DD240207A5

DD240207A5 - Verfahren zur herstellung asymmetrischer hydantoine

Info

Publication number: DD240207A5
Application number: DD85279813A
Authority: DD
Inventors: Frank I Urban
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1984-08-20
Filing date: 1985-08-19
Publication date: 1986-10-22
Also published as: HUT43577A; DK374985A; YU131985A; HU193127B; EP0172719B1; ATE37371T1; ES8700259A1; PL147253B1; ZA856267B; HUT39745A; HUT46316A; AU556793B2; PT80985A; IL76131A; JPS6157588A; GR851993B; KR870002142A; PL255065A1; EG17060A; DK374985D0

Abstract

Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (4S)-6-Fluorspiro-(chroman-4,4-imidazolidin)-2,5-dion (Sorbinil) oder seines (2R)-Methyl-Derivats (2-Methylsorbinil) wird hier offenbart, ausgehend in jedem Falle von p-Fluorphenol. Die erhaltenen Endprodukte haben bekannte pharmazeutische Bedeutung als Mittel zur Kontrolle bestimmter chronischer Diabetes-Komplikationen. Mit dem Verfahren verbundene Schluesselstufen umfassen die Umwandlung von p-Fluorphenol in das geeignete b-(4-Fluorphenoxy)-alkanhalogenid, gefolgt von Amidoalkylierung mit N-Benzoyl- oder N-(Niederalkanoyl)a-hydroxyglycin zu einem 2-Amido-alkylierten Zwischenstufenderivat und anschliessende Dehydrierung und Spiroalkylierung der Zwischenstufe durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel und einer Base zu einer Spiro-alkylierten Azlacton-Verbindung. Die letztere Verbindung wird dann anschliessend in die bekannte 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsaeure oder deren neues (2R)-Methyl-Derivat umgewandelt, beide in Form ihrer Hydrohalogenid-Saeureadditionssalze, durch Anwendung von Saeurehydrolyse, und das Zwischenstufen-Spiro-aminosaeure-Hydrohalogenidsalz wird danach in den entsprechenden Methyl- oder Ethylester umgewandelt und mit a-Chymotrypsin aufgespalten oder getrennt, um den gewuenschten (S)-Methyl- oder (S)-Ethylester zu liefern. Behandeln eines jeden dieser letzteren beiden Ester mit einem Alkalimetallcyanat in einem sauren Medium bewirkt dann die Umwandlung desselben in die gewuenschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung. Alternativ kann das Spiro-aminosaeure-Hydrohalogenidsalz auch in die gewuenschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung in bekannter Weise nach einer Folge von drei Reaktionsstufen umgewandelt werden. Die Spiro-alkylierte Azlacton-Verbindung der vorliegenden Erfindung sowie die oben erwaehnten Methyl- und Ethylester sind selbst neue Verbindungen und als Synthesezwischenstufen beim Verfahren dieser Erfindung wertvoll.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues und brauchbares Verfahren zur Herstellung zweier wertvoller asymmetrischer Spiro-hydantoin-Ringverbindungen. Spezieller ist sie mit einem verbesserten chemischen Verfahren zur Synthese von (4S)-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (Sorbinil) und seinem (2R)-Methyl-Derivat (2-Methylsorbinil) befaßt, die auf dem Gebiet der medizinischen Chemie im Hinblick auf ihr bekanntes Vermögen, als Aldosereduktase-Inhibitoren zu wirken und dadurch gewisse chronische Diabetes-Komplikationen, wie diabetische Katarakte und Neuropathie usw., wirksam zu steuern, von besonderem Wert sind. Die Erfindung umfaßt auch verschiedene neue Verbindungen, die als Zwischenstufen in dem Verfahren brauchbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Nach dem Stand der Technik wurde Sorbinil zuerst als d-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion von R. Sarges in der US-PS 4130714 beschrieben. Es wurde ursprünglich nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt, das im wesentlichen das Kondensieren von 6-Fluor-4-chromanon mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat zur entsprechenden racemischen Vorstufe umfaßte, gefolgt von einer Auftrennung der letzteren dl-Verbindung mit 1-Brucin. Das bei dem Verfahren verwendete 6-Fluor-4-chromanon wurde letztlich aus p-Fluor-phenol in einer Reihe von Stufen hergestellt, deren erste die Umwandlung der letzteren Verbindung in/S-(p-Fluorphenoxy)propionsäure nach der von G.C. Fingeretal, im Journal of the American Chemical Society, Bd. 81, S. 94 (1959) beschriebenen Methode umfaßte, gefolgt von intramolekularer Kondensation der letzteren Zwischenstufen-Säure in Gegenwart von Polyphosphorsäure zwecks Ringschluß zur gewünschten Chromanon-Verbindung. Spätere Entwicklungen im Gesamtverfahren zur Herstellung ergab dann schließlich ein Verfahren zur Herstellung von Sorbinil mit folgenden Stufen, nämlich (1) p-Fluorphenol wurde zuerst in /3-(p-Fluorphenoxy)propionitril durch Behandlung mit Acrylnitril in Gegenwart von Triton B umgewandelt; (2) die Nitril-Zwischenstufe wurde dann in ß-fp-Fluorphenoxylpropionsäure mit Hilfe von Salzsäure umgewandelt; (3) /3-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure wurde dann in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure bei 5O⁰C zu ö-FluoM-chromanon kondensiert; (4) die letztere Verbindung wurde danach mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in Ethanol unter Bucherer-Berg-Standardbedingungen zur racemischen Vorstufe von Sorbinil kondensiert, die als dl-6-Fluor-spiro-[chrornan-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion bezeichnet wird; (5) das letztere racemische Spiro-hydantoin wurde dann mit wäßrigem Natriumhydroxid zur entsprechenden Spiro-aminosäure hydrolysiert, die als 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure bezeichnet wird; (6) die letztere Säure, die in dem Verfahren nicht bequem isoliert werden kann, wurde dann in situ mit Natrium- oder Kaliumcyanat (zuerst nach Einstellen des pH der wäßrigen Lösung) behandelt, um die Aminosäure in die entsprechende Hydantoinsäure umzuwandeln, die als ö-Fluor^-ureidochroman^-carbonsäure bezeichnet wird; (7) die letztere Hydantoinsäure wurde dann nach der von B. W. Cue, Jr. et al., in der US-PS 4435578 beschriebenen Methode durch Behandeln mit 1-(-)-Ephedrin in wäßrigem Methanol zur Bildung des 1-(-)-Ephedrin-Salzes der (4S)-6-Fluor-4-ureidochroman-4-carbonsäure aufgespalten; und (8) das letztere kristalline Salz wurde danach durch Erwärmen des Diastereomeren in Eisessig in Sorbinil umgewandelt, um die Umwandlung in das gewünschte (4S)-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion zu bewirken.

