ITMI20011772A1 - Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) - Google Patents
Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20011772A1 ITMI20011772A1 IT2001MI001772A ITMI20011772A ITMI20011772A1 IT MI20011772 A1 ITMI20011772 A1 IT MI20011772A1 IT 2001MI001772 A IT2001MI001772 A IT 2001MI001772A IT MI20011772 A ITMI20011772 A IT MI20011772A IT MI20011772 A1 ITMI20011772 A1 IT MI20011772A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- trifluoroethanol
- process according
- reaction
- perfluorobutanesulfonate
- flecainide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- YPGYLCZBZKRYQJ-UHFFFAOYSA-M 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F YPGYLCZBZKRYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 8
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCN1 RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(Cl)(=O)=O IRFCLLARAUQTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RXCBHSJSTYMELN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate Chemical compound FC(F)(F)COC(=O)C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1OCC(F)(F)F RXCBHSJSTYMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJYKNDQMVDBKS-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCC(F)(F)F CHJYKNDQMVDBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrizione dell’Invenzione Industriale dal titolo:
“ Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-N-(2-piperidilmetil)-benzamide (FLECAINIDE)”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di preparazione della 2,5 bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-N-(2-piperidilmetil)-benzamide (FLECAINIDE). TECNICA ANTERIORE
La FLECAINIDE base, in generale i suoi sali farmaceuticamente accettabili, ed in particolare in forma di idrocloruro, è descritta nel brevetto statunitense US 3,900,481. La FLECAINIDE è un principio attivo principalmente impiegato in terapia umana come agente antiaritmico, come descritto nel brevetto statunitense US 4,005,209. Vari sono i processi descritti nell’arte per la sintesi di questa molecola. Nel brevetto statunitense US 4,024,175 è descritta la preparazione di FLECAINIDE a partire da 1 ,4-dibromobenzene trasformato per reazione con trifluoroetossili e agenti acetilanti in 2,5-bis-(2,2,2-trifluorotrifluoroetossi)-acetofenone che per ossidazione, trattamento con acido cloridrico e con 2-amminometil-piperidina, porta alla FLECAINIDE. Questo processo, come gli altri descritti nell’arte, sono processi di sintesi complessi e laboriosi e comunque tali da renderne difficile il loro sfruttamento a livello industriale.
Era dunque sentita l’esigenza di realizzare nuove vie di sintesi con reazioni caratterizzate da elevate rese, facilmente realizzabili su scala industriale, con intermedi di elevato grado di purezza, mediante l’uso di reagenti facilmente reperibili in commercio.
SOMMARIO
E’ stato ora scoperto un nuovo processo per la preparazione della FLECAINIDE capace di superare gli inconvenienti tecnici propri dei processi noti nell’arte.
La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato un nuovo processo per la preparazione della FLECAINIDE, come flecainide base o uno qualunque dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, comprendente la sintesi dell'intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’,2’,2’-trifluoroetanolo per reazione dell’acido 2,5-diidrossibenzoico, l’acido gentisico, con il perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo.
Il processo in oggetto è caratterizzato da passaggi di facile applicabilità industriale ed alta resa, partendo da reagenti facilmente reperibili in commercio, di costo contenuto, permettendo, quale ulteriore beneficio, il recupero quantitativo dei prodotti di scarto ottenuti nella reazione di formazione dell'intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’,2’,2’-trifluoroetanolo con notevole vantaggio dal punto di vista industriale ed ambientale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di preparazione della FLECAINIDE, come flecainide base o uno qualunque dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, comprendente la sintesi dell'intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’, 2’, 2’-trifluoroetanolo, definita come fase a), per reazione dell’acido 2,5-diidrossibenzoico con perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo in presenza di basi inorganiche.
Preferibilmente il perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo è il 2,2,2-trifluoroetil-perfluoro-n-butansolfonato.
Preferibilmente il rapporto molare tra l’acido 2,5-diidrossibenzoico e il perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo è compreso tra 1 :3 e 1 :5, più preferibilmente è di 1 :3.
Secondo il processo oggetto della presente invenzione, la reazione alla fase a) è condotta preferìbilmente in presenza di basi inorganiche scelte dal gruppo consistente di carbonati e/o bicarbonati di sodio e/o potassio, 0 loro miscele. Più preferibilmente la base è carbonato di potassio.
