LV11683B - A process for the preparation of phenyl-acetoxy-thienopyridines and their intermediate products ¿ alfa-bromo-phenylacetic acid derivatives - Google Patents

A process for the preparation of phenyl-acetoxy-thienopyridines and their intermediate products ¿ alfa-bromo-phenylacetic acid derivatives Download PDF

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LV11683B
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Description

Description
La presente invention concerne un procēdē de preparation de dēnvēs de thiēno[3.2-c] pyridme, dont le oiopidogrel. et de leurs mtermēdiaires de synthese. ies acides α-bromo phēnylacētiques de formulē
dans iaquetle R- et R;. identigues ou diffērents reprēsentent i'atome d'hydrogēne ou un atome d'haiogēne •5 Ces acides sont des produits connus. utilisēs comme mtermediaires dans la synthēse de divers composēs.
notamment dans ies Industries pharmaceutiques et agrochimiques. eventuellement aprēs esterification
Ainsi l'acide α-chloro phēnylacētique est mis en oeuvre. par exemple dans a preparation des oēnicillines semi-synthētiques dēcntes dans le brevet DE-A-2 624 064. des seis de thiazolium antiulcēreu* decrits dans US-A-4 289 697. des sels de thiazolo(2.3-b]thiazolium. inhibiteurs de mētastases. dēcrits dans co US-A-4 327 221. ou encore de dēnvēs de thiēno[3.2-c]pyridme decrits dans EP-A-99802. de formulē II
dans laquelle V peut reprēsenter l'hydroxyle OH ou le groupe OR dans lequel R est un radical alcoyle 25 mfērieur droit ou ramifiē, ou bien Y reprēsente un groupe NR:R?. dans lequel R· et R2 sont chacun mdēpendamment l'un de i'autre l'hydrogēne ou un groupe alcoyle mfērieur droit ou ramifiē. ou bien R- et
R.: forment ensemble et avec l’atome d'azote auquel ils sont rattachēs un groupe pyrroiidmo, morpholino. pipēridono ou benzyl-4 pipērazino. et X reprēsente l'hydrogēne. un halogēne ou un radical alcoyle mfērieur
Le document J Org. Chem. 45 (1980). pages 5214-5. dēcrit la prēparation d'acide phēnylacētique ojo bromē ā partir de dēnvēs (trihalomēthyl)carbmol. Les rendements obtenus sont excessivement faībtes et globalement mfēneurs ā 25%.
Le document EP-0 011 279 concerne la prēparation d'acide arylacētique au dēpart d'un aldēhyde aromatique, d'un trihalomēthane et d'un aicanethiol. II rēsulte des exemples proposēs dans ce document gue ia rēaction est rēalisēe ā une temperature au moins ēgale ā la temperature ambiante.
Jusqu'a prēsent les composēs de formulē I ont ētē preparēs, soit ā partir des acides phēnylacētiques correspondants par rēaction avec la N-bromosuccmimide ou avec >e brome. soit ā partir des acides mandēiiques par rēaction avec une solution aqueuse concentrēe d'acide bromhycr;que. Les acides phēnyiacētiques sont eux-mēmes prēparēs. en plusieurs ētapes. a partir du toluene. par i'intermēdiaire du phēnylacētomtrile. tandis que les acides mandēligues peuvent ētre prēparēs ā partir ces benzaldēhydes.
sur lesquels on fait rēagir soit un cyanure alcalin dans une rēaction de Strecker pour obtenir le mandēlonitrile qui est ensuite hydrolysē en milieu aqueux. soit le bromoforme en prēsence de potasse
Ces procēdēs de prēparation qui impliquent l'utilisation de rēactifs couteux ou dangereux ont des rendements faibles. et il ētait souhaitable ae trouver un nouveau procēdē pernettant de prēparer dans des conditions ēconomiques. notamment le composē antiagrēgant plaquettaire de formulē III
III dont on connait la preparation par action de l'alphachloro (chloro-2) phēnylacētate de mēthyle sur la ό tetrahydrothiēno(3.2-c]pyricme avec des rendements moyensi il etait en effet apparu. lors d'essais prēlēminaires. gue ie remplacement du dēnvē alpha-chlorē par un dēnvē aipha-bromē pur permettait d'augmenter le rendement de la substitution de l'azote hētērocyclique conduisant au composē III.
