DE3781189T2

DE3781189T2 - Verfahren zur herstellung von oxazinobenzothiazin-6,6-dioxidderivaten.

Info

Publication number: DE3781189T2
Application number: DE8787400833T
Authority: DE
Inventors: Pinol Augusto Colombo; Constansa Jordi Frigola; Corominas Juan Pares
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1986-04-15
Filing date: 1987-04-13
Publication date: 1993-03-11
Anticipated expiration: 2007-04-14
Also published as: ES2000406A6; JPS62249991A; JPH0546356B2; ATE79626T1; EP0242289A1; GR3006003T3; US4797482A; EP0242289B1; FR2597103A1; FR2597103B1; DE3781189D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-3-heteroaryl-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]-benzothiazin-2,4-(3-H)-dion-6,6- dioxid-Derivaten der nachstehenden allgemeinen Formel I, wobei das Verfahren eine ausgezeichnete Ausbeute gewährleistet und zu sehr reinen Produkten führt.
Die Oxazinobenzothiazin-6,6-dioxide der allgemeinen Formel I, in der R ein Heteroaryl-Radikal, vorzugsweise Pyrimidinyl oder substituiertes oder nicht substituiertes Pyridyl darstellt, sind bekannte anti-inflammatorische und analgetische Mittel, insbesondere das Droxicam, beschrieben in Chem. Abstr., 1984, 100, 191893j.
Im vorstehend beschriebenen Stand der Technik stellte man die Oxazinobenzothiazin-6,6-dioxide ausgehend von einem Ester der allgemeinen Formel II:
her, in der R¹ ein Alkoxy-Radikal, wie Methoxy oder Ethoxy, darstellt.
Außerdem beschreibt die FR-A-2 566 408 die Herstellung von 5-Methyl-3- (2-Pyridyl)-2H-5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]-benzothiazin-2,4-(3H)-dio-n-6,6-dioxid ausgehend von einer Verbindung der Formel II, in der R¹ ein 2-Pyridylamino-Radikal darstellt, durch Umsetzung mit Phosgen in Anwesenheit eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels und eines Säure-Akzeptors. Im Hinblick auf ökonomische Verhältnisse des Verfahrens und um eine bessere Ausbeute zu erhalten, besteht das organische Lösungsmittel vorzugsweise aus Methylenchlorid und Triethylamin wird als Säure-Akzeptor verwendet. Ein derartiges Verfahren weist jedoch schwerwiegende Nachteile auf, vor allem in der Hypothese einer industriellen Durchführung. Das liegt vor allem in der Verwendung von Phosgen, das ein sehr toxischer Reaktionspartner ist und zudem eine viel zu geringe Ausbeute (56%) gestattet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Derivate der allgemeinen Formel I, indem ein Amid der allgemeinen Formel II, in der R¹ ein Heteroarylamino-Radikal, vorzugsweise Pyrimidinylamino oder substituiertes oder nicht substituiertes Pyridylamino, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
zu Reaktion gebracht wird, in der R² ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Ethyl, ein Aryl-Radikal, wie Phenyl oder ein Alkylaryl-Radikal, wie Benzyl darstellt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -5ºC und etwa 50ºC während einer Reaktionsdauer zwischen 3 Stunden und 48 Stunden.
Gemäß einem wesentlichen Merkmal des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erfolgt die Reaktion zwischen diesen zwei Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt unter Pyridin, den substituierten Pyridinen, wie 4-Dimethylaminopyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)-pyridin, 2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridin sowie deren Mischungen. Wenn man auf eine Mischung von Pyridin und den substituierten Pyridinen zurückgreift, werden diese letzteren in geringen Gewichtsverhältnissen verwendet, beispielsweise von 1 bis 10%.
Indem man in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verfährt, erhält man Derivate der allgemeinen Formel I mit einem sehr hohen Reinheitsgrad. Diese Derivate werden außerdem durch ein sehr einfaches, industriell anwendbares Verfahren erhalten, das zu einer sehr hohen Ausbeute von höher als 90% führt.
Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben in detaillierter Weise als einfache, nicht einschränkende Veranschaulichung die Herstellung von einigen Derivaten der allgemeinen Formel I.

