden 1 Liter 1,2-Dichlorethan, 20 g β-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)benzo[b]thiophen und 73,4 g Aluminiumchlorid zugegeben, wobei das Letztere über einen Zeitraum von etwa 3 Minuten unter starkem Rühren zugegeben wird. Das Gemisch wird dann für eine Stunde gerührt und wird über 1 Liter Eiswasser gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit 200 ml Portionen wassergesättigtem Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung eines gelben Öls eingedampft, das nicht weiter gereinigt wird.
- Ein Acylierungsmittel in Säurechloridform wird durch die Kombination von 26,3 g 4-(2-Piperidinoethoxy)- benzoesäurehydrochlorid, 36,5 g Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid in 200 ml 1,2-Dichlorethan hergestellt und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum bis zur Trockne unter Bildung des gewünschten 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchloridhydrochlorids eingedampft, das dann in 1 Liter 1,2-Dichlorethan gelöst wird. Zur Lösung werden 20 g 6- Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)benzo[b]thiophen gegeben und das Gemisch wird stark gerührt. Hierzu werden dann über 3 Minuten 73,4 g Aluminiumchlorid gegeben. Während der Zugabe wird das Reaktionsgemisch dunkelbraun und es entsteht Chlorwasserstoff. Das Gemisch wird dann für eine Stunde gerührt und über 1 l Eiswasser gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit 200 ml Portionen warmem Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und unter Vakuum unter Bildung eines bräunlich-gelben Öls eingedampft, das nicht gereinigt wird. Das Vorkommen des gewünschten Produkts wird durch Dünnschichtchromatographie (DC) auf Silicagel unter Elution mit 9 : 1 Chloroform: Methanol bestätigt, die zeigt, daß der Hauptbestandteil mit derselben Retentionszeit läuft, wie authentisches 6-Acetoxy-2-(4- acetoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen.
- 6-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen wird zu 275 ml Methanol gegeben und 55 ml 5 N Natriumhydroxid werden zugegeben. Das Gemisch wird für 45 Minuten unter Rückfluß gerührt und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst und wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen werden verienigt und erneut mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und auf pH 2-3 angesäuert und dann bis pH 8 basisch gemacht. Die basische Lösung wird dann mehrmals mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Nach einer Vakuumtrocknung bei Umgebungstemperatur für mehrere Stunden wiegt der Feststoff 10,5 g. Eine Analyse durch NMR Spektroskopie zeigt, daß das Produkt das gewünschte 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)- benzoyl]benzo[b]thiophen ist, daß aber auch eine etwa äquimolare Menge Ethylacetat vorhanden ist. Ein Großteil des Rohprodukts wird in Experimenten zur Kristallisation und Reinigung verwendet und so kann keine genaue gereinigte Gesamtausbeute bestimmt werden. Eine 1,02 g Probe wird über 8 Gramm Silicagel mittels 9 : 1 Ethylacetat : Methanol zur Elution chromatographiert. Die Säulengröße beträgt 3 · 27 cm und 50 ml Fraktionen werden gesammelt. Die Fraktionen Nr. 13 bis 27 liefern ein gelbes Öl, das in 30 ml 1 N Natriumhydroxid gelöst wird und für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach dem Ansäuern mit 32 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und einem Basischmachen mit einem Überschuß festem Natriumbicarbonat wird ein gelber Feststoff gewonnen und nach dem Vakuumtrocknen über Nacht wiegt dieser 0,57 g. Dieses Material ist im wesentlichen reines Produkt, wie dies durch NMR und UV Spektraldaten wie auch durch Elementaranalyse beurteilt wird.