La reazione alla fase a) è condotta preferibilmente in solventi alifatici ossigenati da due a sei atomi di carbonio. I chetoni da tre a sei atomi di carbonio sono i più preferiti. I chetoni scelti dal gruppo consistente di: acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone sono particolarmente preferiti.
La reazione alla fase a) è condotta ad una temperatura tra 30°C e 140°C; l'intervallo tra 50°C e 80°C è preferito; quello tra 50°C e 60°C è particolarmente preferito.
1 sali alcalini del perfluorobutansolfonato ottenuti come prodotto di scarto della reazione alla fase a), sono recuperati in maniera quantitativa mediante la loro completa riconversione in perfluorobutansolfonato di 2.2.2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alla fase a).
I sali alcalini del perfluorobutansolfonato ottenuti come prodotto di scarto, precipitati nella miscela di reazione, sono rimossi per filtrazione. Detti sali alcalini sono riconvertiti quantitativamente nel prefluorobutansolfonato di 2.2.2-trifluoroetanolo che è riciclato nella fase a).
La riconversione dei sali alcalini del perfluorobutansolfonato nel corrispondente 2,2,2-trifluoroetanolo avviene secondo reazioni note e descritte in letteratura come in “A new method for recovering waste alkaline perfluoro-n-butanesulfonate”, Journal of fluorine chemistry, 53 (1991) 277-283. Preferibilmente i sali alcalini di perfluorobutansolfonato sono trattati in alcoli alifatici inferiori con acidi minerali gassosi a dare il corrispondente acido perfluorobutansolfonico che, per trattamento con 2,2,2-trifluoroetanolo in cloruro di tionile, o dopo alogenazione e successivo trattamento con 2,2,2-trifluoroetanolo e ammina ternaria in solvente aleatico o aromatico alogenato, è trasformato in perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alla fase a). Più preferibilmente i sali alcalini di perfluorobutansolfonato sono solubilizzati in metanolo e trattati con acido cloridrico gassoso a dare il corrispondente acido perfluorobutansolfonico che, per trattamento con 2,2,2-trifloroetanolo in cloruro di tionile, è trasformato in perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alla fase a); oppure i sali alcalini di perfluorobutansolfonato sono solubilizzati in metanolo e trattati con acido cloridrico gassoso a dare il corrispondente acido perfluorobutansolfonico che, per trattamento con PCI5 è trasformato nel corrispondente perfluorobutansolfonil cloruro, e fatto reagire con 2,2,2-trifloroetanolo e trietilammina in diclorometano a dare il perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alla fase a).
L’intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’, 2’, 2’-trifluoroetanolo è facilmente convertito in FLECAINIDE, come flecainide base o suoi sali farmaceuticamente accettabili, mediante reazioni ben note nel’arte.
Tra queste reazioni, costituendo una forma di realizzazione particolarmente preferita del processo di preparazione della FLECAINIDE, come flecainide base o suoi sali farmaceuticamente accettabili, oggetto della presente invenzione, si descrive la reazione dell’intermedio ottenuto nella fase a) con 2-amminometil-piperidina. Costituisce pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione, quale forma realizzativa preferita dell’invenzione, un processo che comprende, seguentemente alla fase a) di formazione dell’intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’,2’,2’-trifluoroetanolo, la reazione di detto intermedio con 2-amminometil-piperidina, detta fase b), a dare FLECAINIDE base.
La 2-amminometil-piperidina è un reattivo facilmente disponibile in commercio o facilmente sintetizzabile in sito, ad esempio per idrogenazione catalitica, a partire da materie prime facilmente reperibili, ad esempio 2-amminometil-piridina.
La reazione alla fase b) è condotta preferibilmente in solventi alifatici cicloalifatici o aromatici da uno a nove atomi di carbonio o eteri da due a nove atomi di carbonio. I solventi scelti dal gruppo consistente di: eptano, esano, cicloesano, dietilenglicol dimetil etere (Diglyme), 1 ,2-dimetossietano (Glyme), toluene, xileni sono i più preferiti. Il toluene è particolarmente preferito.