Was das (2R)-Methyl-Derivat von Sorbinil betrifft, Wurde diese Verbindung zuerst von K. Ueda et al. in der veröffentlichten UK-Patentanmeldung GB 2080304A beschrieben, wo es als die d-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion bezeichnet wurde. Es wurde in etwas analoger Weise zu der ursprünglichen Methode von R.Sarges hergestellt, wie oben ausgeführt, ausgehend von p-Fluorphenol und über die S-Fluor^-methyl^-chromanon-Zwischenstufe, die durch Kondensieren von p-Fluorphenol mit Crotonsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure hergestellt wurde. Das anfallende 6-Fluor-2-methyl-4-chromanon wurde dann mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in üblicherweise kondensiert, um letztlich dl-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion in Form des gewünschten Diastereoisomeren zu liefern. Trennung der letzteren dl-Verbindung mit einer wäßrigen Chininmethohydroxid-Lösung ergab dann schließlich das gewünschte d-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, das besser als (4S) (2R)-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion im derzeitigen Nomenklatursystem bezeichnet wird.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird nun ein neues und besonders brauchbares Verfahren zur Herstellung von (4S)-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (Sorbinil) und dessen (2R)-Methyl-Derivat durch eine einzigartige Reihe von Reaktionen geschaffen, ausgehend von der geeigneten /3-(4-Fluorphenoxy)-alkanhalogenid-Verbindung, wie im folgenden Reaktionsschema ausgeführt. Mehr im einzelnen umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritte:

1) Amidoalkylierung der geeigneten Nieder-/3-(4-fluorphenoxy)alkanhalogenid-Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff oder Methyl und X Halogen ist, mit N-Benzoyl-a-hydroxyglycin oder N-(Niederalkanoyl)-a-hydroxyglycin der Formel R'CONHCH(OH)COOH, worin R' Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in einem sauren Medium zu einem 2-amidoalkylierten Zwischenstufenderivat der Formel II, worin R, R' und X jeweils wie zuvor definiert sind;

2) Dehydratisierung und Spiroalkylierung des amidoalkylierten Zwischenstufenderivats der Formel Il durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel und einer Base zur gewünschten spiroalkylierten Azlacton-Verbindung der Formel III;

3) ^Zusammenbringen des 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-ons] oder 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-2'-(niederalkyl)oxazolidin-5'-ons] der Formel III mit einem Gemisch aus einer Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und der geeigneten Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur zur Hydrolyse der Spiro-oxazolidin-5-on-Verbindung zum entsprechenden Hydrohalogenidsalz der gewünschten Spiro-aminosäure der Formel IV;

4) Unterwerfen der 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder (2R)-4-Amino-6-fluor-2-methyl-chroman-4-carbonsäure der Formel IV in Form eines Halogenwasserstoff-Säureadditionssalzes der Veresterung mit Thionylchlorid und dem geeigneten niederen Alkanol, gefolgt von Basischmachen zur Bildung eines racemischen Methyl- oder Ethyl-Zwischenstufenesters der Formel V, worin R" Methyl oder Ethyl ist;

— Ο — £.t\t C\JI

Reaktionsschema

OCHCH₀-X ²

Reaktionsschema (Fortsetzung)

COOH

IV

VI

VII

5) Trennen des racemischen Zwischenstufenesters der Formel V durch Behandeln mit a-Chymotrypsin zum gewünschten (S)-Methyl- oder (S)-Ethylester der Formel Vl und

6) Zusammenbringen des (S)-Methyl- oder (S)-Ethylesters der Formel Vl mit einem Alkalimetallcyanat in einem sauren Medium zur Umwandlung des Aminosäureesters in die gewünschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII, worin R Wasserstoff (d. h. Sorbinil) oder Methyl (d. h. (2R)-Methylsorbinil) ist.

Im Schutzbereich der Erfindung liegen auch verschiedene in dem Verfahren verwendete neue Zwischenstufen, die die Spirooxazolidin-5-on-Verbindungen der Formel III und die Methyl- und Ethylester der Formeln V-Vl plus 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchromän-4-carbonsäure (Formel IV, R = CH₃). Typische und bevorzugte Spiro-oxazolidin-5-on-Verbindungen der Formel III umfassen jene, worin R Wasserstoff oder Methyl und R' Benzoyl oder Acetyl ist, wie z. B. 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on], B-Fluor-spiro-tchroman^^'^'-methyloxazolidin-ö'-on] und 6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-[chrorrian-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on]. Typische und bevorzugte Methyl- und Ethylester der Formel V-Vl umfassen jene Ester, worin R Wasserstoff oder Methyl und R" Methyl oder Ethyl ist, wie z. B. MethyM-amino-e-fluorchroman^-carboxylat, (S)-Methyl-4-amino-e-fluorchroman^-carboxylat, Methyl-4-amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carboxylatund (4S)(2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von (4S)-6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (Sorbinil) und seinem (2R)-Methyl-Derivat (2-Methylsorbinol) aus leicht zugänglichen Materialien wird das neue sechsstufige Syntheseverfahren schematisch durch die zuvor angegebene Reaktionsfolge wiedergegeben. In der Ausgangsstufe des sechsstufigen Syntheseverfahrens wird die Amidoalkylierung der geeigneten Nieder-0-(4-fluorphenoxy)alkanhalogenid-Verbindung der Formel I durch Kondensierung der letzteren Verbindung mit N-Benzoyl-ahydroxyglycin oder einem N-(Niederalkanoyl)-a-hydroxyglycin, wie zuvor definiert, in einem sauren Medium zu einem 2-amidoalkylierten Derivat der Formel Il durchgeführt. Das saure Medium kann Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder Gemische von Schwefelsäure mit Essigsäure (z. B. 10 bis 50% Schwefelsäure in Essigsäure) sein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Gemisch aus 98%iger Schwefelsäure in Eisessig auf 50:50 Gewichtsbasis, insbesondere, wenn unter dem Gesichtspunkt des Kostenbewußtseins, vergleichbarer Ausbeute und Produktqualität betrachtet. Die Reaktionstemperatur ist unkritisch, z. B. etwa 10°C bis etwa 4O⁰C, und in der Praxis ist es höchst bequem, die Reaktion etwa um Raumtemperatur (d.h. bei etwa 20°C) durchzuführen, im allgemeinen für etwa 2 bis etwa 48 h. Das Molverhältnis der Verbindung der Formel I zum N-substituierten Glycin ist auch unkritisch und kann im Bereich von 1,2:1,0 bis etwa 1,0:1,5 liegen. Nach beendeter Kondensation wird das amidoalkylierte Derivat leicht aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert, z. B. durch Gießen auf Eis oder Eiswasser und Filtrieren des so ausgefallenen Produkts.

