ES2969473T3 - Procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo de la siguiente fórmula (3), en donde Ac representa un grupo acetilo, comprendiendo el proceso las etapas de: preparar un reactivo nucleofílico, 5-isopropenil-2- compuesto de metil-8-nonenilo, de la siguiente fórmula general (1): en la que M<1> representa Li, MgZ<1>, ZnZ<1>, Cu, CuZ<1> o CuLiZ<1>, en la que Z< 1> representa un átomo de halógeno o un grupo 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, de un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4): en la que X1 representa un átomo de halógeno; someter el reactivo nucleofílico (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido de una reacción de hidrólisis para formar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol de la siguiente fórmula (2); y acetilar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) para formar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, que es una sustancia de feromona sexual de una plaga de cítricos, piojo rojo de California (nombre científico:Aonidiella aurantii).
Antecedentes de la técnica
Las feromonas sexuales de insectos son sustancias biológicamente activas que habitualmente portan las hembras para atraer a los machos y muestran una alta actividad de atracción en una pequeña cantidad. Las feromonas sexuales se usan ampliamente como medios para predecir brotes de plagas y confirmar la dispersión geográfica (invasión en una zona específica) y también como medios para controlar plagas. Los métodos ampliamente usados para controlar plagas incluyen un método de trampa masiva, un método de señuelo y matar o atraer y matar, un método de señuelo e infectar o atraer e infectar, y un método de perturbación de confusión sexual. Una feromona sexual que se produce de manera natural puede extraerse a partir de un insecto de manera individual tan sólo en una cantidad traza. Por tanto, resulta difícil usar una feromona sexual que se produce de manera natural para un método de confusión sexual. Antes del uso práctico de una feromona sexual, se requiere producir artificialmente una cantidad suficiente de una feromona sexual para investigación básica y también para aplicaciones.
El piojo rojo de California es una plaga que se ha dispersado ampliamente por todo el mundo infestando cítricos. Se notifica acetato de (3S,6R)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo como feromona sexual del piojo rojo de California (documento no de patente 1 indicado a continuación). El acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo incluye cuatro isómeros: acetato de (3S,6S)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, acetato de (3S,6R)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, acetato de (3R,6S)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo y acetato de (3R,6R)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo. Se notifica que el piojo rojo de California también resulta atraído por una mezcla de estos cuatro isómeros (documento no de patente 1 indicado a continuación).
Se notifica un procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo. Por ejemplo, en el siguiente documento no de patente 2, el procedimiento comprende oxidar un resto con doble enlace trisustituido de acetato de citronelol con dióxido de selenio y hidroperóxido de terc-butilo, clorar el grupo hidroxilo introducido con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, y someter el producto a una reacción de sustitución nucleófila para formar acetato de (3S,6RS)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo. En el siguiente documento no de patente 3, el procedimiento comprende preparar un compuesto de sulfuro a partir de acetato de citronelol, someter el compuesto de sulfuro a una reacción de transposición de Stevens 1,2 en presencia de una base fuerte con ácido meta-cloroperbenzoico, oxidar el producto con ácido meta-cloroperbenzoico para preparar un compuesto de sulfona y después someter el compuesto de sulfona a una trialquilación y una eliminación reductora de sulfona para formar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo.
Además, también se notifica un procedimiento para preparar acetato de (3S,6R)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo en el siguiente documento no de patente 4, en el que el procedimiento comprende ocho primeras etapas que incluyen la conversión de (-)-dihidrocarvona en un compuesto de éter de sililenol, oxidación de ozono, reducción con borohidruro de sodio y metilación del ácido carboxílico con diazometano para sintetizar yoduro de (2S,5R)-5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo; y después cuatro etapas que incluyen preparar un compuesto de nitrilo usando cianuro de sodio.
Lista de la bibliografía
[Bibliografía no de patente]
[Documento no de patente 1] M. J. GIESELMANNet al.,J. Insect. Physiol. 26, 179 (1980)
[Documento no de patente 2] Panagiotis Kefalaset al.,Synthesis. 644 (1995)
[Documento no de patente 3] V. A. Draganet al.,Russ. Chem. Bull. 38, 1038 (1989)
[Documento no de patente 4] R. Baudouyet al.,Tetrahedron. 44, 471 (1988)
Problemas que va a resolver la invención
En el procedimiento descrito en el documento no de patente 2, el dióxido de selenio y el hidroperóxido de terc-butilo usados en la reacción de oxidación de acetato de citronelol provocan un residuo que es tóxico y supone un alto peligro medioambiental y no son deseables para la protección medioambiental. La reacción de oxidación puede provocar una explosión y, por tanto, es industrialmente menos viable. Además, la reacción de oxidación proporciona un rendimiento de tan sólo el 52%.
En el procedimiento descrito en el documento no de patente 3, el ácido meta-cloroperbenzoico usado en la oxidación de un compuesto de sulfuro puede provocar una explosión. Se usa triamida hexametilfosfórica altamente tóxica como disolvente para la alquilación. Esto hace que el procedimiento sea industrialmente menos viable. El procedimiento consiste en ocho etapas y proporciona un rendimiento de tan sólo el 12,3%.
En el procedimiento descrito en el documento no de patente 4, la síntesis de un producto intermedio, yoduro de (2S,5R)-5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, requiere ocho etapas que incluyen que se lleve a cabo una oxidación de ozono industrialmente menos viable, y se hace uso de diazometano explosivo y altamente tóxico. Por consiguiente, el procedimiento es industrialmente desfavorable. Además, la formación de acetato de (3S,6R)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo a partir de yoduro de (2S,5R)-5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo requiere un total de cuatro etapas. Se usa cianuro de sodio altamente tóxico. Esto hace que el procedimiento sea industrialmente menos viable.
Por tanto, con los procedimientos conocidos anteriormente mencionados es muy difícil preparar industrialmente una cantidad suficiente de acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo.
Sumario de la invención
La presente invención se ha realizado en estas circunstancias y tiene como objetivo proporcionar un procedimiento para preparar de manera eficiente e industrial acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, sin reacción de oxidación en una cantidad suficiente para pruebas de actividad biológica o agrícola y/o para aplicación práctica.