BEISPIEL 1

Herstellung von 5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid

Man gibt tropfenweise 13,8 l (144 Mol) Chlorameisensäureethylester unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad, so daß die Temperatur immer unterhalb von 18ºC bleibt, zu 11,9 kg (36 Mol) teilweise in 30 l wasserfreiem Pyridin gelöstem N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,-1-dioxid. Dann rührt man 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gießt das Ganze anschließend in 175 l einer Eis-Wasser-Mischung. Man filtriert und wäscht den Rückstand ausgiebig mit destilliertem Wasser, dann mit 0,5 N-Salzsäure und schließlich wieder mit destilliertem Wasser. Danach löst man den Rückstand in Aceton, wo 11,62 kg (90,5%) 5-Methyl-3-(2-Pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]- [1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid kristallisieren, vom Schmelzpunkt 264- 266ºC.

Spektroskopische Daten:

I.R. (KBr): 1185; 1355; 1410; 1640; 1710; 1790 cm&supmin;¹
¹H NMR, δ, [DMSO-d&sub6;]: 3,02 (s, 3H); 7,52 (m, 2H); 7,92 (m, 5H); 8,52 (d, 1H).

BEISPIEL 2

Herstellung von 5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid

Man gibt tropfenweise 13,6 g (0,04 Mol) Chlorameisensäurebenzylester (50%ig in Toluen) unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad, so daß die Temperatur immer unterhalb von 10ºC bleibt, zu 3,32 g (0,01 Mol) teilweise in 25 ml wasserfreiem Pyridin gelöstem N-(2-Pyrimidinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Dann rührt man 8 Stunden lang bei einer Temperatur von 30ºC und gießt das Ganze anschließend in 100 ml einer Eis-Wasser-Mischung. Man filtriert und wäscht den Rückstand ausgiebig mit destilliertem Wasser, und unmittelbar danach rührt man den Rückstand in Aceton, das zum Sieden gebracht wurde, und filtriert. Man erhält 3,3 g (92%) 5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-2H,5H- 1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid vom Schmelzpunkt 282-284ºC.

Spektroskopische Daten:

I.R. (KBr): 1180; 1355; 1400; 1632; 1710; 1787 cm&supmin;¹
¹H NMR, δ, [DMSO-d&sub6;]: 3,05 (s, 3H); 7,93 (m, 5H); 8,95 (d, 2H).

BEISPIEL 3

Herstellung von 5-Methyl-3-[2-(4-methylpyridyl)]-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid

Man gibt tropfenweise 5 ml (0,04 Mol) Chlorameisensäurephenylester unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu 3,45 g (0,01 Mol) teilweise in 25 ml wasserfreiem Pyridin gelöstem N-[2-(4-Methylpyridyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Dann rührt man 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 40ºC, läßt bis auf Umgebungstemperatur abkühlen und gießt das Ganze anschließend in 100 ml einer Eis-Wasser-Mischung. Man filtriert und wäscht den Rückstand ausgiebig mit destilliertem Wasser, dann mit 0,5 N-Salzsäure und schließlich wieder mit destilliertem Wasser. Danach löst man den Rückstand in Aceton, wo 3,1 g (83%) 5-Methyl-3-[2-(4-methylpyridyl)]-2H,5H-1,3-oxazino[5,6- c]-[1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid kristallisieren, vom Schmelzpunkt 259-261ºC.