L’invention permet de prēparer en une seule ētape. avec de bons rendements. les composēs de formulē I ā partir des benzaldēhydes correspondants. en utihsant des reactifs commerciaux. qui peuvent •5 ētre manipulēs sāns prēcautions spēcifiques.
En effet. selon un premier aspect l’invention concerne un procēdē de preparation d'acides alphabromophēnylacētiques il) qui consiste ā faire reagir a une temperature comprise entre -5 et + 10’C un Oenzaldēhyde de formulē
dans laquelle R, et R? ont la mēme signification que dans la formulē I. avec du tribromomēthane et l'hydroxyde de potassium dans l’eau, en presence d'un tiers solvant merte.
Le solvant peut ētre un solvant miscibie ā l'eau, notamment un ether comme dioxanne, le dimēthoxy30 1.2 ēthane, le dimēthoxymēthane; le mīlieu rēactionnel sera constituē d'un mēlange ā environ 50% en volume. de solvant et d'eau. mais il pourra ētre additionnē d'eau en cours de rēaction |usqu’ā l'obtention d'un mīlieu contenant 90% d'eau.
Le solvant peut ētre aussi un solvant non miscibie ā l'eau comme un hydrocarbure aromatique, notamment le benzene. le toluene, ou un ēther. comme l'ēther isopropylique. Avec ces solvants. la rēaction doit ētre effectuēe en presence d'un catalyseur de transfert de phase. comme un sel d'ammonium quaternaire notamment un halogēnure de tētrabutylammonium ou de benzyltrimēthylammonium ou comme un sel de phosphonium.
On prēfēre faire rēagir l'aldēhyde et le bromoforme en quantitēs sensiblement ēquivalentes, soit de 0.8 ā 12 ēquivalent(s) de CHBr3 et en presence de 3 a 4 ēquivalents de potasse. La concentration de KOH dans le mīlieu aqueux est gēnēralement de 10 g ā 50 g pour 100 ml.
Pour limiter notamment ia formation d'acide. la rēaction est effectuēe ā temperature assez basse, de prēfērence entre 0’C et 5’C. Le mīlieu rēactionnel est maintenu sous agitation, selon la tempērature. de plusieurs heures ā quelques ļours,
Lorsque la rēaction est effectuēe en mīlieu homogene. en fin de rēaction, on lave ia phase aqueuse par un solvant non miscibie tel gue l'ēther isopropylique ou le dīchloromēthane pour ēlimmer les impuretēs. avant a’acidifier et d’extraire ie produīt final dans un solvant non miscibie ā l'eau. selon un procēdē ciassique. L'acide manaēhque. qui a pu se former. est separē du dēnvē aipha-bromē. par exemple en utihsant la difference entre leurs ceefficients de partage entre le toluene et l'eau.
Le procēdē convient tout particulierement pour la prēparation oe composēs de formulē I dans laquelle
R· = H et R; = Cl, Br ou F les rendements en produits pūrs sont gēnēralement supērieurs a 50% et frēquemment ā 70%. On a. par contre. constatē qu'il ne donnait que des rendements trēs faibles lorsque le noyau aromatique etait substituē par des groupes alkyle ou alkoxy. Oe mēme, il n’a pas ētē possible de remplacer le bromoforme par le chloroforme pour prēparer dans les mēmes conditions les acides alphachlorēs correspondants.
Un autre objet de l’invention est le procēdē de prēparation du composē de formulē III et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui consiste a faire rēagir l'ester mēthylique de l'acide alpha-bromo (chloro-2) phēnylacētique avec la tētrahydro-4.5,6,7 thiēno[3,2-c]pyridine en presence d'au moins un ēquivalent d'une base dans un solvant polaire. usuel pour ce type de substitution, tel qu'un alcool, comme e methanci )u ’-rrnan<_*-i une cetone cemme i'acetcne ou 'a mēthyiēthyicētone. un ester cemme 'acetate q'ethyie un etner cemme-ie tētrahydrofuranne. eu i’ēther isopropyiique. i’acētomtnle. le dimēthylformamide Cemme base. on met en oeuvre, de preference. un carbonate alealin tei que K-CO3, NaHCCh ou Na;CCh
En fin de reaction. on filtrē Ies solides et on ēvapore le solvant sous pression rēduite. On peut alors prēparer le chlorhydrate du produit final par action d'une solution aqueuse concentrēe d’acide chlorhydrique sur '.'amine en solution dans l’acštate d'ēthyle.