La reazione alla fase b) è condotta ad una temperatura tra 20°C e 200°C; l’intervallo tra 50°C e 100°C è preferito; quello tra 75°C e 85°C è particolarmente preferito.
La reazione alla fase b) è condotta con un eccesso molare di ammina. Preferibilmente il rapporto molare tra l’intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’,2’,2’-trifluoroetanolo e la 2-amminometilpiperidina è compreso tra 1 :1 e 1 :3, più preferibilmente è di 1 :1 ,15.
La FLECAINIDE base ottenuta, isolata per filtrazione da una soluzione idroalcolica di acqua e metanolo, è facilmente convertita in uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili mediante reazioni ben note nell’arte. Tra queste reazioni, costituendo una forma di realizzazione particolarmente preferita del processo di preparazione della FLECAINIDE, come flecainide base o suoi sali farmaceuticamente accettabili, oggetto della presente invenzione, si descrive la reazione della flecainide base, ottenuta dalla fase b), con acido acetico glaciale. Costituisce pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione, quale ulteriore forma realizzativa preferita dell’invenzione, un processo che comprende, seguentemente alle fasi a) e b) come sopra descritte, la reazione della flecainide base con acido acetico glaciale in acetato di etile a dare flecainide monoacetato.
La flecainide monoacetato è purificata per cristallizzazione in acetato di etile mediante tecniche di cristallizzazione ben note nell’arte.
I prodotti e gli intermedi di reazione sono stati caratterizzati mediante tecniche di analisi 1H-NMR, Massa e HPLC.
Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
Esempio 1
Sintesi del 2,5-bis trifluoroetossibenzoato di trifluoroetanolo
I)
Sciogliere in 35 mi di Metiletilchetone 2,3 g (0,015 moli) di Acido Gentisico (2,5-diidrossibenzoico).
Caricare a porzioni il Potassio Carbonato (6,8 g, 0,0495 moli), attendere la precipitazione del sale e quindi caricare a filo 19,0 g di perfluorobutansolfonato di trifluoroetanolo (0,0495 moli). Portare a ricadere la sospensione (80°C) e mantenere per un totale di 8 ore. Eliminare il solvente a pressione ridotta e riprendere il residuo con 20 mi di Toluene. Filtrare a lavare a fondo i sali con toluene. Il lavaggio viene riunito all’estratto principale. La fase organica è lavata con 35 mi di acqua, separata, e concentrata a residuo sotto vuoto.
Ottenuti 6,0 g di prodotto grezzo che sono usati senza ulteriore purificazione nel passaggio successivo (la resa teorica prevista è di 6,0 g di intermedio).
I sali isolati sono seccati.
Si ottengono 21,0 g di sali. Il perfluorobutansolfonato di Potassio teorico previsto è di 16,7 g.
Questi sali sono trasformati in Acido Trifluorobutansolfonico per il riciclo del reattivo.
Il)
Sciogliere in 90 mi di Acetone 6,0 g (0,039 moli) di Acido Gentisico. Caricare a porzioni il Potassio Carbonato (17,8 g, 0,1286 moli) e attendere la precipitazione del sale corrispondente. Caricare a filo 50,0 g (0,1286 moli) di Perfluoro butansolfonato di trifluoroetanolo. Portare a ricadere la sospensione (58° - 60°C) e mantenere per circa 12 ore. Eliminare il solvente a pressione ridotta e riprendere il residuo con 45 mi di Toluene. Filtrare i sali (che vengono conservati) e lavarli a fondo con Toluene. Riunire il lavaggio all’estratto principale.
Lavare l’estratto Toluenico con 2 x 80 mi di acqua, separare le fasi e concentrare sotto vuoto la fase organica a residuo.
Si ottengono 14,2 g di liquido ambrato. Il prodotto grezzo può essere usato senza ulteriore purificazione nel passaggio successivo (la resa teorica prevista è di 15,6 g)
I sali sono seccati. Si ottengono 51 ,3 g di sali.
II perfluorobutansolfonato di Potassio teorico previsto è di 43,5 g.
Questi sali sono poi trasformati in Acido perfluorobutansolfonico per il recupero del reattivo alchilante.