Spektroskopische Daten:

I.R. (KBr); 1195; 1360; 1415; 1640; 1720; 1795 cm&supmin;¹
¹H NMR, δ, [DMSO-d&sub6;]: 2,42 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 7,40 (m, 2H); 7,98 (m, 4H); 8,40 (d, 1H)

BEISPIEL 4

Herstellung von 5-Methyl-3-[2-(6-methylpyridyl)]-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid

Man gibt tropfenweise 3 ml (0,04 Mol) Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad, so daß die Temperatur immer unterhalb von 10ºC bleibt, zu 3,45 g (0,01 Mol) teilweise in 2 g 4-Dimethylamino-pyridin und 25 ml wasserfreiem Pyridin gelöstem N-[2-(6-Methylpyridyl)]-4-hydroxy-2-methyl- 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Dann rührt man 30 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gießt das Ganze anschließend in 100 ml einer Eis-Wasser-Mischung. Man filtriert und wäscht den Rückstand ausgiebig mit destilliertem Wasser, dann mit 0,5 N-Salzsäure und schließlich wieder mit destilliertem Wasser. Danach löst man den Rückstand in Aceton, wo 3,6 g (97%) 5-Methyl-3-[2-(6-methylpyridyl)]-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]benzothiazin-2,4-(3H)-di-on-6,6-dioxid kristallisieren, vom Schmelzpunkt 248-250ºC.

Spektroskopische Daten:

I.R. (KBr): 1190; 1360; 1410; 1640; 1715; 1790 cm&supmin;¹
¹H NMR, δ, [DMSO-d&sub6;]: 2,43 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 7,40 (m, 2H); 7,97 (m, 5H).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-3-heteroaryl-2H,5H-1,3- oxazino[5,6-c]-[1,2]-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid der allgemeinen Formel I:

in der R ein Heteroaryl-Radikal, vorzugsweise ein substituiertes oder nicht substituiertes Pyrimidinyl- oder Pyridyl-Radikal darstellt, des Typs, der darin besteht, ein Amid der allgemeinen Formel II:

in der R¹ ein Heteroarylamino-Radikal, vorzugsweise ein substituiertes oder nicht substituiertes Pyrimidinylamino- oder Pyridylamino-Radikal darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

zur Reaktion zu bringen, in der R¹ ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Ethyl, ein Aryl-Radikal, wie Phenyl oder ein Alkylaryl-Radikal, wie Benzyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, ausgewählt unter Pyridin, den substituierten Pyridinen, wie 4-Dimethylaminopyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)-pyridin, 2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridin sowie deren Mischungen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einer Pyridin-Mischung durchgeführt wird, die mindestens 1 bis 10% eines substituierten Pyridins enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Reaktion zwischen etwa -5ºC und etwa 50ºC beträgt, während einer Reaktionsdauer zwischen 3 Stunden und 48 Stunden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino- [5,6-c]-[1,2]-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid durch Reaktion eines Amids der Formel II, in der R¹ 2-Pyridylamino bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, in der R² ein Ethyl-Radikal ist, herstellt, wobei die Reaktion in Pyridin bei einer Temperatur zwischen -5ºC und 40ºC während einer Dauer zwischen 3 Stunden und 48 Stunden durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-2H,5H-1,3-oxazino[5,6-c]-[1,2]-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid durch Reaktion eines Amids der Formel II, in der R¹ 2-Pyrimidinylamino bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, in der R² ein Benzyl- Radikal ist, herstellt, wobei die Reaktion in Pyridin bei einer Temperatur zwischen -5ºC und 40ºC während einer Dauer zwischen 3 Stunden und 48 Stunden durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Methyl-3-[2-(4-methylpyridyl)]-2H,5H-1,3- oxazino[5,6-c]-[1,2]-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid durch Reaktion eines Amids der Formel II, in der R¹ 2-(4-Methylpyridylamino) bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, in der R² ein Phenyl-Radikal ist, herstellt, wobei die Reaktion in Pyridin bei einer Temperatur zwischen -5ºC und 40ºC während einer Dauer zwischen 3 Stunden und 48 Stunden durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Methyl-3-[2-(6-methylpyridyl)]-2H,5H-1,3- oxazino[5,6-c]-[1,2]-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid durch Reaktion eines Amids der Formel II, in der R¹ 2-(6-Methylpyridylamino) bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III, in der R² ein Methyl-Radikal ist, herstellt, wobei die Reaktion in Pyridin bei einer Temperatur zwischen -5ºC und 40ºC während einer Dauer zwischen 3 Stunden und 48 Stunden durchgeführt wird.