Como resultado de las intensas investigaciones para resolver los problemas, los presentes inventores han encontrado un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo; este compuesto puede prepararse de manera eficiente e industrial mediante una reacción de acoplamiento entre un agente nucleófilo, compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, y un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano sin reacción de oxidación; y el compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo es un producto intermedio útil para la preparación de acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo. De este modo, se ha inventado la presente invención.
Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo de la siguiente fórmula (3):
en la que Ac representa un grupo acetilo,
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
preparar un reactivo nucleófilo, compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, de la siguiente fórmula general (1):
en la que M1 representa Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en los que Z1 representa un átomo de halógeno o un grupo 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo,
a partir de un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4):
someter el reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para formar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol de la siguiente fórmula (2):
acetilar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) para formar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3).
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4):
en la que X1 representa un átomo de halógeno,
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
someter un reactivo nucleófilo, compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, de la siguiente fórmula general (5):
en la que M2 representa Li, MgZ2, ZnZ2, Cu, CuZ2 o CuLiZ2, en los que Z2 representa un átomo de halógeno o un grupo 2-isopropenil-5-hexenilo,
a una reacción de acoplamiento con un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano de la siguiente fórmula general (6):
en la que X1 representa, independientemente uno de otro, un átomo de halógeno,
para formar un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4).
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4'):
en la que X1A representa un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Además, otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3), comprendiendo el procedimiento las etapas de:
someter el reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para formar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2); y
acetilar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) para formar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3).
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar de manera eficiente e industrial acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, sin una reacción de oxidación que es industrialmente desfavorable en vista de la seguridad, economía y carga medioambiental. La presente invención también proporciona un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, que es un producto intermedio útil en la preparación de acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, y un procedimiento para preparar el mismo.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
A continuación en el presente documento se explicarán en detalle realizaciones de la presente invención. Debe entenderse que la presente invención no está limitada a o por las realizaciones. En los productos intermedios, los reactivos y los compuestos objetivo representados mediante las fórmulas químicas en la presente memoria descriptiva, puede haber algunos estereoisómeros tales como enantiómeros o diastereoisómeros. A menos que se mencione lo contrario, se interpretará que cada fórmula química representa todos estos isómeros. El isómero puede estar o bien solo o bien en combinación de los mismos.
I. En primer lugar, a continuación en el presente documento se explicará un procedimiento para preparar un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4), que es un material de partida en un procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo.
El compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4) se obtiene sometiendo un reactivo nucleófilo, compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, de la siguiente fórmula general (5) a una reacción de acoplamiento con un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano de la siguiente fórmula general (6).
En primer lugar, a continuación en el presente documento se explicará el reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo.
M2 representa Li, MgZ2, ZnZ2, Cu, CuZ2 o CuLiZ2, y Z2 representa un átomo de halógeno o un grupo 2-isopropenil-5-hexenilo. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, es preferiblemente un reactivo de organolitio tal como 2-isopropenil-5-hexenil-litio; y un reactivo de organomagnesio, es decir, un reactivo de Grignard, tal como un compuesto de haluro de 2-isopropenil-5-hexenilmagnesio, en cuanto a la reactividad, selectividad y/o facilidad de preparación, más preferiblemente un reactivo de Grignard en cuanto a la economía y/o facilidad de preparación.
Los ejemplos específicos del compuesto de haluro de 2-isopropenil-5-hexenilmagnesio incluyen cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilmagnesio, bromuro de 2-isopropenil-5-hexenilmagnesio y yoduro de 2-isopropenil-5hexenilmagnesio.
El reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, puede prepararse, por ejemplo, a partir de un compuesto de haluro de 2-isopropenil-5-hexenilo de la siguiente fórmula general (7).
X2 en la fórmula (7) representa un átomo de halógeno. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. En vista de la reactividad, se prefieren un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Los ejemplos específicos del compuesto de haluro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7) incluyen cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilo, bromuro de 2-isopropenil-5-hexenilo y yoduro de 2-isopropenil-5-hexenilo. En vista de facilidad de preparación y/o estabilidad, se prefieren cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilo y bromuro de 2-isopropenil-5-hexenilo.
El compuesto de haluro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7) puede prepararse, por ejemplo, sometiendo 2-isopropenil-5-hexenol a una reacción de sustitución con un agente de halogenación (véase el ejemplo sintético 1 a continuación).
En la etapa de preparar el reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, a partir del compuesto de haluro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7), puede producirse como subproducto un compuesto nucleófilo cíclico de la siguiente fórmula general (8).
En la reacción de acoplamiento entre el reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, y el compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6), puede usarse una mezcla del reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, y el reactivo nucleófilo cíclico (8) producido como subproducto.
Cuando se usa la mezcla, el reactivo nucleófilo cíclico (8) producido como subproducto puede provocar una reacción de acoplamiento con el compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6) para producir adicionalmente como subproducto un compuesto de haluro cíclico de la siguiente fórmula general (9).
Si el reactivo nucleófilo cíclico (8) se produce como subproducto en gran medida, el rendimiento del compuesto objetivo, compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4), será bajo. Por tanto, en la etapa de preparar el reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, pueden adoptarse condiciones óptimas para reducir la cantidad del reactivo nucleófilo cíclico (8) producido como subproducto. Los ejemplos de las condiciones óptimas incluyen una temperatura de reacción de 90°C o menos y/o 100 g o más de un disolvente usado en la preparación del reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, por mol del reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo.
El compuesto de haluro cíclico (9) producido como subproducto a partir del reactivo nucleófilo cíclico (8) en la reacción de acoplamiento también puede retirarse mediante purificación tal como destilación.
En la reacción de acoplamiento entre el reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, y el compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6), normalmente se usa un reactivo organometálico que comprende un elemento metálico del grupo I o II o un elemento de metal de transición.
Cuando un compuesto de metal de transición usado en la reacción de acoplamiento se usa con el reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, puede prepararse sometiendo un reactivo de organolitio o un reactivo de organomagnesio a una reacción de intercambio de metal con una cantidad estequiométrica (1 mol) de un compuesto de metal de transición o puede formarsein situhaciendo reaccionar un reactivo de organolitio o un reactivo de Grignard con una cantidad muy pequeña, tal como 0,0001 o más, de un compuesto de metal de transición.