Esempio 2
Sintesi della FLECAINIDE base grezza
I)
Sciogliere in 48 mi di Toluene 12,0 g (0,03 moli) di 2,5 -bistrifluoroetossibenzoato di Trifluoroetanolo. Aggiungere 3,94 g (0,0345 moli) di 2- Amminometilpiperidina e scaldare la soluzione ad una temperatura di 80° ± 5°C per 8 ore. Raffreddare a 50°C e caricare 36 mi di acqua. Effettuare la separazione ad una temperatura di 45° ± 5°C. Concentrare la fase organica sotto vuoto ad una temperatura di 35° ± 5°C in modo da eliminare il più possibile il Toluene. Si ottiene un residuo semi-solido che viene ripreso con 20 mi di Metanolo e concentrato nuovamente sotto vuoto a residuo.
Si carica quindi Metanolo (40 mi) e si scalda a ricadere fino ad ottenere una soluzione gialla. Si raffredda fino ad avere cristallizzazione della base grezza, la precipitazione è completata aggiungendo 40 mi di acqua. Si porta la sospensione ad una temperatura di 5° ± 5°C per 2 ore, si filtra e si lava con acqua.
Si ottengono 11 ,1 g di Flecainide base grezza secca con una purezza HPLC > 99%. ( La resa teorica prevista è di 12,4g di base).
Esempio 3
Sintesi dell’acido perfiuorobutansolfonico
I)
25 g (0,074 moli) di Potassio perfluorobutansolfonato sono sospesi in 63 mi di Metanolo. Si riscalda la sospensione ad una temperatura di 50°C e contemporaneamente si gorgoglia Acido Cloridrico gas per circa 1 ora. Terminata l'aggiunta si raffredda la sospensione ad una temperatura di 07+5°C e si filtra il Potassio Cloruro. La soluzione è concentrata sotto vuoto in modo da eliminare il solvente. Si ottiene 26,5 g di residuo giallino con titolo 79,63% pari a 21 ,1 g di Acido perfiuorobutansolfonico (Resa Teorica prevista 22,21 gr).
Esempio 4
Sintesi dei perfluorobutansolfonato di trifluoro etanolo
I)
Una soluzione di trifluoroetanolo (1 ,05 g, 0,0105 moli) in etere etilico anidro (20 mi) è addizionata goccia a goccia di 0,011 moli di Trietilammina senza superare la temperatura di 30°C, quindi raffreddata ad una temperatura di -30°C e addizionata lentamente di 0,01 moli di perfluorobutansolfonilfluoruro. Si lascia rinvenire a temperatura ambiente e si lascia agitare per una notte. La soluzione è versata in 100 g di Acqua/Ghiaccio. Separate le fasi, la fase organica è seccata su Sodio Solfato. Evaporato l'etere a pressione atmosferica, il residuo è distillato a pressione ridotta (47° - 47,5°C a 17 -18 mm Hg). Si ottiene l’estere puro con rese del 50-55%.
II)
Una soluzione di 21 ,0 g di Trifluoroetanolo (0,210 moli) in 300 mi di Diclorometano anidro è raffreddata ad una temperatura di 07+5°C, si gocciola la trietilammina (22,2 g, 0,220 moli) mantenendo una temperatura di 5°C.
Terminata l'aggiunta la soluzione è portata ad una temperatura di -5° ± 5°C con Salamoia e, mantenendo la temperatura al disotto di 0°C, si gocciola in circa 2 ore (61 ,0 g, 0,200 moli) il perfluorobutansolfonilfluoruro. Si lascia per la notte ad una temperatura di -5° ± 5°C sotto agitazione continua.
La soluzione è versata in 100 g di Acqua ghiacciata. Si separano le fasi, la fase organica è seccata su Sodio Solfato.
Si evapora il solvente sotto vuoto, il residuo è distillato a pressione ridota (T = 47° - 47,5°C a 17 - 18 mm Hg).
Si otengono 55,3 g di estere puro con resa 72% del Teorico.