In der zweiten Stufe des sechsstufigen Syntheseverfahrens erfolgt Dehydratisierung und Spiroalkylierung des amidoalkylierten Derivats der Formel Il zur Bildung der gewünschten spiroalkylierten Azlacton-Verbindung der Formel III durch Behandeln der Verbindung der Formel Il mit einem Dehydratisierungsmittel und einer Base entweder nacheinander oder gleichzeitig. Das Dehydratisierungsmittel ist vorzugsweise ein Säureanbydrid, abgeleitet von einer Niederalkankohlenwasserstoff-Monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und dergleichen, oder ist ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat usw., während die verwendete Base eine anorganische oder organische Base und vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Pyridin ist, die der Umwandlung der Zwischenstufen-Azlactons (nicht isoliert) in das gewünschte spiroalkylierte Derivat über intramolekulare Alkylierung (unter gleichzeitiger HX-Abspaltung) dient. Das amidoalkylierte Derivat der Formel Il und das Dehydratisierungsmittel werden normalerweise zuerst in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Rückflußpunkt des Reaktionsgemische zusammengebracht, wobei eine Temperatur im Bereich von etwa 2O⁰C bis etwa 100⁰C bevorzugt ist. Bevorzugte aprotische Lösungsmittel umfassen cyclische Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Niederalkylketone, wie Aceton und Methylethylketon, halogeniert^ Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Dichlorethan, Niederalkyl(C_rC₄)ester von Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäuren, wie Ethylacetat, Nieder-N,N-dialkyl-(CrC₄)-Derivate von Amiden, abgeleitet von Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäuren, wie Dimethylformamid, Diethylformamid und Dimethylacetamid usw., und Acetonitril. Das tertiäre Amin wird dann zu dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Zwischenstufen-Azlactons (gebildet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Il mit dem Dehydratisierungsmittel) gegeben, vorzugsweise unter Verwendung von wenigstens etwa zwei Äquivalenten desselben, um die Spiroalkylierung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0⁰C bis zu etwa 100°C (und am meisten bevorzugt von etwa 0⁰C bis etwa 70⁰C) zu bewirken. Die Reaktionszeit ist unkritisch und kann von etwa 0,5 bis etwa 24h variieren. Wenn ein nicht-polares Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, als Ausgangslösungsmittel bei der Dehydratisierung eingesetzt wird, ist es wünschenswert, ein Volumen an Nieder-^N-dialkylalkanoamid-Lösungsmittel zu verwenden, das wenigstens etwa gleich dem des tertiären Amin-Reagens ist, um die Gesamtrate der intramolekularen Alkylierung zu erhöhen. Das Molverhältnis von Verbindung der Formel Il zur Dehydratisierungsmittel ist unkritisch, es ist aber wünschenswert, einen Überschuß des Dehydratisierungsmittels bezüglich der Ausgangsverbindung und vorzugsweise einen wenigstens von etwa 0,5molaren Überschuß des Reagens zu verwenden. Nach beendeter Dehydratisierungs/Spiroalkylierungs-Reaktion wird die gewünschte spiroalkylierte Azlacton-Verbindung der Formel III aus dem Reaktionsgemisch nach einer Reihe herkömmlicher Maßnahmen leicht gewonnen, z. B. zuerst Filtrieren zum Entfernen des tert.-Amin-Hydrohalogenid-Nebenprodukts und dann Konzentrieren des anfallenden Filtrats im Vakuum, gefolgt von weiterer Reinigung, wenn nötig, wie nachfolgend in den Beispielen des experimentellen Abschnitts vorliegender Beschreibung ausgeführt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden ein amidoalkyliertes Derivat der Formel II, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, und das Dehydratisierungsmittel, das vorzugsweise das Säureanhydrid ist, mit zwei Äquivalenten eines tertiären Amin-Reagens bei Raumtemperatur behandelt. In diesem besonderen Falle katalysiert das tert.-Amin-Reagens, das vorzugsweise Triethylamin ist, sowohl die Dehydratisierung zum Azlacton als auch die Halogen-Verdrängung. In einer schwach exothermen Reaktion bildet sich das gewünschte Produkt in sehr hoher Ausbeute in weniger als 1 h ohne Erwärmen und wird anschließend aus dem Reaktionsgemisch in sehr einfacher Weise mit Hilfe der Solvensextraktion leicht isoliert.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zweiten Stufe des Verfahrens wird ein amidoalkyliertes Derivat der Formel II, worin X Brom oder Jod ist, mit einem Äquivalent Säureanhydrid und zwei Äquivalenten einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallcarbonate (z. B. Kaliumcarbonat), in einem Niederalkylketon-Lösungsmittel, wie Aceton, bei Raumtemperatur behandelt. In diesem besonderen Falle verläuft die Reaktion über mehrere Stunden sehr sauber, ohne daß irgend welches Erwärmen nötig ist. Die gewünschte spiroalkylierte Azlacton-Verbindung der Formel Il wird dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert, indem zuerst feste Nebenprodukte durch Abnutschen entfernt und das genannten organische Lösungsmittel aus dem System abgedampft wird.

In diesem Zusammenhang ist zu bemerken, daß hohe Ausbeuten an gewünschtem Produkt (z.B. 75 bis 95%) in beiden bevorzugten Ausführungsformen unter sehr milden Arbeitsbedingungen erzielt werden, eine Tatsache, die wirklich ungewöhnlich und überraschend ist für die Bildung einer quaternären Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung von einem recht inaktiven Alkylierungsmittel.

Die dritte Stufe der Synthesefolge gemäß der Erfindung umfaßt die Hydrolyse des 6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-ons] oder6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-2'-(niederalkyl)oxazolidin-5'-ons] der Formel III zu der entsprechenden 4-Amino-6-fluor-chro,man-4-carbonsäure oder dem (2R)-Methyl-Derivat davon der Formel IV, worin beide Säuren in Form ihrer Halogenwasserstoff-Säureadditionssalze vorliegen. Diese Stufe geschieht durch Zusammenbringen der Verbindung der Formel III mit einem Gemisch einer Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und der geeigneten Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise unter Erwärmen des Reaktionsgemische auf Rückflußtemperatur. So erfolgt die Hydrolyse der Verbindung der Formel III zu dem entsprechenden Hydrohalogenid der gewünschten Spiro-aminosäure der Formel IV in höchst einfacher Weise. Die bevorzugte Alkansäure ist Ameisensäure, während die bevorzugte Halogenwasserstoffsäure konzentrierte Salzsäure ist. Im allgemeinen variiert die Zusammensetzung desAlkansäure/Halogenwasserstoffsäure-Gemischsvon etwa 3:1 bisetwa1:1 auf Basis von Volumenteilen. Die erforderliche Reaktionszeit ist unkritisch und variiert innerhalb einer Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 6 h bei Rückfluß, gefolgt von einer weiteren Rührzeit bei Raumtemperatur, wenn gewünscht. Nach Abschluß dieser Stufe wird die gewünschte 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder deren (2R)-Methyl-Derivat leicht aus dem Reaktionsgemisch in Form des Hydrohalogenids nach einer Reihe herkömmlicher Wege isoliert, z. B. (1) durch Zugabe von Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid, gefolgt von Filtration und anschließendem Eindampfen der aufgehobenen wäßrigen Schicht; oder (2) zuerst durch Eindampfen des Reaktionsgemische und dann Verreiben des Rückstands mit Aceton usw.

Die vierte Stufe des erfindungsgemäßen Gesamtsyntheseverfahrens ist mit der Umwandlung der 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder (2R)-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carbonsäure der Formel IV (beide als Hydrohalogenid-Säureadditionssalze) in die entsprechenden Methyl-oder Ethylester der Formel V (worin R" Methyl oder Ethyl ist) befaßt). Diese Stufe erfolgt leicht nach einer Reihe herkömmlicher Veresterungstechniken und am bevorzugtesten durch Umsetzen der Säure mit Thionylchlorid und dem geeigneten Niederalkanol der Wahl gemäß Standardarbeitsweise (siehe z. B. L. F. Fieser und M. Fieser, „Reagents for Organic Synthesis", Bd. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y. [1967], S. 1160). Die Säure wird mit Thionylchlorid in dem gewählten Alkanol-Medium (z.B. Methanoi oder Ethanol) bei Temperaturen im Bereich von etwa -15⁰C bis etwa 10°Czur Bildung des entsprechenden Säurechlorids in situ umgesetzt, und das die letztere Zwischenstufe enthaltende Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 50⁰C bis zum Rückflußpunkt des Gemischs erwärmt, um das Säurechlorid in den gewünschten Ester umzuwandeln. Wenngleich die Zeit gewöhnlich kein kritischer Faktor bei dieser Reaktion ist, wird eine Zeit von höchstens etwa 1 h als wünschenswert angesehen, aber dies wird natürlich davon abhängen, ob eine höhere oder niedrigere Reaktionstemperatur angewandt wird. Nach Abschluß dieser Stufe wird dann der so erhaltene racemische Ester leicht aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise isoliert, z. B. indem zuerst das Gemisch im Vakuum eingeengt wird, um überschüssiges Alkanol und andere flüchtige Anteile zu entfernen, und danach der Rückstand mit einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Diethylether, verrieben wird. Der so isolierte Spiro-aminosäureester (V) ist in Form eines Halogenwasserstoff-Säureadditionssalzes und erfordert weitere Behandlung mit einer Base in herkömmlicher Weise, um den entsprechenden freien racemischen Spiro-aminosäure-methyl- oder -ethylester (d. h. Nicht-Salz) der Formel (V) zu liefern. So wird das Halogenwasserstoff-Säureadditionssalz der 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure der Formel IV letztlich über die Säurechlorid-Zwischenstufe in das MethyM-amino-e-fluorchroman^-carboxylat der Formel V umgewandelt. Alternativ kann das Halogenwasserstoff-Säureadditionssalz des Esters der Formel VaIs solches in der nächsten Stufe des Verfahrens eingesetzt werden, ohne daß irgend eine weitere Behandlung nötig wäre.