Los ejemplos del compuesto de metal de transición incluyen los que comprenden cobre, hierro, níquel, paladio, cinc o plata. Se prefieren haluros cuprosos tales como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I) y yoduro de cobre (I); haluros cúpricos tales como cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (II) y yoduro de cobre (II); cianuros de cobre tales como cianuro de cobre (I) y cianuro de cobre (II); óxidos de cobre tales como óxido de cobre (I) y óxido de cobre (II); y compuestos de cobre tales como tetraclorocuprato de dilitio (Li2CuCU). En vista de la reactividad, se prefieren más haluros cuprosos y haluros cúpricos.
Una cantidad del compuesto de metal de transición puede ser desde una cantidad muy pequeña, tal como desde 0,0001 hasta 1 vez una cantidad estequiométrica con respecto a la cantidad del compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo que comprende un elemento metálico del grupo I o II, o incluso una cantidad en exceso de 100 veces. Se prefiere una pequeña cantidad por debajo de una cantidad estequiométrica.
Cuando se usa el compuesto de metal de transición en la reacción de acoplamiento, también puede usarse un compuesto de fósforo en vista de potenciar la solubilidad del compuesto de metal de transición en un disolvente.
Los ejemplos de los compuestos de fósforo incluyen fosfitos de trialquilo tales como fosfito de trietilo; y triarilfosfina tal como trifenilfosfina.
El compuesto de fósforo puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El compuesto de fósforo puede ser uno comercialmente disponible.
Una cantidad del compuesto de fósforo usado es de desde 0,001 hasta 1000 partes en moles por 100 partes del compuesto de metal de transición en vista de la reactividad.
En la reacción de acoplamiento, puede usarse de 0,001 a 1.000 mol de una sal de litio tal como cloruro de litio, bromuro de litio o yoduro de litio por mol del compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6) como catalizador para la reacción.
Una cantidad del reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, puede establecerse de manera arbitraria en vista del reactivo, condiciones de reacción, un rendimiento de reacción, economía tal como precios de productos intermedios y/o facilidad de purificación del compuesto objetivo a partir de una mezcla de reacción, y es preferiblemente de desde 0,2 hasta 100 mol, más preferiblemente desde 0,5 hasta 20 mol e incluso más preferiblemente desde 0,8 hasta 2 mol, por mol del compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6).
Después, a continuación en el presente documento se explicará el compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6).
X1 representa, independientemente uno de otro, un átomo de halógeno. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Una combinación de dos X1 es preferiblemente una combinación de un átomo de bromo y un átomo de cloro, una combinación de un átomo de bromo y un átomo de bromo, una combinación de un átomo de yodo y un átomo de cloro o una combinación de un átomo de yodo y un átomo de bromo, en vista de la reactividad y/o selectividad.
Los ejemplos específicos del compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6) incluyen 1,3-dicloro-2-metilpropano, 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano, 1,3-dibromo-2-metilpropano, 1-yodo-3-cloro-2-metilpropano, 1-yodo-3-bromo-2-metilpropano y 1,3-diiodo-2-metilpropano. En vista de la reactividad, se prefieren 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano, 1,3-dibromo-2-metilpropano, 1-yodo-3-cloro-2-metilpropano y 1-yodo-3-bromo-2-metilpropano.
El compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (6) puede ser uno comercialmente disponible o puede prepararse en un método de síntesis conocido, por ejemplo, una reacción de sustitución de 2-metil-1,3-diol con un agente de halogenación.
Después, a continuación en el presente documento se explicará la reacción de acoplamiento.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo normalmente en presencia de un disolvente y, si es necesario, con calentamiento o enfriamiento.
El disolvente usado en la reacción de acoplamiento es preferiblemente un éter tal como dietil éter, di-n-butil éter, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; o un disolvente mixto de un disolvente de este tipo con un hidrocarburo tal como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno o cumeno, y un disolvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetilsulfóxido o (DMSO) y triamida hexametilfosfórica (HMPA).
Una cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y es preferiblemente de desde 10 hasta 1.000.000 g, más preferiblemente desde 100 hasta 100.000 g e incluso más preferiblemente desde 150 hasta 10.000 g, por mol del reactivo nucleófilo (5), compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo.
Una temperatura de reacción de la reacción de acoplamiento es preferiblemente de desde -78°C hasta un punto de ebullición del disolvente, más preferiblemente desde -10 hasta 100°C.
Un tiempo de reacción de la reacción de acoplamiento puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). De manera normal y preferible, el tiempo de reacción es de desde 5 minutos hasta 240 horas.
Después, a continuación en el presente documento se explicará el compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4).
X1 representa un átomo de halógeno. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Los ejemplos específicos del compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4) incluyen cloruro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, bromuro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, yoduro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, y un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4'):
en la que X1A representa un átomo de cloro o un átomo de bromo. En vista de la reactividad, se prefiere el compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4').
Cuando el compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4) obtenido en la reacción de acoplamiento tiene una pureza suficiente, el compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4) puede usarse como tal en una etapa posterior. Alternativamente, el producto en bruto puede purificarse en cualquier método de purificación usado en síntesis orgánica habitual, tal como destilación o diversas cromatografías. Se prefiere particularmente la destilación en vista de la economía industrial.
II. A continuación en el presente documento se explicará la etapa de preparar el reactivo nucleófilo, compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, de la siguiente fórmula general (1) a partir del compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4).
En primer lugar, a continuación en el presente documento se explicará el reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo.
M1 representa Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en los que Z1 representa un átomo de halógeno o un grupo 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, es preferiblemente un reactivo de organolitio tal como 5-isopropenil-2-metil-8-nonenil-litio; o un reactivo de organomagnesio, es decir, un reactivo de Grignard, tal como un haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilmagnesio, en vista de la reactividad, selectividad y/o facilidad de preparación. Se prefiere más el haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilmagnesio.
Los ejemplos específicos del compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilmagnesio incluyen cloruro de 5isopropenil-2-metil-8-nonenilmagnesio, bromuro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilmagnesio y yoduro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilmagnesio.
El reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, puede prepararse en un método convencional a partir de su haluro correspondiente, compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4).
III. A continuación, se explica una etapa de someter el reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para formar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol de la siguiente fórmula (2).
En la reacción de adición, puede añadirse el compuesto de metal de transición, si es necesario.
Los ejemplos del reactivo electrófilo usado en la reacción de adición incluyen equivalentes de formaldehído tales como formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano.
