PT94486B - Processo de preparacao de derivados fenilaceticos de tienopiridinas e de acidos alfa-bromo-fenilaceticos intermediarios - Google Patents

Processo de preparacao de derivados fenilaceticos de tienopiridinas e de acidos alfa-bromo-fenilaceticos intermediarios Download PDF

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Description

PATENTE DE INVENÇÃO
Νδ 94--486
NOME: SANOFI, sociedade anónima, industrial, em 4 0, Avenue George V, 75008 PARIS — FRANÇA
EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE
FENILACETICOS DE TIENOPIRIDINAS E DE ÁCIDOS oC-BROMO-FENILACETICOS INTERME
DIÁRIOS
INVENTORES: MICHAEL BOUISSET; JOEL RADISSON
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Harço de 1883.
França, em 29 de Setembro de 1 989, sob o No.89 1 2 787
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo processo de preparação de compostos de fórmu1 a (I):
SANOFI
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS FENILACETICOS DE TIENO PIRIDINAS E DE ÁCIDOS cF-BROMO-FENILACETICOS INTERMEDIÁRIOS na qual R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio ou um halogénio, é caracterizado, de acordo com o invento, por se fazer reagir um aldeido de fórmula (IV):
na qual R^ e R2 têm o mesmo significado que na fórmula I, com CHBr3 e KOH numa mistura de solvente inerte e água.
Os produtos obtidos são intermediários de sintese, especialmente para o composto de fórmula (III)
COOCH.
III
CI
-3preparado por reacção de um éster do ácido c^-bromo-(2-cloro)fenilacético sobre 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno Γ3,2-c_7 pi ridina em presença de pelo menos um equivalente de base num solvente polar.
presente invento diz respeito a um processo de preparação de derivados de tieno /3,2-c 7 piridina, entre os quais o clopidogrel, e os seus intermediários de sintese, os ácidos c7-bromo-f en ilacéticos de fórmula
na qual R1 e R2 idênticos ou diferentes representam o átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio. Estes ácidos são produtos conhecidos, utilizados como intermediários na sintese de vários compostos, especialmente nas industrias farmacêuticas e agroquimicas, eventualmente após esterificação.
Assim, o ácido -bromo-feni1acético é usado, por exemplo, na preparação das penicilinas seml-sintéticas descritas na patente DE-A-2 624 064, os sais de tiazólio antiulcerosos descritos na US-A-4 289 697, os sais de tiazól io-/2,3-b_7 tiazól io , inibidores de metástases, descristos na US-Á- 327 221, ou ainda os derivados de tieno-/3,2-c_7 p i r id i na descritos na EP-A-99802, de fórmula II (
na qual Y pode representar o hidroxilo OH ou o grupo OR no qual R é um radical alcoílo inferior direito ou ramificado, ou então Y representa um grupo NR^Rg, no qual R^ e R£ são cada um independentemente um do outro o hidrogénio ou um grupo alcoilo inferior direito ou ramificado, ou então R^ e R2 formam em conjunto e com 0 átomo de azoto ao qual eles estão agarrados um grupo pirroiodino, morfolino, piperidino ou 4-benzil piperazino, e X representa 0 hidrogénio, um halogénio ou um radical alcoilo inferior,
Até ao presente os compostos de fórmula I foram preparados, quer a partir dos ácidos fenilacéticos correspondentes por reacção com a N-bromosuccinimida ou com 0 bromo, quer a partir dos ácidos mandélicos por reacção com uma solução aquosa concentrada de acido bromidr_i co.
-6Os ácidos fenilacéticos são eles próprios preparados, em várias etapas, a partir do tolueno, por intermédio do fenilacetonitrilo, enquanto que os ácidos mandélicos podem ser preparados a partir dos benzaldeidos, sobre os quais se faz reagir um cianeto alcalino em uma reacção de Strecker para obter o mandelonitrilo que é em seguida hidrolizado em meio aquoso, quer o bromofórmio em presença de potassa.