Die fünfte Stufe des erfindungsgemäßen sechsstufigen Syntheseverfahrens umfaßt die Trennung des racemischen Zwischenstufenesters der Formel V durch Behandlung mit a-Chymotrypsin, um den gewünschten (S)-Methyl- oder (S)-Ethylester der Formel Vl zu liefern. Diese spezielle Stufe erfolgt leicht durch Aussetzen des racemischen Esters in einer schwachsauren, wäßrigen Lösung (pH von etwa 5) der enzymatischen Einwirkung des vorgenannten Protease-Enzyms, wodurch das Enzym den (R)-Ester selektiv zur entsprechenden Säure hydrolysiert, während der (S)-Ester weitgehend intakt bleibt. Wenngleich die Verwendung von a-Chymotrypsin und verwandter Proteasen zur stereoselektiven Hydrolyse von Estern von α-Aminosäuren bekannt ist (siehe z. B. J. Bryan Jones und J. F. Beck in „Techniques of Chemistry", Band X (Applications of Biochemical Systems in Organic Chemistry), Jones, Sih und Perlman, John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y. 1970, Kapitel 4) bedeutet diese Stufe den ersten bekannten Fall einer erfolgten Trennung eines Spiro-aminosäureesters. DieTrennung erfolgt in einer verdünnten wäßrigen Salzlösung oder Alkohol (d. h. Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen)-Lösung bei einem pH, der nahe etwa pH 5,0 mit Hilfe einer pHstat-Steuerung gehalten wird, unter Verwendung handelsüblich erhältlichen a-Chymotrypsins als Trennmittel. Die Menge des als Trennmittel verwendeten a-Chymotrypsins ist unkritisch, da es nur in zur Katalyse der stereospezifischen Hydrolyse ausreichender Menge zugegen sein muß, es ist aber höchst wünschenswert, wenigstens etwa 5Gew.-% bezogen, auf das racemische Ausgangsestersubstrat zu verwenden, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Wenngleich Zeit und Temperatur in der Trennstufe keine kritischen Faktoren sind, wird die stereoselektive Hydrolyse normalerweise bei Raumtemperaturen (z. B. 20-25⁰C) für einen Zeitraum durchgeführt, bis keine weitere Basenaufnahme über diepHstat-Steuerung beobachtet wird. Nach Abschluß dieser Stufe wird der gewünschte (S)-Methyl-oder (S)-Ethylester leicht aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch isoliert, indem zuerst der pH-Wert auf etwa 1,5-2,0 eingestellt und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert wird, worauf erneut eine pH-Einstellung des aufgehobenen wäßrigen Anteils auf einen pH-Wert von etwa 10 und dann weitere Extraktion mit dem vorgenannten organischen Lösungsmittel zur Isolierung des gewünschten Produkts folgt. So wird Methyl^-amino-ö-fluorchroman^-carboxylat der

Formel V (worin R = H) in (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat der Formel Vl umgewandelt, das die Sorbinil-Vorstufe ist. Ähnlich wird Methyl-4-amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carboxylat der Formel V (worin R = CH₃), in (4S) (2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat der Formel Vl umgewandelt, das die Vorstufe für (2R)-

Methylsorbinil ist. .. .

Die sechste und letzte Stufe des erfindungsgemäßen Mehrstufenverfahrens umfaßt die Umwandlung des (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylats oder (4S) (2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat der Formel Vl in die entsprechende Spiro-hydrantoin-Ringverbindung der Formel VII (worin R Wasserstoff bzw. Methyl ist). Diese Stufe erfolgt leicht durch Zusammenbringen des (S)-Methyl- oder (S)-Ethylesters der Formel Vl mit einem Alkalimetallcyanat in einem sauren Medium zur Umwandlung des Aminosäureesters in die gewünschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII, worin R Wasserstoff (d.h. Sorbinil) oder Methyl (d.h. (2R)-Methylsorbinil) ist. Die letzte Umwandlungsstufe erfolgt durch Behandeln des Esters der Formel Vl mit einem Überschuß eines Alkalimetallcyanats, wie Natrium- oder Kaliumcyanat, in einem sauren Medium, das vorzugsweise eine Niederalkankohlenwasserstoff-monocarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Eisessig, ist, bei einer Temperatur, die im Bereich von etwa 2O⁰C bis zu etwa 12O⁰C ist, bis die Bildung der vorerwähnten Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII praktisch vollständig ist. Wenngleich die Zeit kein kritischer Faktor in der Gesamtumwandlungsstufe ist, ist es meist vorzuziehen, die Anfangsreaktion für wenigstens etwa 16h bei Raumtemperatur (z.B. bei etwa 2O⁰C) durchzuführen und dann die Reaktion bei höherer Temperatur (z.B. bei etwa 100 bis 120⁰C) für etwa 2 bis 5 h zu beenden. So wird der getrennte Aminosäureester zuerst in situ in das entsprechende 4-Ureido-Derivat umgewandelt, das das primäre Reaktionsprodukt bei Raumtemperatur ist. Das letztere Produkt wird nicht als solches isoliert, sondern wird durch Dünnschichtchromatographie (DC) und Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) zusammen mit etwas Hydantoin-Endprodukt nachgewiesen, das sich langsam bei Raumtemperatur bildet. Wenn der Aminosäureester vollständig in den Ureidoester umgewandelt ist, ermöglicht eine Wärmebehandlung bei der höheren Temperatur dann den Ringschluß zur Spiro-hydantoin-Verbindung (d. h. den Ablauf bis zum Abschluß) in beschleunigter Weise. Wie zuvor angegeben, ist das bevorzugte Alkalimetallcyanat für die Umwandlung Natrium- oder Kaliumcyanat, und es muß nur in äquimolarer Menge zum Ausgangsester der Formel Vl sein, es ist aber höchst wünschenswert, einen Überschuß und vorzugsweise einen wenigstens ein-molaren Überschuß zu verwenden. Nach Abschluß dieser Stufe wird dann das gewünschte Spiro-hydantoin-Endprodukt leicht aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Maßnahmen isoliert, z. B. zuerst durch Einengen des Reaktionsgemische im Vakuum und dann Zusetzen von Wasser zur Fällung des Produkts aus dem Konzentrat oder sonst durch Behandeln des Konzentrats mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, gefolgt von einer Reinigung der anfallenden organischen Lösung und anschließendem Entfernen des organischen Lösungsmittels daraus usw. So wird (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat der Formel Vl (worin R = H)über(S)-Methyl-6-fluor-4-ureidochroman-4-carboxylatin(4S)-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion der Formel VII, das Sorbinil ist, umgewandelt, während (4S) (2R)-Methyl-4-amino-6-fluor^-methylchroman^-carboxylat der Formel Vl (worin R =, CH₃) über (4S) (2R)-Methyl-6-fluor-2-methyl-4-ureidochroman-4-carboxylat in (4S) (2R)-6-Fluor-2-methyl-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion der Formel VII, das (2R)-Methylsorbinil ist, umgewandelt wird.

Alternativ kann das Spiro-aminosäure-Hydrohalogenid der Formel IV in die gewünschte Spiro-hydantoin-Ringverbindung der Formel VII in bekannter Weise mit einer Folge von drei Reaktionsstufen umgewandelt werden. Spezieller umfaßt dieser Alternativweg die Behandlung des Spiro-aminosäure-Hydrohalogenids in Wasser mit einem Alkalimetallcyanat zur Bildung des entsprechenden 4-Ureido-Derivats, gefolgt von einer Trennung der letzteren racemischen Zwischenstufe als entweder d-(+)-(1-Phenylethyl)amin- oder als 1-(—)-Ephedrinsalz, um das gewünschte diastereoisomereSalzzu ergeben, das dann zum Endprodukt durch Erwärmen in Eisessig cyclisiert wird. Diese Methode ist auch in den Beispielen 32-37 vorliegender Beschreibung offenbart, um die neue Synthese von (4S) (2R)-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-irnidazolidin]-2',5'-dion (d. h. (2R)-Meth"ylsorbinil) auf diesem speziellen Wege zu veranschaulichen. Die bei diesem besonderen Alternativweg beteiligten Zwischenstufen zur Herstellung von (2R)-Methylsorbinil, nämlich 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure, 6-Fluor-(2R)-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäureunddem d-(+)-1-Phenylethyl)amin und 1-(-)-Ephedrinsalzen von (4S) (2R)-6-Fluor-2-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure, sind alle neue Verbindungen. . '