Formaldehído puede estar en una forma gaseosa obtenida calentando un equivalente de formaldehído seleccionado de paraformaldehído y 1,3,5-trioxano o en una forma líquida obtenida disolviendo el gas en un disolvente usado en la reacción de adición. Alternativamente, al menos un equivalente de formaldehído seleccionado de paraformaldehído y 1,3,5-trioxano puede usarse como tal en la reacción de adición. Puede usarse una mezcla de dos o más equivalentes de formaldehído seleccionados de formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano.
Una cantidad del reactivo electrófilo usado puede establecerse de manera arbitraria, dependiendo de los reactivos, condiciones de reacción, un rendimiento de reacción, economía tal como precios de productos intermedios, facilidad de purificación del compuesto objetivo a partir de una mezcla de reacción y/o formación de subproductos, y es preferiblemente de desde 0,8 hasta 100 mol, más preferiblemente desde 0,9 hasta 10 mol e incluso más preferiblemente desde 1,0 hasta 2,0 mol, por mol del reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo.
La reacción de adición se lleva a cabo normalmente en presencia de un disolvente y, si es necesario, con calentamiento o enfriamiento.
El disolvente usado en la reacción de adición es preferiblemente un éter tal como dietil éter, di-n-butil éter, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o un disolvente mixto de un disolvente de este tipo con un hidrocarburo tal como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno y cumeno; y un disolvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO) y triamida hexametilfosfórica (HMPA).
Una cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada y es preferiblemente de desde 10 hasta 1.000.000 g, más preferiblemente desde 100 hasta 100.000 g e incluso más preferiblemente desde 150 hasta 10.000 g, por mol del reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo.
Una temperatura de reacción de la reacción de adición es preferiblemente de desde -78°C hasta un punto de ebullición del disolvente, más preferiblemente desde -10 hasta 150°C. Cuando se usa un equivalente de formaldehído seleccionado de paraformaldehído y 1,3,5-trioxano en la reacción de adición, la temperatura de reacción es preferiblemente de desde 30 hasta 150°C, porque la reacción se lleva a cabo mientras se produce formaldehídoin situ.
Un tiempo de reacción de la reacción de adición puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). De manera normal y preferible, el tiempo de reacción es de desde 5 minutos hasta 240 horas.
La reacción de hidrólisis se lleva a cabo normalmente sometiendo la mezcla de reacción obtenida a partir de la reacción de adición a una condición ácida.
Los ejemplos del ácido usado en la reacción de hidrólisis incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de amonio, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
El ácido puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El ácido puede ser uno comercialmente disponible.
Una cantidad del ácido usado en la reacción de hidrólisis no está particularmente limitada siempre que la cantidad sea suficiente para hidrolizar el compuesto, y es preferiblemente de desde 1,0 hasta 100 mol por mol del reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, en vista del avance suficiente de la reacción de hidrólisis.
Cuando el 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) obtenido a partir de la reacción de adición y la reacción de hidrólisis tiene una pureza suficiente, puede usarse como tal como un producto en bruto en una etapa posterior, o el producto en bruto puede purificarse en cualquier método de purificación usado en síntesis orgánica habitual, tal como destilación y/o diversas cromatografías. Cuando se lleva a cabo la purificación, se prefiere particularmente la destilación en vista de la economía industrial.
IV. A continuación, se explica una etapa de acetilar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) para formar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo de la siguiente fórmula (3).
La acetilación puede realizarse de cualquier manera conocida para preparar un acetato, por ejemplo, (A) una reacción con un agente de acetilación, (B) una reacción de deshidratación con ácido acético, (C) una transesterificación con un éster de acetato, y (D) una conversión de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en un agente de alquilación, seguido por una acetoxilación con ácido acético o una sal de acetato de metal. A continuación en el presente documento se explicarán en detalle las maneras anteriormente mencionadas, (A) a (D).
(A) Reacción con un agente de acetilación
La reacción con un agente de acetilación puede llevarse a cabo en un método de hacer reaccionar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) con un agente de acetilación en presencia de una base en un disolvente individual o un disolvente mixto, o un método de hacer reaccionar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) con un agente de acetilación en presencia de un catalizador en un disolvente individual o un disolvente mixto.
Los ejemplos del agente de acetilación incluyen cloruro acético, bromuro acético y anhídrido acético.
Una cantidad del agente de acetilación usado es preferiblemente de desde 1,0 mol hasta 30,0 mol, más preferiblemente desde 1,0 mol hasta 5,0 mol, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Los ejemplos de la base usada en la reacción con un agente de acetilación incluyen aminas tales como trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina y N,N-dimetilanilina; compuestos de organolitio tales como n-butil-litio, metil-litio y fenil-litio; hidróxidos de metal tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y carbonatos de metal tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.
Una cantidad de la base usada es preferiblemente de desde 1,0 mol hasta 50,0 mol, más preferiblemente desde 1,0 mol hasta 10,0 mol, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Puede usarse un catalizador cuando el agente de acetilación es anhídrido acético. Los ejemplos del catalizador incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales comotricloruro de aluminio, isopropóxido de aluminio, cloruro de cinc, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tetracloruro de estaño, dicloruro de dibutil-estaño, tetracloruro de titanio e isopropóxido de titanio (IV); y sales de acetato de metal tales como acetato de sodio y acetato de potasio.
Una cantidad del catalizador usado en la reacción con un agente de acetilación es preferiblemente de desde 0,001 mol hasta 1,0 mol, más preferiblemente desde 0,005 mol hasta 0,2 mol, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción con el agente de acetilación incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes hidrocarbonados tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes de éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y dimetil éter de etilenglicol; disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de cetona tales como acetona, metil etil cetona y diisobutil cetona; disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica.
El disolvente puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El disolvente puede ser uno comercialmente disponible. Dependiendo del agente de acetilación que va a usarse, la reacción puede llevarse a cabo sin un disolvente.
Una cantidad del disolvente usado en la reacción con el agente de acetilación es preferiblemente de desde 0,0 g hasta 2000,0 g, más preferiblemente desde 0,0 g hasta 500,0 g, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Una temperatura de reacción de la reacción con el agente de acetilación es preferiblemente de desde -78°C hasta un punto de ebullición del disolvente, más preferiblemente desde -30°C hasta 80°C, en vista de la reactividad y el rendimiento.