On peut aussi faire rēagir i'acide bromē sur l'hētērocyle azotē, avant d'estērifier le produit obtenu, mais en prēfēre prēparer prēalablement l'ester alpha-oromē. par exemple. par action de l’alcool sur l'acide
Ό bromē. en presence d'un acide fort.
Lorsque l'on veut prēparer le clopidogrel (dēnommation commune Internationale), c'est-ā-dire le stērēoisomēre dextrogyre du composē de formulē lll. on effectue ensuite la recnstallīsation de sels de l’amme racēmique avec un acide optiquement actif. tet que l'acide camphosulfomque, comme mentionnē dans EP-A-0281459.
'5 Dans ce qui suit. on dēcnt des exemples de mise en oeuvre de l’mvention. Les produits obtenus sont anaiytiquement pūrs et leurs caractēnstiques Physico-chimiques identiques ā celles mentionnēes dans la littērature
ΕΧΕΜΡΙΕ 1 acide α-bromo (chloro-2) phēnylacētique
On mtroduīt sous forte agitation, ā temperature voisine de O'C. dans un mēlange de 160 g de glace. 160 g d’hydroxyde de potassium et 100 ml de dioxanne, une solution de 100 g de chloro-2 benzaldēhyde et 198 g de tribromomēthane dans 60 ml de dioxanne.
Au bout d'une heure. on mtroduīt 1 litre d'eau et le milieu rēactionnel est maintenu sous agitation durant 25 18 heures ā une temperature comprise entre O'C et 5 ' C. II est ensuite lavē 3 fois avec 400 ml d’ēther isopropylique froid.
La phase aqueuse est acidifiēe par addition d'une solution aqueuse concentrēe d'acide chiorhydnque. avant d'effectuer deux extractions par 400 ml de toluene. Le produīt final est īsolē de la phase toluēmque aprēs sēchage et evaporation du solvant. Aprēs recnstallīsation dans le toluene, on isole 111 g d’acide.
Rendement 63% par rapport ā l'aldēhyoe.
EXEMPLES 2 ā 6
En appliquant le mēme mode opēratoire, on a preparē les composēs mentionnēs dans le tableau 1 35
TABLEAU I
EXEMPLE R, R2 RENDEMENT
40 2 H H 51 %
3 H Cl-4 74 %
4 H Br-2 71 %
5 H F-2 65 %
6 Cl-2 Cl-4 68 %
EXEMPLE 7 acide a-bromo (chloro-2) phēnylacētique.
A temperature mfēneure ā 0’C. on aioute sous forte agitation a une solution de 135 g de KOH et 12.5 g de chlorure de benzyltrimēthylammomum dans 400 ml d'eau. une solution de 70.5 g de chioro-2 benzaldēhyde et 127 g de tribromomēthane dans 150 ml d'ēther isopropylique.
Le mēlange est maintenu sous agitation. pendant 26 heures. ā une temperature comprise entre -5Ό et 0’C On aioute alors 400 ml d'eau et 250 ml d'ēther isopropylique et sēpare la phase organique. Aprēs lavage de la phase aqueuse avec 300 ml d'ēther isopropylique, on l'acidifie par addition d’acide sulfurique concentrē et sēpare le produit final par deux extractions effectuēes avec 400 ml d'ēther isopropylique. Le solvant organique est alors ēvaporē et le rēsidu dissous dans 300 ml de toluene; la phase toluēnique est lavēe 2 fois avec 60 ml d’eau puis concentrēe sous vide jusqu'ā 60 ml. Le produit final prēcipite lentement dans ce milieu.