Die zur Verwendung in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen sechsstufigen Synthesegesamtverfahrens erforderlichen letztlichen Ausgangsmaterialien, nämlich die Nieder-ß-(4-fluorphenoxy)alkanhalogenide der Formel I, worin R Wasserstoff oder Methyl und X Halogen ist, und die N-Acyl-a-hydroxyglycine der Formel R'CONCH(OH)CÖOH, worin R' Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sind bekannte Verbindungen, die im Handel oder nach Literaturmethoden erhältlich sind oder sonstwie leicht vom Fachmann auf dem Gebiet, ausgehend von üblichen chemischen Reagentien und unter Anwendung herkömmlicher Methoden der organischen Synthese synthetisiert werden können. Einzelheiten in dieser Hinsicht finden sich in Herstellung A bis G für die vorliegenden Zwecke im unmittelbar folgenden experimentellen Abschnitt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie hier zuvor beschrieben, gebotenen Vorteile sind mannigfaltig: beispielsweise wird die Verwendung hochtoxischen Brucins zusammen mit hohen Volumina an Lösungsmittel vermieden; die Gesamtzahl der Reaktionsstufen wird von 8 auf 6 reduziert, wodurch Zeit und Geld eingespart wird; in der Dehydratisierüngs/ Spiroalkylierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die erzielten Ausbeuten extrem hoch; das Gesamtverfahren verwendet weder Acrylnitril noch Kaliumcyanid, die beide besondere Bedingungen der Handhabung erfordern; Stufe (3) des Verfahrens läßt leichte Isolierung der gewünschten Spiro-aminosäure der Formel IV zu, was wiederum eine enzymatische Trennung des entsprechenden Methylesters ermöglicht; und bei der Herstellung von (2R)-Methylsorbinil (Formel VII, R = CH₃) ist die absolute Konfiguration des Methyl-Substituenten in 2-Stellung klar gesichert, da das Verfahren nicht über ein Racemat an C-2 verlief, sondern vielmehr von der entsprechenden Ausgangsverbindung der Strukturformel I (die sich letztlich von natürlichem (S)-Ethyllactat herleitet).

-8- Z4U ZU/

Herstellung A

2-(4-Fluorphenoxy)ethylbromid wurde in einer Stufe aus p-Fluorphenol und 1,2-Dibromethan nach der in der Literatur von CS. Marvel et al. für Phenoxyethylbromid beschriebenen Standardmethode hergestellt (siehe C.S. Marvel et al., „Organic Syntheses", Sammelband I, H. Gilman und A. H. Blatt, John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y., 1944, S. 436). In diesem speziellen Falle wurde p-Fluorphenol als Ausgangsmaterial anstelle von Phenol verwendet. Das so erhaltene reine Endprodukt, nämlich 2-(4'-Fluorphenoxy)-ethylbromid oder 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (Ausbeute 86%) war ein farbloser Feststoff, Schmp. 58-6O⁰C und wurde sowohl durch kernmagnetische Resonanzdaten als auch Elementaranalyse charakterisiert: NMR (CDCI₃) δ 7,1 (m, 4, aromatisches CH), 4,3 (t, 2, OCH₂-), 3,7 (t, 2, BrCH₂).

Analyse berechnetfür C₈H₈BrFO: C 43,84 H 3,65

gefunden: , C44,03 H 3,70

Herstellung B

Die in Herstellung A beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß 1,2-Dichlorethan das anstelle von 1,2-Dibromethan verwendete Reagens war, unter Anwendung dergleichen Molverhältnisse, wie zuvor. In diesem besonderen Falle war das erhaltene entsprechende Endprodukt 2-(4'-Fluorphenoxy)ethylchlorid oder 4-(2'-Chlorethoxy)-fluorbenzol (Ausbeute 66%), ein farbloses Öl, charakterisiert durch die folgenden kernmagnetischen Resonanzdaten: NMR (CDCI3) δ 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,8 (t, 2).

Herstellung C

Zu einer Lösung von Triphenylphospin (139g, 0,53 Mol) in Benzol (1,51) wurde Jod (134,5 g, 0,53 Mol) in sechs separaten Chargen gegeben. Das anfallende Gemisch wurde sodann für eine Zeit von 2 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von Pyridin (79 ml, 0,98 Mol) und dann von der Zugabe einer Lösung von 2-(4'-Fluorphenoxy)ethanol (50g, 0,32 Mol), hergestellt, wie in der US-PS 4341905 beschrieben, gelöst in Benzol (250ml). Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 18h bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt und darauf mit Methanol (200 ml) verdünnt. Nun wurden die Feststoffe, die sich bereits gebildet hatten, anschließend durch Abnutschen gewonnen und das Filtrat danach nacheinander mit frischen, separaten Portionen Wasser (500ml), 10%igem wäßrigem Natriumbisulfit (500ml), Wasser (500ml), 1 η Salzsäure (2 χ 500 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Benzol-Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und Hexane dem Konzentrat zugesetzt, um letztlich 78g (92%) reinen 2-(4'-Fluorphenoxy)ethyljodids oder 4-(2'-Jodethoxy(fluorbenzole in Form eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 41^13⁰C; NMR (CDCI₃) δ 7,0 (m, 4), 4,2 (t, 2), 3,4 (t, 2).

Herstellung D

Zu einer gerührten Lösung, bestehend aus p-Fluorphenol (7,5g, 0,067 Mol), (S)-Ethyllactat (7,9g, 0,067 Mol) und Triphenylphosphin (18,75g, 0,067 Mol), alles gelöst in Tetrahydrofuran (100ml), wurde über 15min eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (12,5g, 0,067 Mol), gelöst in Tetrahydrofuran (50 ml), getropft. Die anfallende Reaktionslösung wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20°C) 18h gerührt. Nun wurde das Tetrahydrofuran durch Abdampfen im Vakuum entfernt und ein Gemisch aus Diethylether (150 ml) und Hexanen (150 ml) zugesetzt, um die Feststoffe auszufällen. Die letzteren wurden dann abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und verworfen. Das anfallende Filtrat wurde danach mit 1 η wäßrigem Natriumhydroxid (2 χ 50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt vom Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und der Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein Öl erhalten, das der Vakuumdestillation unterworfen wurde, um letztlich 10,2g (72%) reines (R)-Ethyl-2-(4'-fluorphenoxylpropionatzu liefern, Sdp. 90-92°C/0,7 mm Hg; [α]£⁵° +37,4° (c = 2,148, CHCI₃), IR (CHCI₃) 1 748 (C = CO)Cm"¹, NMR (CDCI₃) δ 7,0 (m, 4, aromatisches CH), 4,8 (q, 1), 4,3 (q, 2), 1,6 (d, 3), 1,3 (t, 3).

AnalyseberechnetfürCnH₁₃FO₃: C62,26H6,13 ' ,

gefunden: C 62,25 H 6,22

Herstellung E

(R)-Ethyl-2-(4'-fluorphenoxy)propionat (27,3g, 0,129 Mol), hergestellt, wie in Herstellung D beschrieben, in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,8g, 0,1 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (150ml) getropft. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 3h nach beendeter Zugabe gerührt. Zu dem gerührten Gemisch wurde dann sorgfältig 10%iges wäßriges Tetrahydrofuran (30 ml), gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung (8 ml) getropft und schließlich festes Natriumsulfat (5 g) zugegeben. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht (ca. 16 h) bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt, um vollständige Umsetzung im Hinblick auf überschüssiges Hydrid zu gewährleisten. Die anfallenden Feststoffe wurden dann filtriert und mit heißem Tetrahydrofuran (2 χ 75 ml) gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung unter vermindertem Druck eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und das so erhaltene zurückbleibende Öl wurde anschließend in Ethylenchlorid (150 ml) gelöst, darauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein Öl erhalten, das der Vakuumdestillation unterworfen wurde, um letztlich 20,3g (94%) reines (R)-2-(4'-Fluorphenoxy)propanol zu liefern, Sdp. 85-95°C/0,6mm Hg; [a]§⁵° -33,0° (c = 2,125, MeOH); NMR (CDCI3) δ 7,1 (m, 4), 4,4 (m, 1), 3,8 (d, 2), 3,0 (breites s, OH), 1,3 (d, 3).

