DE69022943T2

DE69022943T2 - Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten aus Thienopyridin und Zwischenprodukte von alpha-Bromphenylessigsäuren.

Info

Publication number: DE69022943T2
Application number: DE69022943T
Authority: DE
Inventors: Michel Bouisset; Joel Radisson
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1996-04-25
Anticipated expiration: 2010-06-27
Also published as: PL285788A1; DD295851A5; EP0420706A2; AU5754690A; RU1836373C; IE70432B1; HUT55338A; FR2652575A1; MA21878A1; KR910006201A; HU903995D0; ZA904830B; HU207325B; NZ234160A; DE69022943D1; ES2078956T3; YU124590A; FR2652575B1; AU627590B2; LV11683B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno[3,2-c]pyridin-Derivaten, darunter Clopidogrel, und ihren Synthesezwischenprodukten, den α-Bromphenylessigsäuren der Formel
in der R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten. Diese Säuren sind bekannte Produkte, die insbesondere in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie bei der Synthese von verschiedenen Verbindungen eingesetzt werden, gegebenenfalls nach ihrer Veresterung.
So wird die α-Chlorphenylessigsäure beispielsweise bei der Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen, die in dem Patent DE-A-2 624 064 beschrieben sind, von gegen Geschwüre wirkenden Thiazoliumsalzen, die in der US-A- 4 289 697 beschrieben sind, Thiazolo[2,3-b]thiazolium-Salzen, die Metastaseninhibitoren sind und in der US-A-4 327 221 beschrieben sind, oder auch von Thieno[3,2-c]pyridin-Derivaten, die in der EP-A-99 802 beschrieben sind, der Formel II
in der Y Hydroxyl OH oder die Gruppe OR darstellt, in der R eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeutet, oder worin Y eine Gruppe NR&sub1;R&sub2; darstellt, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe bedeuten, oder worin R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino oder 4-Benzyl-piperazino-gruppe bilden, und X Wasserstoff, ein Halogen oder eine Niedrigalkylgruppe darstellt, verwendet.
In der Druckschrift J. Org. Chem. 45 (1980), Seiten 5214-5 wird die Herstellung der α-bromierten Phenylessigsäure ausgehend von (Trihalogenmethyl)- carbinol-Derivaten beschrieben. Die erhaltenen Ausbeuten sind äußerst gering und liegen im allgemeinen unterhalb 25 %.
Die Druckschrift EP-0 011 279 betrifft die Herstellung der Arylessigsäure ausgehend von einem aromatischen Aldehyd, einem Trihalogenmethan und einem Alkanthiol. Es geht aus den in dieser Druckschrift vorgeschlagenen Beispielen hervor, daß die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt wird, die mindestens gleich der Umgebungstemperatur ist.
Bislang wurden die Verbindungen der Formel I entweder ausgehend von den entsprechenden Phenylessigsäuren durch Reaktion mit N-Bromsuccinimid oder mit Brom oder ausgehend von Mandelsäuren durch Reaktion mit einer wäßrigen konzentrierten Bromwasserstoffsäure hergestellt. Die Phenylessigsäuren werden ihrerseits in mehreren Stufen hergestellt ausgehend von Toluol über Phenylacetonitril, während die Mandelsäuren ausgehend von Benzaldehyden hergestellt werden können, welche man entweder mit einem Alkalimetallcyanid gemäß einer Strecker-Reaktion umsetzen kann zur Bildung von Mandelnitril, welches anschließend in wäßrigem Medium hydrolysiert wird, oder welche man mit Bromoform in Gegenwaft von Kaliumhydroxid umsetzt.
Diese Herstellungsverfahren, welche die Anwendung von kostspieligen oder gefährlichen Reagenzien erforderlich machen, ergeben niedrige Ausbeuten, so daß es erwünscht ist, ein neues Verfahren unter Anwendung wirtschaftlicher Bedingungen zu finden, welches es ermöglicht, insbesondere die gegen die Blutplättchenaggregation gerichtete Verbindung der Formel III
herzustellen, deren bekannte Herstellung die Einwirkung von α-Chlor-(2-chlor)- phenylessigsäuremethylester auf Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit mittleren Ausbeuten umfaßt. Es hat sich in der Tat bei vorausgehenden Untersuchungen gezeigt, daß der Ersatz des α-Chlorderivats durch ein reines α-Bromderivat es ermöglicht, die Ausbeute der Substitution des heterocyclischen Stickstoffs, welches zu der Verbindung III führt, zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit die Herstellung der Verbindungen der Formel I ausgehend von den entsprechenden Benzaldehyden unter Anwendung von handelsüblichen Reagenzien, die ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen gehandhabt werden können, in einer einzigen Stufe und mit guten Ausbeuten.
In der Tat betrifft ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von α-Bromphenylessigsäuren (I), welches darin besteht, einen Aldehyd der Formel