Claims (23)
- RIVENDICAZIONI 1 . Processo di preparazione della FLECAINIDE, come flecainide base o uno qualunque dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, comprendente la sintesi dell’intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’,2’,2’-trifluoroetanolo, definita come fase a), per reazione dell’acido 2,5-diidrossibenzoico con perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo in presenza di basi inorganiche.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo è il 2,2,2-trifluoroetilperfluoro-n-butansolfonato.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra l’acido 2,5-diidrossibenzoico e il perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo è compreso tra 1 :3 e 1 :5.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui il rapporto molare è 1 :3.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione alla fase a) è condotta preferibilmente in presenza di basi inorganiche scelte dal gruppo consistente di carbonati e/o bicarbonati di sodio e/o potassio, o loro miscele.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui la base è carbonato di potassio.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione alla fase a) è condotta in solventi alitatici ossigenati da due a sei atomi di carbonio.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui i solventi sono chetoni da tre a sei atomi di carbonio.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui i chetoni sono scelti dal gruppo consistente di: acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone o loro miscele.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la reazione alla fase a) è condotta ad una temperatura tra 30°C e 140°C; l’intervallo tra 50°C e 80°C è preferito; quella tra 50°C e 60°C è particolarmente preferito.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sali alcalini del perfluorobutansolfonato ottenuti come prodotto di scarto della reazione alla fase a), sono recuperati in maniera quantitativa mediante la loro completa riconversione in perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alla fase a).
- 12. Processo secondo la rivendicazione 11 in cui i sali alcalini di perfluorobutansolfonato sono trattati in alcoli alitatici inferiori con acidi minerali gassosi a dare il corrispondente acido perfluorobutansolfonico che, per trattamento con 2,2,2-trifluoroetanolo in cloruro di tionile, o dopo alogenazione e succesivo trattamento con 2,2,2-trifluoroetanolo e ammina ternaria in solvente alifatico o aromatico alogenato, è trasformato in perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alla fase a).
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12 in cui i sali alcalini di perfluorobutansolfonato sono solubilizzati in metanolo e trattati con acido cloridrico gassoso a dare il corrispondente acido perfluorobutansolfonico che, per trattamento con 2,2,2-trifluoroetanolo in cloruro di tionile, è trasformato in perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alia fase a).
- 14. Processo secondo la rivendicazione 12 in cui i sali alcalini di perfluorobutansolfonato sono solubilizzati in metanolo e trattati con acido cloridrico gassoso a dare il corrispondente acido perfluorobutansolfonico che, per trattamento con PCI5 è trasformato nel corrispondente perfluorobutansolfonil cloruro, e fatto reagire con 2,2,2-trifluoroetanolo e trietilammina in diclorometano a dare il perfluorobutansolfonato di 2,2,2-trifluoroetanolo, che è riciclato nella reazione alla fase a).
- 15. Processo secondo la rivendicazione 1 che comprende, seguentemente alla fase a) di formazione dell'intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’,2’,2’-trifluoroetanolo, la reazione dell’intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’, 2’, 2’-trifluoroetanolo con 2-amminometil-piperidina, detta fase b), a dare FLECAINIDE base.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 15 in cui la reazione alla fase b) è condotta in solventi alifatici cicloalifatici o aromatici da uno a nove atomi di carbonio 0 eteri da due a nove atomi di carbonio.
- 17. Processo secondo la rivendicazione 16 in cui i solventi sono scelti dal gruppo consistente di: eptano, esano, cicioesano, dietilenglicol dimetil etere, 1 ,2-dimetossietano, toluene, xileni.
- 18. Processo secondo la rivendicazione 17 in cui il solvente è II toluene.
- 19. Processo secondo la rivendicazione 14 in cui la reazione alla fase b) è condotta ad una temperatura tra 20°C e 200°C; l'intervallo tra 50°C e 100°C è preferito; quello tra 75°C e 85°C è particolarmente preferito.
- 20. Processo secondo la rivendicazione 15 in cui il rapporto molare tra l’intermedio 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)benzoato di 2’, 2’, 2’-trifluoroetanolo e la 2-amminometil-piperidina è compreso tra 1:1 e 1:3.
- 21. Processo secondo la rivendicazione 20 in cui il rapporto molare è di 1:1 ,15.
- 22. Processo secondo la rivendicazione 15 che comprende, seguentemente alle fasi a) e b) come sopra descritte, la reazione della flecainide base con acido acetico glaciale in acetato di etile a dare flecainide monoacetato.