Estes processos de preparação que implicam a utilização de reagentes dispendiosos ou perigosos têm rendimentos fracos, e é necessário encontrar um novo processo que permita preparar em condições económicas, particularmente o composto antiagregante plaquetário de fórmula 111
III em que se conhece a preparação por acção do alfa-cloro-(2-c1 oro)feni1 acetato de metilo sobre a tetra-h idrot ieno/3,2-c7 piridina com rendimentos médios; com efeito parecia que, aquando dos ensaios preliminares, que a substituição do derj_ vado alfa-clorado puro permitia aumentar o rendimento da substituição do azoto heteroclclico conduzindo ao composto III.
invento permite preparar em uma ún_i ca etapa, com bons rendimentos, os compostos de fórmula I a partir dos benzaldeidos correspondentes, utilizando os reagentes comerciais, que podem ser manipulados sem precauções especificas.
Com efeito, segundo um primeiro aspecto o invento diz respeito a um processo de preparação de ácidos alfa-bromofenilacéticos (I) que consiste em fazer reagir um benzaldeido de fórmula
na qual R1 e R2 têm o mesmo significado que na fórmula I, com o tribomometano e o hidróxido de potássio em água, em presença de um terço de solvente inerte.
solvente pode ser um solvente misci vel com a água, particularmente um éter como o dioxano, o 1,2-dimetoxi-etano , o dimetoximetano ; o meio reaccional será constituído por uma mistura a cerca de 50% em volume, de solvente e de água, mas poderá ser adicionado de água ao longo da reacção até à obtenção de um meio contendo 90% de água.
-80 solvente pode também ser um solvente não miscivel com a água como um hidrocarboneto aromático, particularmente o benzeno, o tolueno, ou um éter, como o éter Isopropilico. Com estes solventes, a reacção deve ser efectuada em presença de um catalisador de transferência de fase, como um sal de amónio quaternário particularmente um halogeneto de tetrabuti1amónio ou de benziltrimetilamónio ou como um sal de fosfónio.
Prefere-se fazer reagir o aldeido e o bromofórmio em quantidades sensivelmente equivalentes, quer de 0,8 a 1,2 equivalentes de CHBr^ e em presença de 3 a 4 equivalentes de potassa. A concentração de KOH no meio aquoso é geralmente de 10 g a 50 g por 100 ml.
Para limitar especialmente a formação de ácido, a reacção é efectuada à temperatura bastante baixa, em geral entre -5°C e +10°C e de preferência entre 0°C e 5°C. 0 meio reaccional é mantido sob agitação, segundo a temperatura, desde várias horas a alguns dias.
Logo que a reacção é efectuada em meio homogéneo, no fim da reacção, lava-se a fase aquosa com um solvente não miscivel tal como o éter isopropilico ou o diclorometano para eliminar as impurezas, antes de acidificar e de extrair o produto final num solvente não miscivel com a água, segundo um processo clássico. 0 ácido mandélico, que se pode formar, é separado do derivado alfa-bromado, por exemplo utilizando a diferença entre os seus coeficientes de partição entre o tolueno e a água.
processo convém mais particularmente para a preparação de compostos de fórmula I na qual R1 = H e Rg = Cl, Br ou F; os rendimentos em produtos puros são geralmente superiores a 50% e frequentemente a 70%. Por outro lado, constatou-se que ele não dava senão rendimentos muito fracos pois o núcleo aromático era substituído por grupos alquilo ou alcoxi. Assim, não é possível substituir o bronw formio pelo clorofórmio para preparar nas mesmas condições os ácidos alfaclorados correspondentes.
Um outro objectivo do invento é o processo de preparação do composto de fórmula III e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que consiste em fazer reagir um éster do ácido alfa-bromo-(2-cloro)-fenilacético com a 4,5,6,7 - tet ra-h i d ro-t i eno-/”3,2-c _7 p i r i d i na em presença de pelo menos um equivalente de uma base num solvente polar, usual para este tipo de substituição, tal como um álcool, como o metanol ou o etanol, uma cetona, como a acetona ou a metiletilcetona, um éster, como o acetato de etilo, um éter como o tetra-hidrofurano, ou o éter isopropi1ico,o acetonitrilo,a dimetilformamida. Como base, usa-se de preferência um carbonato alcalino tal como KgCOg, NaHCOg ou NaCOg.