Un tiempo de reacción de la reacción con el agente de acetilación puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). De manera normal y preferible, el tiempo de reacción es de desde 5 minutos hasta 240 horas.
(B) Reacción de deshidratación con ácido acético
La reacción de deshidratación con ácido acético puede llevarse a cabo normalmente en presencia de un catalizador tal como otro ácido y un ácido de Lewis.
Los ejemplos del catalizador incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; y ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio, etóxido de dicloroaluminio, etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio, diisopropóxido de cinc, dietóxido de cinc, dimetóxido de cinc, cloruro de cinc, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tetracloruro de estaño, dicloruro de dibutil-estaño, dimetóxido de dibutil-estaño, óxido de dibutil-estaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV) e isopropóxido de titanio (IV).
El catalizador puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El catalizador puede ser uno comercialmente disponible.
Una cantidad del catalizador usado es preferiblemente de desde 0,001 mol hasta 1,0 mol, más preferiblemente desde 0,05 mol hasta 0,1 mol, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía y reactividad.
La reacción de deshidratación con ácido acético puede llevarse a cabo, mientras se retira agua producida como subproducto en la reacción, por ejemplo, mediante eliminación por destilación azeotrópica del disolvente usado y agua a presión normal o a una presión reducida, o añadiendo un agente de deshidratación tal como sulfato de magnesio anhidro, un tamiz molecular o diciclohexilcarbodiimida en el sistema de reacción.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción de deshidratación incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes hidrocarbonados tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes de éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y dimetil éter de etilenglicol; disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de cetona tales como acetona, metil etil cetona y diisobutil cetona; y disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo.
El disolvente puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El disolvente puede ser uno comercialmente disponible. La reacción de deshidratación puede llevarse a cabo sin un disolvente.
Una cantidad del disolvente usado es preferiblemente de desde 0,0 g hasta 2000,0 g, más preferiblemente desde 0,0 g hasta 500,0 g, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Una temperatura de reacción de la reacción de deshidratación puede seleccionarse de manera apropiada, dependiendo de un catalizador que va a usarse. Normalmente, la temperatura de reacción es preferiblemente de desde -30°C hasta 200°C, más preferiblemente desde 25°C hasta 100°C, en vista de la reactividad y el rendimiento. Cuando agua producida subproducto en la reacción se retira eliminando mediante destilación azeotrópica agua y el disolvente, la temperatura de reacción es preferiblemente un punto de ebullición azeotrópica o más a presión normal o a una presión reducida.
Un tiempo de reacción de la reacción de deshidratación puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). De manera normal y preferible, el tiempo de reacción es de desde 5 minutos hasta 240 horas.
(C) Transesterificación con un éster de acetato
La transesterificación con un éster de acetato se lleva a cabo normalmente en presencia de un catalizador y puede facilitarse retirando un alcohol formado a partir del éster de acetato a presión normal o a una presión reducida. Los ejemplos del éster de acetato incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y acetato de fenilo. Entre estos ésteres de acetato, se prefieren acetato de metilo y acetato de etilo en vista de la economía, la reactividad y facilidad de retirada de un alcohol formado a partir del éster de acetato.
Una cantidad del éster acético usado es preferiblemente de desde 1,0 mol hasta 30,0 mol, más preferiblemente desde 1,0 mol hasta 5,0 mol, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2).
Los ejemplos del catalizador usado en la transesterificación incluyen ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y Amberlyst 15; sales de metal alcalino de alcoholes tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; sales de carboxilato de metal tales como acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de estaño, acetato de cinc y acetato de aluminio; y ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio, etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio, diisopropóxido de cinc, dietóxido de cinc, dimetóxido de cinc, cloruro de cinc, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tetracloruro de estaño, dicloruro de dibutil-estaño, dimetóxido de dibutil-estaño, óxido de dibutil-estaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV) e isopropóxido de titanio (IV).
Una cantidad del catalizador usado es preferiblemente de desde 0,001 mol hasta 1,0 mol, más preferiblemente desde 0,005 mol hasta 0,05 mol, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2).
Los ejemplos de un disolvente usado en la transesterificación incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes hidrocarbonados tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes de éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y dimetil éter de etilenglicol; disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de cetona tales como acetona, metil etil cetona y diisobutil cetona; y disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo.
El disolvente puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El disolvente puede ser uno comercialmente disponible. La transesterificación puede llevarse a cabo únicamente con compuesto de alcohol, el éster de acetato y el catalizador, sin ningún disolvente.
Una cantidad del disolvente usado es preferiblemente de desde 0,0 g hasta 2000,0 g, más preferiblemente desde 0,0 g hasta 500,0 g, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Una temperatura de reacción de la transesterificación puede seleccionarse de manera apropiada, dependiendo del éster de acetato y el catalizador que van a usarse. Normalmente, la temperatura de reacción es preferiblemente de desde 0°C hasta 200°C, más preferiblemente desde 50°C hasta 160°C. Cuando la transesterificación se facilita retirando el compuesto de alcohol producido como subproducto a partir del éster de acetato, la temperatura de reacción es preferiblemente un punto de ebullición o más del alcohol que va a retirarse a presión normal o a una presión reducida.
Un tiempo de reacción de la transesterificación puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). De manera normal y preferible, el tiempo de reacción es de desde 5 minutos hasta 240 horas.
(D) Conversión de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en un agente de alquilación, seguido por acetoxilación con ácido acético o una sal de acetato de metal
Normalmente, se convierte 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en su agente de alquilación correspondiente tal como, por ejemplo, un haluro tal como un cloruro, un bromuro y un yoduro, y un éster de sulfonato tal como un éster de metanosulfonato, un éster de bencenosulfonato o un éster de p-toluenosulfonato, y se hace reaccionar el agente de alquilación obtenido con ácido acético en presencia de una base. La reacción de acetoxilación también puede llevarse a cabo sin una base, pero usando una sal de acetato de metal disponible tal como acetato de sodio o acetato de potasio en lugar de ácido acético.
La conversión de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en un agente de alquilación correspondiente y la acetoxilación con ácido acético o una sal de acetato de metal pueden llevarse a cabo en procedimientos consecutivos de la conversión y la acetoxilación. Alternativamente, después de la conversión de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en un agente de alquilación correspondiente, se lava la fase orgánica, se retira el disolvente y se purifica el agente de alquilación, si es necesario, y después se acetoxila con ácido acético.