— a —

Herstellung F

Brom (19,8g, 0,124 Mol) wurde zu einer Lösung von (R)-2-(4'-Fluorphenoxy)propanol (20g, 0,118 Mol), hergestellt, wie in Herstellung E beschrieben, und Triphenylphosphin (32,4g, 0,124 Mol), gelöst in Dimethylformamid (75ml), wobei die Temperatur unter 25⁰C mit Hilfe eines Eis/Wasserbades gehalten wurde, getropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) 18h gerührt. Die anfallende Lösung wurde sodann mit Ethylacetat (500ml) verdünnt und danach mit Wasser (3 x 200 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (150 ml), Wasser (150 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen. Die gewaschene Ethylacetat-Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das anfallende Filtrat anschließend im Vakuum zu einer Aufschlämmung eingeengt, die danach mit Hexanen (250ml) verdünnt und 0,5h gerührt wurde. Der Niederschlag, der sich nun bildete, wurde abfiltriert und das Hexan-Filtrat anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, das dann den Vakuumdestillation unterworfen wurde, um letztlich 22,16g (80%) reines (R)-1-Brom-2-(4'-fluorphenoxy)propan zu liefern, (Spd. 83-85°C/0,15mm Hg; [a](f-10,2° (c = 2,258, MeOH); IR (CHCI₃) 2956 (w), 2922 (w), 1726 (m), 1495 (m) crrT¹; NMR (CDCI₃) δ 7,1 (m, 4), 4,5 (m, 1), 3,5 (m, 2), 1,4 (d, 3); Massenspektrum (m/e) 233/231 (M⁺), 112 (Basis-Peak, p-Fluorphenol).

Analyse berechnetfürC₉H₁₀BrFO: C46,35 H 4,29

gefunden: C 46,36 H 4,26

Herstellung G

Acetamid (6g, 0,1 Mol) und Glyoxylsäurehydrat (9g, 0,12 Mol) wurden in Aceton (100ml) gelöst und bei Raumtemperatur (ca. 2O⁰C) über Nacht (16 h) gerührt. Das Aceton wurde dann unter vermindertem Druck abgezogen, um ein farbloses Öl zu liefern, das nicht kristallisierte. Das Rohprodukt (Ausbeute 4,7g) bestand aus einem Gemisch von N-Acetyl-a-hydroxyglycin (reines Monohydrat schmilzt bei 57°C, gemäß Bull.Soc. Chim. Fr.ll, S.248 [1978]) und Acetamid It. NMR-Analyse und wurde als Zwischenstufe verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung nötig war. NMR (DMSOd₆) δ 8,6 (d, 1,NH), 5,4 (d, 1, -CH), 6,7(H₂O), 2,8 (2 s), 2,0 (s, 3).

Beispiel 1

4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (188,5g, 0,86 Mol), hergestellt, wie in Herstellung A beschrieben, wurde in einem langsamen Strom zu kalter Methansulfonsäure (620 ml) unter mechanischem Rühren gegeben. Die anfallende Lösung wurde dann bei <15°C gehalten, während N-Benzoyl-a-hydroxyglycin (156g, 0,8 Mol), erhältlich von der Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin, als a-Hydroxyhippursäure, die in mehreren Portionen über 20 min zugesetzt wurde. Das anfallende Reaktionsgemisch konnte sich dann langsam auf Raumtemperatur (ca. 20°C) erwärmen und wurde darauf bei Raumtemperatur 40 h gerührt. Die so erhaltene viskose Lösung wurde dann über Eis (ca. 1,51) unter konstantem Rühren gegossen, um das Rohproduk als gelben Feststoff auszufällen. Das letztere Material wurde anschließend abgenutscht, mit Wasser und dann mit Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um letztlich 310 g (95%) reines N-Benzoyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluor-phenylglycin als weißes Pulver, Schmp. 208⁰C (wird weich), 216-219°C (Zers.),zu liefern. Umkristallisieren aus heißem Methanol ergab dann analysenreines Material, Schmp. 221⁰C (wird weich), 232,5-234°C (Zers.); IR (KBr) 3568-2400 (breit), 1744 (s), 1 730 (s), 1 632 (s), 1 605 (s) cm"¹; NMR (CDCb/DMSO-ds) δ 8,9 (d, 1, NH), 8,0 (m, 2,0-Benzoyl-CH), 7,55 (m, 3, m, p-Benzoyl-CH), 7,2 (m, 3, p-Fluorphenoxy-CH), 6,1 (d, 1, -CH (NHCOphenyl)-COOH), 4,4 (t, 2, -CH₂O-), 3,8 (t, 2 -CH₂Br); Massenspektrum, (m/e) 395,9(M⁺), 351 (M⁺-COOH).

AnalyseberechnetfürC₁₇H_l6NBrFO₄: C51,56 H3,82 N3,54 gefunden: C51,42 H3,96 N3,64

Beispiel 2

a-Hydroxyhippursäure (1,3 kg, 6,6 Mol) wurde in mehreren Portionen über 25 min zu 98%iger Schwefelsäure (1,61) mit Hilfe einer Eisbadkühlung gegeben, um die Temperatur unter 32⁰C zu halten. Die anfallende Lösung wurde dann gerührt, während 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (1,42kg, 6,5 Mol), gelöst in Eisessig (1,61), langsam in einem kontinuierlichen Strom über 45min unter externem Kühlen, um die Reaktionstemperatur im Bereich von 30-36⁰C zu halten, zugegeben wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1,5h bei 30°C gerührt. Nun wurde Eis (1,5kg) zu der gerührten Reaktionslösung gegeben, gefolgt von der Zugabe von auf 10⁰C gekühltem Wasser (12,51) unter externer Kühlung zum Regeln der Temperatur auf einen Wert =£25°C. Das so erhaltene ausgefällte Produkt wurde danach für 1 h granuliert. Dieses letztere Material wurde anschließend abgenutscht, gut mit Wasser (4I) gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet, um schließlich 2,3 kg (90%) reines N-Benzoyl-2(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin zu liefern, daß in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.

Beispiel 3

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß 4-(2'-Chlorethoxy)fluorbenzol (hergestellt, wie in Herstellung B beschrieben) das anstelle von 4-(2'-Bromethoxy)f!uorbenzol verwendete Ausgangsmaterial war, unter Anwendung der gleichen Molverhältnisse, wie zuvor. In diesem speziellen Fall war das erhaltene entsprechende Endprodukt N-Benzoyl-2-(2'-chlorethoxy)-5-fluorphenylglycin (Ausbeute 92%), Schmp. 221-224°C; NMR (DMSO-d₆) δ 9,0 (d, J = 7Hz), 8,1 (m, 2), 7,8-7,1 (m, 6), 6,2 (d, J = 7Hz), 4,4 (m, 2), 4,0 (m, 2); Massenspektrum (m/e) 352/354 (M⁺, Cl-Isotop), 105 (Basis-Peak, C₆H₅C = O⁺).

Analyse berechnetfür Ci₇H₁₅FCINO₄: C 58,09 H 4,31 N 3,99 gefunden: C57,56 H 4,38 N 3,81

-10- Z4UZU/

Beispiel 4

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß 4-(2'-Jodethoxy)fluorbenzol (hergestellt wie in Herstellung C beschrieben), das anstelle von 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol verwendete Ausgangsmaterial war, unter Anwendung der gleichen Molverhältnisse, wie zuvor. In diesem besonderen Falle war das erhaltene entsprechende Endprodukt N-Benzoyl-2-(2'-jodethoxy)-5-fluorphenylglycin (Ausbeute 88%), Schmp. 210-220⁰C (wird dunkel), 229-232X (Zers.) IR (KBr) 3432 (s), 1 745 (s), 1 632 (s), 1 576 (s), 1 530 (s), 1 498 (s) crrT¹; NMR (DMSOd₆) δ 9,05 (d, 1), 8,2-7,0 (m, 8), 6,3 (d, 1),4,4 (t, 2), 3,6 (t, 2); Massenspektrum, (m/e) 444 (M⁺), 398 (M⁺-HCO₂), 105 (Basis-Peak, C₆H₅C = O⁺).