No fim da reacção, filtra-se os sólidos e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Pode-se então preparar o cloridrato do produto final por acção de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico sobre a amina em solução de acetato de etilo.
Pode-se também fazer reagir o ácido bromado sobre o heterocilo azotado, antes de esterificar o produto obtido, mas prefere-se preparar previamente o éster-alfabromado, por exemplo, por acção do álcool sobre o ácido bromado, em presença de um ácido forte.
Desde que se queira preparar o clopidigrel (denominação comum internacional), quer dizer o estereoisómero dextrógiro do composto de fórmula III, efectua-se em seguida a recristalização dos sais de amina racémica com um ácido opticamente activo, tal como o ácido canforo-su1 fónico, como mencionado em EP-A-0281459.
No que se segue, descreve-se os exemplos de execução do invento. Os produtos obtidos são anali') ticamente puros e as suas características fisico-quimicas idênticas âs mencionadas na literatura.
EXEMPLO 1 : ácido oL-bromo-(2-c1 oro)feni1acético.
Introduz-se sob forte agitação, à temperatura vizinha de 0°C, numa mistura de 160 g de gelo,
160 g de hidróxido de potássio e 100 ml de dioxano, uma solução de 100 g de 2-cloro benzaldeido e 198 g de tribromometano em 60 ml de dioxano.
Ao cabo de uma hora, introduz-se 1 litro de água e o meio reaccional é mantido sob agitação duran te 18 horas a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C. Em seguida, é lavado 3 vezes com 400 ml de éter isopropilico f rio.
A fase aquosa é acidificada por adição de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, antes de efectuar duas extracções com 400 ml de tolueno. 0 produto final é isolado da fase toluénica após secagem e evaporação do solvente.
1a-se 111 g de ácido. deido. Após recristalizaçao em tolueno, isoRendimento de 63% em relação ao al-
EXEMPLOS 2 a 6
Aplicando o mesmo método operatório, preparam-se os compostos mencionados no quadro I
QUADRO I
l H ---II ' 11' =il
'\Exemp Jl R1 II ^2 II Rendimento II
ii- II II t|
II 2 II H II H II 51 %
II 3 II H II Cl-4 II 74 Λ
II 4 II H II Br-2 11 71 %
II 5 II H II F-2 II 65 %
li 6 ii Cl-2 II Cl-4 II 68 V
JJ
EXEMPLO 7 : ácido o<-bromo-(2-c1 oro)feni1acético.
A temperatura inferior a 0°C, adicio na-se sob forte agitação a uma solução de 135 g de KOH e
12,5 g de cloreto de benziltrimetilamónio em 400 ml de água, uma solução de 70,5 g de 2-cloro-benzaldeido e 127 g de tribromometano em 150 ml de éter isopropilico.
A mistura é mantida sob agitação, diu rante 26 horas, a uma temperatura compreendida entre -5°C e 0°C. Adiciona-se então 400 ml de água e 250 ml de éter iso propilico e separa-se a fase orgânica. Após lavagem da fase aquosa com 300 ml de éter isopropilico, acidifica-se por adição de ácido sulfurico concentrado e separa-se o produto final com duas extracções efectuadas com 400 ml de éter isopropi lico.
solvente orgânico é então evaporado e o residuo dissolvido em 300 ml de tolueno; a fase toluénica é lavada duas vezes com 60 ml de água depois concentrada sob vácuo até 60 ml. 0 produto final precipita lentamente neste meio.
Isola-se assim 58,5 g do ácido proc£ rado - rendimento 47%.
)
EXEMPLO 8 : ãcido c<-bromo-(2-c1 oro)feni1acético.
A uma solução de 270 g de potassa e 34 g de brometo de tetrabutilfosfónio em 800 ml de água, adiciona-se uma solução de 141 g de 2-cloro-benzaldeido e 270 g de tribromometano em 500 ml de éter etilico. A mistura é mantida 24 horas, sob agitação, a 0°C.
Após tratamento como no exemplo 2, obtém-se 119 g de ácido - rendimento 48%.
EXEMPLO 9 : ácido c<-bromo-(2-cloro)feni1acético.