La conversión de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en su agente de alquilación correspondiente puede ser una conversión de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) con un agente de halogenación en su cloruro, un bromuro o un yoduro, o una conversión de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) con un agente de sulfonilación en un éster de sulfonato.
Los ejemplos del agente de halogenación incluyen agentes de cloración tales como ácido clorhídrico, tricloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tetracloruro de carbono, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; agentes de bromación tales como ácido bromhídrico, tribromuro de fósforo, bromuro de tionilo y tetrabromuro de carbono; y agentes de yodación tales como ácido yodhídrico, yoduro de potasio y triyoduro de fósforo.
Los ejemplos del agente de sulfonilación incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo.
Una cantidad del agente de halogenación o el agente de sulfonilación usado es preferiblemente de desde 1,0 mol hasta 50,0 mol, más preferiblemente desde 1,0 mol hasta 10,0 mol, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Una cantidad del ácido acético o sal de acetato de metal usado en la reacción de acetoxilación del agente de alquilación obtenido es preferiblemente de desde 1,0 mol hasta 50,0 mol, más preferiblemente desde 1,0 mol hasta 10,0 mol, por mol del agente de alquilación en vista de la economía.
Los ejemplos de la base usada en la reacción de acetoxilación del agente de alquilación obtenido incluyen aminas tales como trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina y dimetilanilina; compuestos de organolitio tales como nbutil-litio, metil-litio y fenil-litio; hidróxidos de metal tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio; e hidruros de metal tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
Una cantidad de la base usada en la reacción de acetoxilación del agente de alquilación obtenido es preferiblemente de desde 1,0 mol hasta 50,0 mol, más preferiblemente desde 1,0 mol hasta 10,0 mol, por mol del agente de alquilación en vista de la economía.
Los ejemplos del disolvente usado en la conversión en el agente de alquilación incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes hidrocarbonados tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes de éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y dimetil éter de etilenglicol; disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de cetona tales como acetona, metil etil cetona y diisobutil cetona; disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica.
El disolvente puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El disolvente puede ser uno comercialmente disponible. La conversión puede llevarse a cabo sin un disolvente.
Una cantidad del disolvente usado es preferiblemente de desde 0,0 g hasta 2000,0 g, más preferiblemente desde 0,0 g hasta 500,0 g, por mol de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) en vista de la economía.
Una temperatura de reacción de la conversión en el agente de alquilación es preferiblemente de desde -30°C hasta 250°C, más preferiblemente desde 0°C hasta 180°C, en vista de la reactividad y el rendimiento.
Un tiempo de reacción de la conversión en el agente de alquilación puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). De manera normal y preferible, el tiempo de reacción es de desde 5 minutos hasta 240 horas.
Los ejemplos de un disolvente usado en la reacción de acetoxilación del agente de alquilación obtenido incluyen disolventes halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; disolventes hidrocarbonados tales como hexano, heptano, benceno y tolueno; disolventes de éter tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y dimetil éter de etilenglicol; disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de cetona tales como acetona, metil etil cetona y diisobutil cetona; disolventes de éster tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica.
El disolvente puede usarse solo o en combinación de los mismos, si es necesario. El disolvente puede ser uno comercialmente disponible. La reacción de acetoxilación puede llevarse a cabo sin un disolvente.
Una cantidad del disolvente usado en la reacción de acetoxilación del agente de alquilación obtenido es preferiblemente de desde 0,0 g hasta 2000,0 g, más preferiblemente desde 0,0 g hasta 500,0 g, por mol del agente de alquilación en vista de la economía.
Una temperatura de reacción de la reacción de acetoxilación del agente de alquilación obtenido es preferiblemente de desde -30°C hasta 250°C, más preferiblemente desde 25°C hasta 180°C, en vista de la reactividad y el rendimiento.
Un tiempo de reacción de la reacción de acetoxilación del agente de alquilación obtenido puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). De manera normal y preferible, el tiempo de reacción es de desde 5 minutos hasta 240 horas.
Un tiempo de reacción de la acetilación puede establecerse de manera arbitraria y puede optimizarse monitorizando el avance de la reacción con cromatografía de gases (CG) o cromatografía de capa fina (CCF). Normalmente, el tiempo de reacción es preferiblemente de desde 5 minutos hasta 240 horas.
Un producto en bruto, acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3) obtenido en la acetilación, puede purificarse en cualquier método de purificación usado en síntesis orgánica habitual, tal como destilación y/o diversas cromatografías. Cuando se lleva a cabo la purificación, se prefiere particularmente la destilación en vista de la economía industrial.
Por tanto, se proporciona un procedimiento para preparar de manera eficiente e industrial acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3), y compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4), que es un material intermedio útil para el procedimiento.
El acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3) tiene cuatro isómeros: acetato de (3S,6S)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, acetato de (3S,6R)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo, acetato de (3R,6S)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo y acetato de (3R,6R)-6-isopropenil-3-metil-9-decenilo. El isómero puede usarse solo o en combinación de los mismos.
Ejemplos
La presente invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Debe entenderse que la presente invención no está limitada a o por los ejemplos.
El término “pureza” tal como se usa en el presente documento significa un porcentaje de área obtenido mediante cromatografía de gases (también denominada a continuación en el presente documento “CG”), a menos que se especifique lo contrario. El término “razón de producción” es una razón de porcentajes de área obtenidos mediante CG.
El término “rendimiento” se calcula a partir de los porcentajes de área obtenidos mediante CG.
El rendimiento se calcula según la siguiente ecuación teniendo en consideración las purezas (% de CG) de un material de partida y un producto.
Rendimiento (%) = {[(peso de un producto obtenido mediante una reacción * % de CG) / peso molecular de un producto] [(peso de un material de partida en una reacción * % de CG) / peso molecular de un material de partida]} * 100
El término “rendimiento en bruto” se refiere a un rendimiento de un producto en bruto obtenido sin purificación.
En los ejemplos, la monitorización de las reacciones y el cálculo de los rendimientos se llevaron a cabo en las siguientes condiciones de CG.
Condiciones de CG: CG: cromatógrafo de gases capilar CG-2014 (Shimadzu Corporation); columna: DB-5, 0,25 mm x 0,25 mm^ x 30 m; gas portador: He (1,55 ml/min), detector: FID; temperatura de columna: 100°C, elevada mediante 5°C/min, hasta 230°C.