On ’scie ainsi 58 5 g ;:e i'acioe cnerche - rendement 47%
EXEMPLE 3 acide u-oromo (chloro-2) phēnyiacētique
A une solution oe 270 g de potasse et 34 g de bromure de tētrabutylphosphomum dans 800 ml d'eau. on ajoute une solution de 141 g de chloro-2 benzaldēhyde et 270 g de tnbromomēthane dans 500 ml d'ether ēthyhque. Le mēiange est maintenu 24 heures. sous agitation. aū‘C
Aores traitement comme dans l'exemple 2. on obtient 119 g d'acide - rendement 48%EXEMPLE 9 acide α-bromo tchloro-2) phēnylacētique.
On mtroduīt sous torte ·. gitation ā une temperature de -5 Ό envtron dans un melange de 131 ml d'eau. de 114 g de potasse (tītre 36%). de 50 ml de dimēthoxy-1,2 ēthane. une solution de 70.3 g de chloro-2 benzaldēhyde et de 139 g de tnbromomēthane dilues dans 50 ml de dimēthoxy-l.2 ethane. Aprēs 3 heures a -5 ’ C environ, on mtroduīt dans le milieu rēactionnel 500 ml d'eau ā une temperature infērieure ou ēgale a 0 ’C. puis on ēlēve la temperature jusqu'ā + 10 ' C et la maintient durant 10 heures.
Le mēiange rēactionnel est ensuite extrait quatre fois par 95 ml de dīchloromēthane. La phase aqueuse restante est aiors acidifiēe par addition d'acide chlorohydrique concentrē puis extraite par deux fois 100 ml d'ēthēr isopropylique Aprēs sēchage et evaporation du solvant et recristallisation dans le toluene. on īsole 84.6 g de l'acide attendu pur - rendement 67%,
On peut īsoler un deuxiēme iet ā partir de la solution toiuēmque. qui contient encore 14.5 g d'aooe. EXEMPLE 10 a-[tētrahydro-4.5.6.7 thiēno(3.2-c] pyridy 1-5] (chloro-2)phēnylacētate de mēthyle.
a) 55 g d'acide α-bromo (chloro-2)phēnylacētique obtenus ā l’exemple 1 sont dissous dans 200 ml de methanol; on ajoute alors 30 g d'acide sulfunque concentrē et porte le milieu a sa tempērature de reflux que l'on maintient 4 heures.
On ēlimine alors le solvant sous pression rēduite. et verse sur le rēsidu 100 ml d'ether isopropylique et 100 ml d'eau; aprēs neutralisation, la phase ēthērēe est sēchēe, concentrēe et l'ester mēthylique distillē sous pression rēduite pour donner 53,5 g de produit qui sera utilise tel que dans l'ētape suivante.
b) On introduit 7 g de tētrahydro-4,5,6.7 thiēno(3,2-c] pyridine pur, et 13,5 g d'a-bromo (chloro-2)phēnylacētate de mēthyle dans 80 ml de mēthanol, avec 6 g de bicarbonate de sodium. Le milieu est maintenu 6 heures sous agitation ā 80 · C. puis les solides sont ēlimmēs par filtration et le solvant ēvaporē sous pression rēduite.
On verse ensuite sur le rēsidu 120 ml d'acētate d'ēthyle et 60 ml d'eau. La phase orgamque est dēcantēe. lavēe ā l'eau puis refroidie vērs -tO’C. On y introduit alors un mēiange de 20 g de glace et 10 ml d'acide chlorhydnque concentrē. Le prēcipitē qui se formē, est īsolē par filtration et sēchē pour donner 15.8 g du chlornydrate du produit cherchē qui fond a 130 ’C.
Revendications
1. Procēdē de preparation de composēs de formulē I
dans laquelle R· et R; identiques ou diffērents. reprēsentent chacun i'hydrogēne ou un halogēne. caractērisē en ce que l'on fait rēagir ā une tempērature comprise entre -5 et 10 * C un aldēhyde de formulē
dans iaquelle R et R; ont la mēme sigmfication gue dans la formulē I, avec CHBn et KOH dans un mēlange de solvant inerte et d'eau
2. Procedē selon la revendication 1. caracterise en ce gue R· est H et R; est CI-2
3. Procedē selon l’une des revendications t ā 2. caracterise en ce que le solvant n'est pas miscibie ā l'eau et que la reaction est effectuēe en presence d'un catalyseur de transfert de pnase
4. Procedē selon la revendication 3. caractērisē en ce gue le solvant est choisi parmi le toluene et i'ēther isopropylique.