Analyse berechnetfür C₁₇H₁₅FINO₄: C 46,09 H 3,42 N 3,16 .

gefunden: C 46,07 H 3,52 N 3,07

Beispiel 5

4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol (4,35g, 0,02 Mol) und N-Acetyl-a-hydroxyglycin (4,7g, 0,035 Mol, bezogen auf 100% Material), hergestellt, wie in Herstellung G beschrieben, wurden unter Kühlen zusammen gerührt, während Methansulfonsäure (13ml) über 5 min zugetropft wurde. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (20 "C) 18h gerührt. Nun wurde das verbrauchte Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt anschließend abgenutscht und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um letztlich.3,8g (56%) reines N-Acetyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin zu liefern,Schmp. 170-178⁰C (Zers.), IR (KBr) 3367 (s), 1731 (s), 1 595 (s), 1 536 (s), 1 502 (s) cm"¹; NMR (DMSO-d₆) δ 8,6 (d, 1),7,3 (m, 3), 5,9 (d, 1), 5,5-4,5 (breit, OH), 4,5 (t, Z), 3,9 (m, 2), 2,0 (s, 3); Massenspektrum (m/e) 334/336 (M⁺, Br).

Beispiel 6

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, ausgenommen, daß (R)-1-Brom-2-(4'-fluorphenoxy)propan (hergestellt, wie in Herstellung F beschrieben) als Ausgangsmaterial anstelle von 4-(2'-Bromethoxy)fluorbenzol verwendet wurde, unter Anwendung dergleichen Molverhältnisse, wie zuvor. In diesem besonderen FaI Ie war das erhaltene entsprechende Endprodukt N-Benzoyl-2-[(2'R)-1'-brompropoxy]-5-fluor-(R)(S)-phenylglycin (Ausbeute 83%), Schmp. 203-210⁰C; NMR (DMSO-d₆) δ 8,9 (t, 1), 8,2-7,1 (m, 8), 6,1 (d, 2), 4,7 (m, 1), 3,7 (d, 2), 1,3 (dd, 3).

Analyse berechnetfür C₁₈H₁₇FBrNO₄: C 52,73 H 4,18 N 3,42 gefunden: C 52,78 H 4,22 N 3,40

Beispiel 7

N-Benzoyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin (50g,.0,126 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und Essigsäureanhydrid (25g, 0,252 Mol) wurden in Tetrahydrofuran (250 ml) auf Rückfluß erwärmt, um die Umwandlung in 4'-[2-(2-Bromethoxy)-5-fluorphenyl]-2'-phenyl-oxazolidin-5'-on zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 5⁰C gekühlt, und eine Lösung von Triethylamin (25,5g, 0,252 Mol), in Dimethylformamid (35 ml) wurde zugetropft. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur (ca. 20⁰C) erwärmt und bei Raumtemperatur 18h gerührt. Nun wurde etwas ausgefallenes Triethylamin-Hydrobromid abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. DasTetrahydrofuranund überschüssiges Essigsäureanhydrid wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft und das so erhaltene zurückbleibende Öl anschließend in Ethylacetat aufgenommen. Die letztere organische Lösung wurde dann nacheinander mit Wasser (zweimal), 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, 1 η Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (Salzlösung) gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde schließlich ein orange-farbenes Öl in 75 bis 95% Ausbeute als zurückbleibendes Produkt erhalten. Dies erwies sich als im wesentlichen reines 6-Fluorspiro[chroman-4,4'-2'-phenyloxyzolidin-5'-on] geeigneter Qualität für weitere Umsetzung, IR (CH₂CI₂) 1825 (s), 1 819 (s), 1.651 (s), 1492 (s) cm"¹; NMR (CDCI₃) δ 8,2 (m, d, aromatisches CH), 7,8 (m, 3, m, p-Benzoyl-CH), 7,0 (m, 2) und 6,7 (m, 1, Fluor-aromatisches CH), 4,5 (m, 2, -CH₂O-), 2,3 (t, 2, -CH₂-CH₂), Massenspektrum, (m/e) 297 (M⁺), 269 (M⁺-CO₂), 253 (M⁺-CO₂), 104,9 (Basis-Peak, C₆H₅C = O⁺).

Beispiel 8

Eine Suspension von N-Benzoyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycerin (2,363kg, 6,0 Mol) in trockenem Dimethylformamid (1,81) wurde mit Essigsäureanhydrid (1,218kg, 11,9 Mol) in einer Portion behandelt. Das anfallende Gemisch wurde dann in einem bei 1O⁰C gehaltenen Wasserbad auf 20°C gekühlt, während Triethylamin (1,218kg, 12 Mol) langsam über 40 min zugesetzt wurde. Im Verlauf der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Lösung, und kurz danach (gegen Ende der Zugabe) begann Kristallisation von Triethylamin-Hydrobromid. Während dieser Zeit stieg die Temperatur des Reaktionsgemische langsam von 20⁰C auf 55⁰C und fiel dann auf 4O⁰C nach Ende dieser Stufe. Nun wurde das Reaktionsgemisch 30 min auf 50⁰C erwärmt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Das so erhaltene verbrauchte Gemisch wurde dann auf 25⁰C gekühlt, und Toluol (6I) und Wasser (6I) wurden zugesetzt, was wiederum eine Trennung in zwei Schichten ergab. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde sodann wieder mit Toluol (3I) extrahiert, und die vereinigten Toluolschichten wurden nacheinander mit Wasser (3 χ 3I) gewaschen und darauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat (0,91 kg bzw. 2 lbs) getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und der flüchtigen Anteile durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde schließlich das gewünschte Produkt erhalten, nämlich 6-Fluor-spiro[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on] als bernsteinfarbenes Ölkonzentrat (1,866kg).

Beispiel 9

N-Acetyl-2-(2'-bromethoxy)-5-fluorphenylglycin (1,5g, 0,0045 Mol) hergestellt, wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde in Dimethylformamid (5ml), das Essigsäureanhydrid (0,9g, 0,009 Mol) enthielt, gelöst. Die anfallende organische Lösung wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20 "C) gerührt, während Triethylamin (0,9g, 0,009 Mol) rasch in einer Portion zugesetzt wurde. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde sodann bei Raumtemperatur 15min gerührt und danach 1 h bei 60°C gerührt. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, und die letztere Lösung wurde anschließend mit aufeinanderfolgenden Portionen Wasser (2 χ 25ml), 1 η Salzsäure (1 x 15ml) Wasser (1 χ 10ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das anfallende Filtrat anschließend im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das letztere Produkt erwies sich als reines 6-Fluorspiro-[chroman-4,4'-2'-methyloxazolidin-5'-on] in 1,0g (100%) Ausbeute, NMR (CDCI₃) δ 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,4 (m, 2), 2,4-1,8 Im, 5).

Das obige Produkt wurde dann weiter durch Erwärmen in 3 η wäßrigem Natriumhydroxid (6 ml) bei Rückflußtemperatur für 2 h, gefolgt durch Kühlen und Ansäuern, um letztlich 0,7g N-Acetyl^-amino-ö-fluorchroman^-carbonsäure zu ergeben, charakterisiert (60% Ausbeute, bezogen auf das Bromethoxy-Ausgangsmaterial), Schmp. 229-234°C (Zers.); Massenspektrum (m/e) 253 (M⁺), 209 (M⁺-CO₂).