Ejemplo de síntesis 1: preparación de cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7: X2 = Cl)
En un reactor se colocaron 2-isopropenil-5-hexenol (19,90 g: 0,118 mol), piridina (22,46 g: 0,284 mol) y dimetilformamida (DMF) (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfriaron hasta 5°C. Después, se añadió cloruro de mesilo (MsCl) (22,77 g: 0,199 mol) gota a gota en el reactor a 10°C o menos a lo largo de 1 hora. Después de completarse la adición gota a gota, se agitó la mezcla a temperatura ambiente (de 20 a 25°C) durante 1 hora y adicionalmente a de 100 a 110°C durante 6 horas. Después se enfrió la mezcla hasta 15°C y se añadieron agua pura (100 g) y hexano (100 g) y se agitó durante 30 minutos. Después de completarse la agitación, se separó la fase orgánica. Se sometió la fase orgánica separada a tratamiento posterior, es decir, lavado, secado y concentración, para obtener un producto en bruto, cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7: X2 = Cl) (17,00 g). Se sometió este producto en bruto a destilación a una presión reducida para obtener el compuesto objetivo, cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7: X2 = Cl) (13,53 g: 0,078 mol). El rendimiento a partir de todas las fracciones incluyendo una primera fracción de destilación fue del 71,19%.
Lo siguiente son datos de espectro del cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7: X2 = Cl) así preparado.
IR (D-ATR): u = 3077, 2975, 2931, 2859, 1825, 1729, 1642, 1443, 1416, 1377, 1316, 1265, 1168, 994, 898, 744, 637, 562, 546 cm-1.
1H-RMN (500 MHz, CDCls): 8 = 1,41-1,52 (1H, m), 1,61-1,68 (4H, m), 1,94-2,11 (2H, m), 2,39-2,44 (1H, m), 3,46-3,53 (2H, m), 4,81 (1H, similar a s), 4,92 (1H, similar a s), 4,97 (1H, similar a dd, J-i = 10,1 Hz, J2 = 1,1 Hz), 5,02 (1H, similar a dd, J1 = 17,2 Hz, J2 = 1,7 Hz), 5,75-5,83 (1H, m) ppm.
13C-RMN (125 MHz, CDCla): 8 = 18,89, 29,73, 31,14, 47,21,48,66, 113,79, 114,91, 138,10, 144,00 ppm.
CG-EM (EI, 70 eV): 27, 41, 55, 69, 81, 91, 109, 119, 130, 143, 158.
Ejemplo 1: preparación de cloruro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4: X1 = Cl)
En un reactor se colocaron magnesio (1,97 g: 0,08 mol) ytetrahidrofurano (THF) (7,6 g) en una atmósfera de nitrógeno, se calentaron hasta 60°C y se agitaron durante 15 minutos. Después se añadió una mezcla de cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilo (7: X2 = Cl) preparada en el ejemplo de síntesis 1 (12 g: 0,07 mol) y tetrahidrofurano (THF) (15,2 g) gota a gota en el reactor a lo largo de 25 minutos. Después de completarse la adición gota a gota, se agitó la mezcla a una temperatura interna de 75 a 80°C durante 2 horas para obtener cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilmagnesio (5). Se enfrió el cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilmagnesio (5) obtenido hasta temperatura ambiente.
En otro reactor se colocaron cobre (I) yoduro (Cul) (0,14 g: 0,0007 mol), nitrato de litio (LiNO3) (0,05 g: 0,0007 mol), fosfito de trietilo (P(OEt^) (0,33 g: 0,002 mol), tetrahidrofurano (THF) (15,2 g) y 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (6: X1 = Cl, Br) (13,03 g: 0,08 mol) en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla y se enfrió hasta de -5°C a 10°C. Después se añadió toda la cantidad del cloruro de 2-isopropenil-5-hexenilmagnesio (5) preparado anteriormente gota a gota en el otro reactor a 20°C o menos a lo largo de 80 minutos. Después de completarse la adición gota a gota, se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió una mezcla de agua pura (50 g), cloruro de amonio (5 g) y una disolución acuosa al 20% en peso de cloruro de hidrógeno (1 g) en el reactor y se agitó durante 30 minutos. Después de completarse la agitación, se separó la fase orgánica. Se sometió la fase orgánica separada a tratamiento posterior, es decir, lavado, secado y concentración, para obtener un producto en bruto, cloruro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4) (16,27 g: 0,04 mol). El cloruro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4) tenía un rendimiento en bruto del 50,72%. La razón de producción de cloruro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4):compuesto de haluro cíclico (9) contenido en el producto en bruto era de 75:25.
Lo siguiente son datos de espectro del cloruro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4: X1 = Cl) así preparado.
IR (D-ATR): u = 3073, 2965, 2930, 2858, 1642, 1441, 1377, 1336, 1294, 994, 910, 891, 731,687, 641, 579 cm-1.
1H-RMN (500 MHz, CDCI3): 8 = 0,98-1,01 (3H, m), 1,09-1,17 (1H, m), 1,25-1,44 (5H, m), 1,58-1,59 (3H, m), 1,73-1,82 (1H, m), 1,86-2,06 (3H, m), 3,37-3,55 (2H, m), 4,68 (1H, similar a s), 4,76 (1H, similar a s), 4,91-5,01 (2H, m), 5,75 5,84 (1H, m) ppm.
13C-RMN (125 MHz, CDCl3): 8 = 17,61, 17,66, 17,71, 17,98, 30,40, 30,47, 31,61, 31,73, 32,55, 32,68, 35,55, 46,82, 46,94, 51,00, 51,25, 112,01, 112,11, 114,28, 138,93, 146,78, 146,91 ppm.
CG-EM (EI, 70 eV): 29, 41, 55, 69, 81, 95, 109, 123, 135, 149, 171, 186, 199, 214.
Ejemplo 2: preparación de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2)
En un reactor se colocaron magnesio (0,70 g: 0,03 mol) y tetrahidrofurano (THF) (2,7 g) en una atmósfera de nitrógeno, se calentaron hasta 60°C y se agitaron durante 15 minutos. Después se añadió una mezcla de 1-cloro-5-isopropenil-2-metil-8-noneno (4: X1 = Cl) (5,83 g: 0,02 mol) y tetrahidrofurano (THF) (5,4 g) gota a gota en el reactor a lo largo de 25 minutos. Después de completarse la adición gota a gota, se agitó la mezcla a una temperatura interna de 75 a 80°C durante 2 horas para obtener cloruro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilmagnesio (1: M1 = MgCl).