- 23. Processo secondo la rivendicazione 22 in cui la flecainide monoacetato è purificata per cristallizzazione in acetato di etile.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001772A ITMI20011772A1 (it) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) |
| EP02017837A EP1283201A1 (en) | 2001-08-10 | 2002-08-08 | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidyl-methyl)-benzamide (flecanide) |
| US10/215,588 US6599922B2 (en) | 2001-08-10 | 2002-08-08 | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide (FLECAINIDE) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001772A ITMI20011772A1 (it) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20011772A0 ITMI20011772A0 (it) | 2001-08-10 |
| ITMI20011772A1 true ITMI20011772A1 (it) | 2003-02-10 |
Family
ID=11448280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001772A ITMI20011772A1 (it) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6599922B2 (it) |
| EP (1) | EP1283201A1 (it) |
| IT (1) | ITMI20011772A1 (it) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7196197B2 (en) * | 2003-09-17 | 2007-03-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof |
| EP1918280A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof |
| FR2931821B1 (fr) * | 2008-05-29 | 2011-03-04 | Rhodia Operations | Procede de sulfonylation d'un compose organique hydroxyle. |
| US7759512B2 (en) * | 2008-07-21 | 2010-07-20 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous methods for making fluorinated sulfonate esters |
| CN102977003A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-03-20 | 郑州大明药物科技有限公司 | 醋酸氟卡胺的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766247A (en) | 1970-07-22 | 1973-10-16 | Riker Laboratories Inc | Polyfluoroalkoxy substituted aromatic carboxylic acids and esters andsalts thereof |
| US4005209A (en) | 1974-04-01 | 1977-01-25 | Riker Laboratories, Inc. | Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides |
| US3900481A (en) * | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB2065112B (en) | 1979-11-23 | 1983-11-09 | Italiana Sint Spa | Agent for trifluoroethylation of nucleophilic compound |
| IL121288A (en) | 1997-07-11 | 2000-10-31 | Finetech Ltd | Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide |
-
2001
- 2001-08-10 IT IT2001MI001772A patent/ITMI20011772A1/it unknown
-
2002
- 2002-08-08 US US10/215,588 patent/US6599922B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-08 EP EP02017837A patent/EP1283201A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1283201A1 (en) | 2003-02-12 |
| US20030032835A1 (en) | 2003-02-13 |
| ITMI20011772A0 (it) | 2001-08-10 |
| US6599922B2 (en) | 2003-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3712130B1 (en) | Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| KR0138498B1 (ko) | 신규 이속사졸 유도체 및 그의 염 | |
| CZ306096A3 (en) | Preparation of arthropodous oxadiazines | |
| EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| CN106279047A (zh) | 一种前列环素受体激动剂的制备方法 | |
| US20220371987A1 (en) | Process for manufacture of amantadine nitrate derivatives | |
| RO109938B1 (ro) | Derivati dse acid carboxilic substituit, procedee pentru prepararea lor si compozitii farmaceutice care ii contin | |
| CN102317256B (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
| KR100974608B1 (ko) | 3-ｏ-알킬-5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 및 5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 | |
| JPS6256481A (ja) | ６−メチル−３、４−ジヒドロ−１、２、３−オキサチアジン−４−オン−２、２−ジオキサイドの無毒性塩の製造方法 | |
| ITMI20011772A1 (it) | Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide) | |
| KR100377718B1 (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법 | |
| US20070117982A1 (en) | Method for producing 1,2-unsaturated azasteroids | |
| WO2003045896A1 (en) | New process | |
| CN106748884B (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| EP0303545A2 (fr) | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines | |
| JPH0463875B2 (it) | ||
| WO1991003460A1 (en) | New route of synthesis for tertiary alkyl esters | |
| ES2969473T3 (es) | Procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo | |
| EP0009487B1 (fr) | Nouveaux derives de la benzamide | |
| PT1718593E (pt) | Síntese estereosselectiva de um ácido ciclo-hexanopropanóico 4, 4-dissubstituído | |
| JPS59186942A (ja) | 粗製１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸又はその塩の精製法 | |
| JP2815438B2 (ja) | １，２―ビス（ニコチンアミド）プロパンの精製方法 | |
| JP3838883B2 (ja) | 脂環式ケトン化合物の製造方法 | |
| CN109096075A (zh) | 5-氯-2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮的分离提纯方法 |