5. Procēdē selon l'une des revendications 1 ou 2. caractērisē en ce gue le solvant est un ēther miscitole a l'eau.
6. Procēdē de prēparation d'un composē de formulē III
comprenant la reaction de l'ester mēthylique de l'acide a-bromo(chloro-2)phēnylacētique sur la tētrahydro-4,5.6,7 thiēno[3,2-c]pyridine en presence d'au moins un ēquivalent de base dans un solvant polaire, caractērisē en ce que l'acide a-bromo(chloro-2)phēnylacētique est prēparē selon le procēdē de la revendication 1.
7. Procēdē selon la revendication 6. caractērisē en ce que la base est choisie parmi K2CO3. NaHCOj, Na;CO3.

Claims (7)

  1. Claims
    1. A process for the preparation of compounds of formula I vvherein R· and R;. vvhich may be identical or different. each represent characterised in that an aldehyde of formula hydrogen or a halogen.
    CHO
    IV vvherein R· and Fl· have the same meamng as m formula I above. is reacted vvith CHBri and KOH at a temperature betvveen -5 and 10 ’C m a rmxture of inert solvent and vvater.
  2. 2. A process according to claim 1. characterised m that R- is H and R- is 2-chloro.
  3. 3. A process according to claim i or claim 2. characterised m that the solvent is not miscible vvith vvater. and m that the reaction is effected m the presence of a phase transfer catalyst.
  4. 4. A process according to claim 3. characterised m that the solvent is selected from toluene and isopropyi ether
  5. 5. A process according to claim l or claim 2. characterised in that the solvent is an ether vvhich is miscible vvith vvater.
  6. 6. A process for the preparation of a compound of formula III comprising reacting the methyl ester of a-bromo-(2-chloro)-phenylacetic acid with 4.5,6.7-tetrahydrothieno[3.2-c]pyridine m 'he presence of at least one equivalent of base in a polar solvent, characterised in that the a-bromo-(2-chloro)-phenylacetic acid is prepared according to the process of claim 1.
  7. 7. A process according to claim 6, characterised m that the base is selected from K2COļ, NaHCCo and
    Na2COj.
    Patentanspruche
    1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I):
    Rt in der R· und R;. die gleichartig oder verschieden sein konnen, jevveils VVasserstoff oder ein Halogen bedeuten. dadurch gekennzeichnet, daB man einen Aldehyd der Formel
    CHO
    IV m der R- und R; die bezuglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, bei emer Temperatur zvvischen -5 und 10 ’C mit CHBrj und KOH m emer Mischung aus emem inerten Losungsmittel und Wasser umsetzt
    2. Verfahren nach Anspruch i. dadurch gekennzeichnet. oaB R· H und R; 2-CI bedeuten
    3. Verfanren nach einem aer Anspruche 1 bis 2. dadurch gekennzeichnet. daB das Losungsmittel mit Wasser mcht mischbar ist und die Reaktion m Gegenvvart eines Phasentransferkataiysatcrs durchgefuhrt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 3. dadurch gekennzeichnet. daB das Losungsmittel aus Toluol und lsopropylether ausgewāhlt vvird.
    5. Verfahren nach einem der Anspruche 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet. dafi das Losungsmittel ein mit Wasser mischbarer Ether ist.
    6. Verfahren zur Herstellung emer Verbindung der Formel III
    COOCH 3
    III
    Cl durch Umsetzen des Methylesters der a-Brom-(2-chlor)-phenylessigsāure mit 4.5.6.7-Tetrahydro-thieno[3.2-c]pyridin in Gegenvvart mmdestens eines Aquivalents emer Base m einem polaren Losungsmittel, dadurch gekennzeichnet. da3 die nach dem Verfahren gemāB Anspruch 1 hergesteilte a-Brom-(2chlor)-phenylessigsāure eingesetzt vvird.
    7. Verfahren nach Anspruch 6. dadurch gekennzeichnet. daB die Base aus K2COt NaHCO, und Na2CO-3 ausgevvāhlt vvird.
LVP-96-268A 1989-09-29 1996-07-18 A process for the preparation of phenyl-acetoxy-thienopyridines and their intermediate products ¿ alfa-bromo-phenylacetic acid derivatives LV11683B (en)

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