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur zwischen -5 und +10ºC mit Tribrommethan und Kaliumhydroxid in Wasser und in Gegenwart eines weiteren inerten Lösungsmittels umzusetzen.
Das Lösungsmittel kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel sein, insbesondere ein Ether, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Dimethoxymethan, wobei das Reaktionsmedium aus einer Mischung aus etwa 50 Vol.-% des Lösungsmittels und Wasser gebildet wird, wenngleich Wasser im Verlaufe der Reaktion zugesetzt werden kann bis zur Bildung eines Mediums, das 90 % Wasser enthält.
Das Lösungsmittel kann auch ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel sein, wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol oder Toluol, oder ein Ether, wie Isopropylether. Mit diesen Lösungsmitteln muß die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt werden, wie eines quaternären Ammoniumsalzes, insbesondere eines Tetrabutylammoniumhalogenids oder Benzyltrimethylammoniumhalogenids, oder eines Phosphoniumsalzes.
Es ist bevorzugt, den Aldehyd und das Bromoform in im wesentlichen äquivalenten Mengen, d. h. 0,8 bis 1,2 Äquivalente CHBr&sub3;, und in Gegenwart von 3 bis 4 Äquivalenten Kaliumhydroxid umzusetzen. Die KOH-Konzentration in dem wäßrigen Medium beträgt im allgemeinen 10 bis 50 g pro 100 ml.
Zur Begrenzung insbesondere der Bildung der Säure wird die Reaktion bei einer ausreichend niedrigen Temperatur durchgeführt, vorzugsweise zwischen 0ºC und 5ºC. Das Reaktionsmedium wird in Abhängigkeit von der Temperatur mehrere Stunden bis einige Tage bewegt bzw. gerührt.
Wenn die Reaktion in homogenem Medium durchgeführt wird, wäscht man am Ende der Reaktion die wäßrige Phase mit einem damit nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Isopropylether oder Dichlormethan, zur Entfernung von Verunreinigungen, bevor man ansäuert und das Endprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel in klassischer Weise extrahiert. Die Mandelsäure, die sich gebildet haben mag, wird von dem α-Bromderivat abgetrennt, beispielsweise unter Ausnützung des Unterschieds ihrer Verteilungskoeffizienten zwischen Toluol und Wasser.
Das Verfahren ist besonders gut geeignet für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; = H und R&sub2; = Cl, Br oder F bedeuten. Die Ausbeuten an den reinen Produkten liegen im allgemeinen oberhalb 50 % und häufig bei 70 %. Es hat sich andererseits gezeigt, daß man nur sehr geringe Ausbeuten erhält, wenn der aromatische Kern durch Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert ist. Weiterhin ist es nicht möglich, Bromoform durch Chloroform zu ersetzen, um unter den gleichen Bedingungen die entsprechenden α-Chlorsäuren herzustellen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, welches darin besteht, einen Methylester der α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure mit 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin in Gegenwart mindestens eines Äquivalents einer Base in einem polaren Lösungsmittel, das für diese Art von Substitution üblich ist, wie einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, einem Ester, wie Ethylacetat, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Isopropylether, Acetonitril oder Dimethylformamid umzusetzen. Als Base setzt man mit Vorzug ein Alkalimetallcarbonat, wie K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; oder Na&sub2;CO&sub3; ein.
Nach Ablauf der Reaktion filtriert man die Feststoffe ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man kann dann das Hydrochlorid des Endprodukts bilden durch Einwirkenlassen einer konzentrierten wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung auf das in Ethylacetat gelöste Amin.
Man kann die Bromsäure auch mit dem stickstoffhaltigen Heterocyclus umsetzen, bevor man das erhaltene Produkt verestert, wobei es jedoch bevorzugt ist, zunächst den α-bromierten Ester herzustellen, beispielsweise durch Umsetzen des Alkohols mit der Bromsäure in Gegenwart einer starken Säure.
Wenn man Clopidogrel (internationaler Freiname) herstellen will, d. h. das rechtsdrehende Stereoisomere der Verbindung der Formel III, bewirkt man anschließend die Umkristallisation der Salze des racemischen Amins mit einer optisch aktiven Säure, wie Camphersulfonsäure, wie es in der EP-A-0 281 459 erwähnt ist.
Im folgenden werden Beispiele zur Ausführung der Erfindung erläutert. Die erhaltenen Produkte sind analysenrein und ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften identisch mit jenen, die in der Literatur angegeben sind.