Introduz-se sob forte agitação a uma temperatura de cerca de -5°C numa mistura de 131 ml de água, de 114 g de potassa (titulo 86%), de 50 ml de 1,2-dimetoxi-etano, uma solução de 70,3 g de 2-cloro-benzaldeido e de 139 g de tribromometano diluídos em 50 ml de 1,2-dimetoxi-etano. Após 3 horas a cerca de -5°C, introduz-se no meio reaccional 500 ml de água a uma temperatura inferior ou igual a 0°C, depois eleva-se a temperatura até +10°C e mantém-se durante 10 horas.
A mistura reaccional é em seguida extraída quatro vezes com 95 ml de diclorometano. A fase aquosa restante é então acidificada por adição de ácido clorídrico concentrado depois extraído por duas vezes com 100 ml de éter isopropilico. Após secagem e evaporação do solvente e recristalização no tolueno, isola-se 84,6 g do ácido esperado puro - rendimento 67%.
Pode-se isolar uma segunda vez a par. tir da solução toluénica, que contém ainda 14,5 g de ácido.
EXEMPLO 10 : oZ-f 4,5,6,7-tetra-h idro-1 i eno Γ3,2-c _7 p i r i d -5-i 1_7 - (2-cloro)fenilacetatode metilo.
a) Dissolvem-se 55 g de ácido <=A-bro mo-(2-cloro)fenilacético obtidos no exemplo 1 em 200 ml de metanol; adiciona-se então 30 g de ácido sulfúrico concentrado e leva-se à sua temperatura de refluxo que se mantém 4 horas.
Elimina-se então o solvente sob pre£ são reduzida e deita-se sobre o residuo 100 ml de eter isopropilico e 100 ml de água; após neutralização, a fase etérea é seca, concentrada e o éster metílico destilado sob pressão reduzida para dar 53,5 g do produto que será utilizado tal como na etapa seguinte.
b) Introduz-se 7 g de 4,5,6,7-tetra-h idro-t ieno f3,2-c_7 p i r id i na pura, e 13,5 g de ©Z-bromo-(2-cloro)fenilacetato de metilo em 80 ml de metanol, com 6 g de bicarbonato de sódio. 0 meio é mantido 6 horas sob agitação a 80°C, depois os sólidos são eliminados por filtração e o solvente evaporado sob pressão reduzida.
Deita-se em seguida sobre o residuo 120 ml de acetato de etilo e 60 ml de água. A fase orgânica é decantada, lavada com água depois arrefecida até -10°C. Introduz-se aí uma mistura de 20 g de gelo e 10 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado que se forma, é isolado por filtração e seco para dar 15,8 g do cloridrato do produto procurado que funde a 130°C.
)

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇOES
    1a. - Processo de preparação de compostos de fórmula I na qual R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio ou um halogénio, caracterizado por se fazer reagir um aldeido de fórmula )
    -16na qual R1 e R2 têm o mesmo significado que na fórmula I, com CHBr-j e KOH numa mistura de solvente inerte à agua.
  2. 2a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por R1 ser H e R2 ser Cl-2.
  3. 3S. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 ou 2, caracterizado por a reacção ser efectuada a uma temperatura compreendida entre -5°C e 10°C.
  4. 4a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o solvente não ser miscivel com a água e a reacção ser efectuada na presença de um catalisador de transferência da fase.
  5. 5a. - Processo de acordo com a reivin dicação 4, caracterizado por o solvente ser escolhido entre tolueno e éter isopropilico.
  6. 6a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o solvente ser um éter miscivel em água.
  7. 7a. - Processo de preparação de um composto de fórmula (III):
    caracterizado por se fazer reagir um éster do ácido o<-bromo-(2-cloro)fenilacético sobre 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno /3,2-c_7 piridina em presença de pelo menos um equivalente de base num solvente polar.
  8. 8a. - Processo de acordo com a reiviii dicação 7, caracterizado por a base ser escolhida entre K2C03, NaHC03, NaCO3.
  9. 9a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizado por o ácido c*-bromo-(2-cloro)fenilacético utilizado ser preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6.
    Lisboa, 25 de Junho de 1990
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