- Eine 10 g Portion des oben hergestellten Rohprodukts wird auf einer 3 · 30 cm Silicagelsäule chomatographiert, wobei mit 1 : 9 Methanol: Chloroform eluiert wird. 50 ml Proben werden gesammelt und die Fraktionen 13-30 werden vereinigt und unter Bildung eines gelben Öls zur Trockne eingedampft, das in 30 ml 1 N Natrmuniumhydroxid gelöst wird. Stickstoff wird für 15 Minuten durch die Lösung geblasen und Eis und 32 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben. Dann werden 8 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zugegeben und das Gemisch wird für I Stunde gerührt und filtriert. Die Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet und eine Probe wird durch 100 MHz NMR in DMSO-d&sub6; analysiert: δ 1,72 (4H, m, N(CH&sub2;CH&sub2;), 2,68 (4H, m, N(CH&sub2;CH&sub2;)2, 2,94 (2H, t, J = 6 Hz, OCH&sub2;CH&sub2;N), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz, OCH&sub2;CH&sub2;N), 6,68 (2H, d, J = 9 H&sub2;, aromatisches o bis OH), 6,85 (1H, q, JH4-H5 = 4 Hz, JH5-H7 = 2 Hz, H5 des Benzothiophenrings), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz, aromatisches o bis OCH&sub2;CH&sub2; N), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz, aromatisches m bis OH), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz, H4 des Benzothiophenrings), 7,67 (2H, d, J = 9 Hz, aromatisches o bis CO), 9,75 (2H, breites 5, OH).
- Das aus Beispiel 4 oben erhaltene gelbe Öl wird in 700 ml Methanol gelöst und 100 ml 5 N Natriumhydroxid werden zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und mit zwei 500 ml Portionen Diethylether gewaschen. Die Wasserphase wird mit kalter Methansulfonsäure auf pH 2 angesäuert, auf etwa 3 Liter verdünnt und erneut mit zwei 1 l Portionen Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, unter Vakuum entgast und durch die Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht. Es entwickelt sich ein Niederschlag und wird durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe werden bei 70ºC unter Bildung von 13 g unreinem Produkt vakuumgetrocknet, das in 500 ml heißem Aceton gelöst, filtriert und bis auf etwa 100 ml Volumen eingedampft wird. Die Lösung wird abgekühlt und angekratzt, um 11,3 g Produkt zu erhalten.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]thiophens der Formel
worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6; Alkyl stehen, gekennzeichnet durch Cyclisierung
einer Dialkoxyverbindung der Formel
in Gegenwart von Polyphosphorsäure und Phosphorsäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R für Methyl steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Polyphosphorsäure zu Phosphorsäure 10 : 1 bis 1 : 1
beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Cyclisierung bei einer Temperatur von etwa 80ºC bis 90ºC für etwa 1,5-
2 Stunden ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Cyclisierung bei etwa 85ºC für etwa 1,75 h ausgeführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
oder pharmazeutisch annehmbarer Salze hiervon,
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder unter Bildung von C&sub4;-C&sub6; Polymethylen oder -
(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;- kombinieren, gekennzeichnet durch
Cyclisierung einer Verbindung der Formel
worin die Gruppen R gleich oder verschieden sind und für C&sub1;-C&sub6; Alkyl stehen, mit Polyphosphorsäure in Gegenwart
von Phosphorsäure unter Bildung eines Gemisches aus Alkoxy-2-(4-alkoxyphenyl)benzo[b]thiophenen,
wahlweise Entfernung der Alkoxygruppen und anschließende erneute Schützung der Hydroxygruppen,
Acylierung der geschützten Benzo[b]thiophene unter Friedel-Crafts Bedingungen mit einem Acylierungsmittel der
Formel
worin R&sub5; für X steht oder
X für Chlor, Brom, einen aktiven Ester oder -SO&sub2;R&sub3; steht,
R&sub3; für C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Phenyl, p-Tolyl, p-Anisyl oder Mono- oder Di(halogen oder
nitro)phenyl steht, und
R&sub4; für Chlor, Brom, Iod oder eine aktivierende Estergruppe steht und wenn R&sub5; für X steht, Abspaltung der Gruppe X
mit einem Amin der Formel
und Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin R für Methyl steht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Gewichtsverhältnis von Polyphosphorsäure zu Phosphorsäure etwa 10 : 1
bis 1 : 1 beträgt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin R&sub5; für -N(R&sub1;)(R&sub2;) steht.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin R&sub4; für Chlor steht.
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