Después, se añadió paraformaldehído ((HCHO)n) (0,78 g) en el reactor a lo largo de 10 minutos manteniéndose la temperatura interna a de 75 a 80°C y después se agitó a de 75 a 80°C durante 1 hora. Además, después se añadió paraformaldehído (0,5 g) en el reactor a de 75 a 80°C a lo largo de 10 minutos. Después de completarse la adición gota a gota, se agitó la mezcla a de 75 a 80°C durante 1 hora. Después se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa al 20% en peso de cloruro de hidrógeno (15 g) y se agitó durante 30 minutos. Después de completarse la agitación, se separó la fase orgánica. Se sometió la fase orgánica separada a tratamiento posterior, es decir, lavado, secado y concentración, para obtener un producto en bruto, 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) (5,55 g). El producto en bruto tenía un rendimiento en bruto del 58,33%.
Lo siguiente son datos de espectro de 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) así preparado.
IR (D-ATR): u = 3332, 3074, 2928, 2871, 1642, 1452, 1376, 1058, 994, 909, 889, 641 cm'1.
1H-RMN (500 MHz, CDCl3): 8 = 0,87-0,90 (3H, m), 1,00-1,09 (1H, m), 1,17-1,69 (12H, m), 1,87-2,08 (3H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,66 (1H, similar a s), 4,74 (1H, similar a s), 4,90-5,02 (2H, m), 5,75-5,84 (1H, m) ppm.
13C-RMN (125 MHz, CDCl3): 8 = 17,63, 17,79, 18,52, 19,77, 29,29, 29,61, 30,46, 30,64, 30,65, 32,56, 32,74, 34,62, 34,88, 39,63, 40,04, 46,91,47,10, 61,11, 61,14, 111,70, 111,81, 114,17, 139,04, 139,06, 147,21, 147,28 ppm.
CG-EM (EI, 70 eV): 29, 41, 55, 69, 81, 95, 109, 123, 135, 149, 167, 182, 195, 210.
Ejemplo 3: preparación de acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3)
En un reactor se colocaron 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) obtenido repitiendo los procedimientos del ejemplo 2 (215,33 g: 0,77 mol), piridina (213,45 g: 2,70 mol), anhídrido acético (131,78 g: 1,29 mol) y acetonitrilo (MeCN) (220 g) en una atmósfera de nitrógeno y se agitaron a temperatura ambiente (de 20 a 25°C) durante 4 horas y 45 minutos.
Después se añadieron agua pura (600 g) y n-hexano (300 g) en el reactor y se agitaron durante 30 minutos. Después de completarse la agitación, se separó la fase orgánica. Se sometió la fase orgánica separada a tratamiento posterior, es decir, lavado, secado y concentración, para obtener un producto en bruto, acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3) (245,31 g). Se sometió este producto en bruto a destilación a una presión reducida para obtener el compuesto objetivo, acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3) (142,32 g: 0,55 mol). El rendimiento a partir de todas las fracciones incluyendo una primera fracción de destilación fue del 83,27%.
Lo siguiente son datos de espectro de acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3) así preparado.
IR (D-ATR): u = 3073, 2928, 2871, 1742, 1642, 1454, 1367, 1239, 1037, 995, 909, 889, 636, 606 cm-1.
1H-RMN (500 MHz, CDCls): 8 = 0,87-0,90 (3H, m), 1,01-1,09 (1H, m), 1,18-1,54 (7H, m), 1,56-1,58 (3H, m), 1,59-1,68 (1H, m), 1,89-2,01 (3H, m), 2,02 (3H, s), 4,01-4,12 (2H, m), 4,65 (1H, similar a s), 4,74 (1H, similar a s), 4,91-5,01 (2H, m), 5,74-5,83 (1H, m) ppm.
13C-RMN (125 MHz, CDCla): 8 = 17,63, 17,77, 19,32, 19,63, 20,99, 29,68, 29,96, 30,43, 30,56, 31,62, 31,65, 32,56, 32,72, 34,49, 34,64, 35,19, 35,64, 46,89, 47,04, 62,98, 63,02, 111,77, 111,86, 114,19, 138,99, 147,03, 147,15, 171,16 ppm.
CG-EM (EI, 70 eV): 29, 43, 55, 67, 81, 95, 109, 123, 135, 149, 163, 177, 192, 209, 223, 237, 252.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Un procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo de la siguiente fórmula (3):en la que Ac representa un grupo acetilo, comprendiendo el procedimiento las etapas de: preparar un reactivo nucleófilo, compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, de la siguiente fórmula general (1):en la que M1 representa Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en los que Z1 representa un átomo de halógeno o un grupo 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, a partir de un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4): halógeno; someter el reactivo nucleófilo (1), compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para formar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol de la siguiente fórmula (2):acetilar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) para formar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3). Un procedimiento para preparar un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4):en la que X1 representa un átomo de halógeno, comprendiendo el procedimiento las etapas de: someter un reactivo nucleófilo, compuesto de 2-isopropenil-5-hexenilo, de la siguiente fórmula general (5):en la que M2 representa Li, MgZ2, ZnZ2, Cu, CuZ2 o CuLiZ2, en los que Z2 representa un átomo de halógeno o un grupo 2-isopropenil-5-hexenilo, a una reacción de acoplamiento con un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano de la siguiente fórmula general (6):en la que X1 representa, independientemente uno de otro, un átomo de halógeno, para formar un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo (4). Un compuesto de haluro de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo de la siguiente fórmula general (4'):en la que X1A representa un átomo de cloro o un átomo de bromo. Un procedimiento para preparar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo de la siguiente fórmula (3):en la que Ac representa un grupo acetilo, comprendiendo el procedimiento las etapas de: someter un reactivo nucleófilo, compuesto de 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, de la siguiente fórmula general (1):en la que M1 representa Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en los que Z1 representa un átomo de halógeno o un grupo 5-isopropenil-2-metil-8-nonenilo, a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para formar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol de la siguiente fórmula (2):acetilar 6-isopropenil-3-metil-9-decenol (2) para formar acetato de 6-isopropenil-3-metil-9-decenilo (3).
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