BEISPIEL 1: α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure

Man gibt unter starkem Rühren bei einer Temperatur von etwa 0ºC eine Lösung von 100 g 2-Chlor-benzaldehyd und 198 g Tribrommethan in 60 ml Dioxan zu einer Mischung aus 160 g Eis, 160 g Kaliumhydroxid und 100 ml Dioxan.
Nach Ablauf einer Stunde gibt man 1 Liter Wasser zu und rührt das Reaktionsmedium während 18 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC. Anschließend wäscht man 3-mal mit 400 ml kaltem Isopropylether.
Man säuert die wäßrige Phase durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung an, bevor man zwei Extraktionen mit 400 ml Toluol durchführt. Das Endprodukt wird nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels aus der Toluolphase isoliert. Nach der Umkristallisation aus Toluol isoliert man 111 g der Säure. Ausbeute 63 %, bezogen auf den Aldehyd.

BEISPIELE 2 bis 6

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise bereitet man die in der folgenden Tabelle I angegeben Verbindungen. TABELLE I Beispiel Ausbeute

BEISPIEL 7: α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure

Bei einer Temperatur von weniger als 0ºC gibt man unter starkem Rühren eine Lösung von 70,5 g 2-Chlor-benzaldehyd und 127 g Tribrommethan in 150 ml Isopropylether zu einer Lösung von 135 g KOH und 12,5 g Benzyltrimethylammoniumchlorid in 400 ml Wasser.
Man rührt die Reaktionsmischung während 26 Stunden bei einer Temperatur zwischen -5ºC und 0ºC, gibt dann 400 ml Wasser und 200 ml Isopropylether zu und trennt die organische Phase ab. Nach dem Waschen der wäßrigen Phase mit 300 ml Isopropylether säuert man durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure an und trennt das Endprodukt durch zwei Extraktionen mit 400 ml Isopropylether ab. Anschließend wird das organische Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 300 ml Toluol gelöst. Man wäscht die Toluolphase 2-mal mit 60 ml Wasser und engt dann im Vakuum auf 60 ml ein. Das Endprodukt fällt langsam aus diesem Medium aus.
Man isoliert in dieser Weise 58,5 g der gewünschten Säure - Ausbeute 47 %.

BEISPIEL 8: α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure

Man gibt zu einer Lösung von 270 g Kaliumhydroxid und 34 g Tetrabutylphosphoniumbromid in 800 ml Wasser eine Lösung von 141 g 2-Chlor-benzaldehyd und 270 g Tribrommethan in 500 ml Ethylether. Man rührt die Reaktionsmischung während 24 Stunden bei 0ºC.
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Behandlung erhält man 119 g der Säure - Ausbeute 48 %.

BEISPIEL 9: α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure

Man gibt unter starkem Rühren bei einer Temperatur von etwa -5ºC zu einer Mischung aus 131 ml Wasser, 114 g Kaliumhydroxid (86 %-ig) und 50 ml 1,2-Dimethoxy-ethan eine Lösung von 70,3 g 2-Chlor-benzaldehyd und 139 g Tribrommethan in 50 ml 1,2-Dimethoxy-ethan. Nach 3 Stunden bei etwa -5ºC gibt man 500 ml Wasser mit einer Temperatur von weniger oder gleich 0ºC zu dem Reaktionsmedium, erhöht dann die Temperatur auf +10ºC und hält während 10 Stunden.
Anschließend extrahiert man die Reaktionsmischung viermal mit 95 ml Dichlormethan. Die verbleibende wäßrige Phase wird dann durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend zweimal mit 100 ml Isopropylether extrahiert. Nach dem Trocknen, dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation aus Toluol isoliert man 84,6 g der erwarteten reinen Säure - Ausbeute 67 %.
Man kann ausgehend von dieser Lösung in Toluol, die noch 14,5 g der Säure enthält, eine zweite Charge isolieren.

BEISPIEL 10: α-[4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyrid-5-yl]-(2-chlor)- phenylessigsäuremethylester

a) Man löst 55 g der in Beispiel 1 erhaltenen α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure in 200 ml Methanol, gibt dann 30 g konzentrierte Schwefelsäure zu, erhitzt auf die Rückflußtemperatur des Mediums und hält 4 Stunden bei dieser Temperatur.
Anschließend entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und gießt 100 ml Isopropylether und 100 ml Wasser auf den Rückstand. Nach der Neutralisation trocknet man die Etherphase, engt sie ein und destilliert den Methylester unter vermindertem Druck unter Erhalt von 53,5 g des Produkts, welches so, wie es anfällt, in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
b) Man gibt 7 g reines 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin und 13,5 g α- Brom-(2-chlor)-phenylessigsäuremethylester zu 80 ml Methanol, das 6 g Natriumbicarbonat enthält. Man rührt das Medium während 6 Stunden bei 80ºC, filtriert dann die Feststoffe ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Man gießt dann 120 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser auf den Rückstand, dekantiert die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und kühlt auf etwa -10ºC ab. Man gibt dann eine Mischung aus 20 g Eis und 10 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet und ergibt 15,8 g des Hydrochlorids des gewünschten Produkts, welches bei 130ºC schmilzt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I):

in der R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder ein Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel

in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur zwischen -5 und 10ºC mit CHBr&sub3; und KOH in einer Mischung aus einem inerten Lösungsmittel und Wasser umsetzt.

2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; H und R&sub2; 2-Cl bedeuten.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist und die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus Toluol und Isopropylether ausgewählt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein mit Wasser mischbarer Ether ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III

durch Umsetzen des Methylesters der α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure mit 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin in Gegenwart mindestens eines Äquivalents einer Base in einem polaren Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestellte α-Brom-(2-chlor)-phenylessigsäure eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Base aus K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; und Na&sub2;CO&sub3; ausgewählt wird.