Beispiel 10

N-Benzoyl-2-[(2'R)-1'-brompropoxy]-5-fluor-(R) (S)-phenylglycin (25g), 0,061 Moi), hergestellt, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Kaliumcarbonat (16,85g, 0,122 Mol) wurden in Aceton (.100 ml) suspendiert und mit Essigsäureanhydrid (9,2g, 0,09 Mol) bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) behandelt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 24h gerührt, währenddessen Ausfällung von Salzen (d.h. Kaliumbromid) eintrat. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das anfallende Filtrat anschließend im Vakuum eingeengt, um ein orangefarbenes Öl (Ausbeute 17g) zu liefern, das sich als im wesentlichen reines 6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on] erwies, NMR (CDCI₃) δ 8,2 (m, 2), 7,7 (m, 3), 7,1 (m, 2), 6,7 (m, 1), 4,7 (m, 1), 2,4-2,0 (m, 2), 1,5 (m, 3).

Beispiel 11

6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on (37,4g, 0,126 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 7 beschrieben, wurde in Ameisensäure (125ml) gelöst, und konzentrierte (36%ige) Salzsäure (100 ml) wurde zu der sauren Lösung gegeben. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 3 häuf Rückflußtemperatur erwärmt und danach bei Raumtemperatur (ca. 20°C) über Nacht (~16h) gerührt. Nun wurde Wasser (250ml) zum verbrauchten Reaktionsgemisch gegeben, das dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und filtriert wurde. Das anfallende wäßrige Filtrat wurde danach im Vakuum zu roher 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure in Form des Hydrochlorids eingedampft. Das letztere Salz, das Wasser enthielt, wurde dann in Isopropanol gelöst und die alkoholische Lösung im Vakuum eingeengt, um das meiste Wasser azeotrop zu entfernen. Diese Stufe wurde wiederholt, um Vollständigkeit dieses Zwecks zu gewährleisten, und das anfallende verbleibende Öl wurde danach in Aceton aufgenommen und mif Diethylether behandelt, um das gewünschte Salz aus Lösung auszufällen. Das ausgefällte Produkt wurde anschließend abgenutscht, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um letztlich reines 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid in 60- bis 85%iger Ausbeute zu liefern, Schmp. 253-254°C (Zers.); IR (KBr) 3650-2300 (breit), 1 731 (s, COOH), 1497 (s) cm"¹.

Beispiel 12

N-Acetyl^-amino-ö-fluorchroman^-carbonsäure (4g, 0,016 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 9 beschrieben, wurde in einem Gemisch aus Ameisensäure (15 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die flüchtigen Anteile wurden dann unter vermindertem Druck vom Reaktionsgemisch abgezogen, und der angefallene feuchte Feststoff wurde anschließend mit Aceton verrieben und danach abgenutscht und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet. So wurden letztlich 3,5g (88%) reines 4-Amino-6-fluor-chroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid, Schmp. 266-267°C (Zers.), erhalten. Das Reinprodukt wurde weiter durch IR-Absorptionsspektren, Dünnschichtchromatographieuntersuchungen (DC) und Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) sowie Elementaranalyse charakterisiert.

AnalyseberechnetfürC_l0H₁₀FNO₃-HCI:C48,50 H4,48 N5,66 gefunden: C 48,37 H 4,51 N 5,54

Beispiel 13

6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on] (3,0g, 0,0096 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 10 beschrieben, wurde in einem Gemisch aus Ameisensäure (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) 6h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 20⁰C) gekühlt und darauf im Vakuum zu einer festen Masse eingeengt. Das letztere Material, nämlich rohe4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure in Form des Hydrochlorids und Benzoesäure, wurden dann in Wasser aufgenommen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die anfallende wäßrige Schicht wurde dann aufgehoben und anschließend mit 1 η wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 5 eingestellt, gefolgt vom Eindampfen unter vermindertem Druck, um ein Öl zu ergeben. Letzteres wurde dann in Isopropanol gelöst und die anfallende alkoholische Lösung anschließend im Vakuum nahezu zur Trockne eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben. Behandeln des letzteren Materials mit Aceton ergab dann das gewünschte Produkt in Form eines kristallinen Feststoffs. So wurde letztlich 1,0 g (46%) reine 4-Amino-6-fkior-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure erhalten, Schmp. 229 bis 233°C (Zers.); IR (KBr) 1624 (s), 1564 (s), 1489 (s), 1444 (m) cm"¹; NMR (250 MHz, D₂O) δ 7,25-6,9 (m, 3), 4,9 (HOD), 4,35 (m, 0,5, CH, ein Diastereoisomer), 2,7-2,28 (m, 2), 1,5 und 1,48 (dd, 3).

Beispiel 14

Zu gut gerührtem, kaltem Methanol (75 ml) bei -1O⁰C bis OX gehalten, wurde Thionylchlorid (19 ml) unter fortgesetztem Rühren getropft. ^Amino-e-fluorchroman^-carbonsäure-Hydrochlorid (15g, 0,071 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 11 beschrieben, wurde dann als Feststoff zugesetzt und das anfallende Gemisch langsam auf Raumtemperatur (ca. 20⁰C) erwärmt. Nach Rühren nun für4h wurde das so erhaltene Gemisch für etwa 16h (d.h. über Nacht) auf Rückfluß erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen, um eine dicke Flüssigkeit als Rückstand zu liefern. Das letztere Material erstarrte bald und wurde in Diethylether aufgeschlämmt, bevor es abgenutscht wurde. So wurden letztlich 18g (97%) reines Methyl-amino-e-fluorchroman^-carboxylat-Hydrochlorid erhalten, Schmp. 200-202⁰C (Zers.). Das oben hergestellte feste Spiro-aminosäuremethylester-Hydrochlorid (18g) wurde dann in Wasser (60ml) mit Ethylacetat gelöst und in einem Eis/Wasserbad gekühlt, wobei der pH der wäßrigen Schicht auf pH 10 eingestellt wurde. Die beiden Schichten wurden dann getrennt und die wäßrige Schicht anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden danach mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (Salzlösung) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein zurückbleibendes Öl erhalten, das bald kristallisierte. Die anfallende feste Masse wurde dann in Hexanen aufgebrochen und anschließend abgenutscht, um letztlich 11,71 g (73%) reines Methyl^-amirio-e-fluor-chroman^-carboxylat in Form eines weißen Feststoffs zu liefern, Schmp. 64-65,5°C; NMR (CDCI₃) /7,0 (m,3,aromatischesCH),4,4(m, 2,-OCH₂-), 3,8 (s,3,-OCH₃),2,8-2,3 (m, 1, CH₂),2,1-1,7 (m und s,3,-NH₂ und CH₂).

Analyse berechnetfürCnH₁₂FNO₃: C58,66 H5,37 N6,22 gefunden: C58,48 H 5,24 N 6,08

Beispie! 15

6-Flour-(2R)-methyl-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on] (18,6g, 0,06 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 10 beschrieben, wurde in einem Gemisch aus Ameisensäure (75ml) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) 16h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 20°C) gekühlt und im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Das letztere Konzentrat wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die anfallende wäßrige Schicht wurde dann aufgehoben und anschließend im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Das letztere Material wurde danach (zweimal) azeotrop behandelt, um Wasser durch Verdampfen von Isopropanol zu entfernen, und das gereinigte Material wurde anschließend in Methanol gelöst. Die 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid enthaltende anfallende methanolische Lösung wurde dann unter konstantem Rühren zu einer kalten Lösung von Thionylchlorid (7ml), gelöst in Methanol (150ml) gegeben. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann 18h rückflußgekocht und auf Raumtemperatur gekühlt. Nun wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, das zurückbleibende braune Öl anschließend in Wasser (100 ml) gelöst und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde dann gekühlt und aufgehoben und der pH derselben anschließend mit 6n wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt, bevor weiter mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden dann vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurden 7,28g (51%) reines Methyl-4-amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carboxylat in Form eines hellbraunen Öls erhalten, IR (CHCI₃) 2947 (w), 1732 (s), 1484 (s), 1425 (m) cm"¹; NMR (CDCI₃) 57,5-6,8 (m,3),4,6 (m, 1),3,8 (s,3),2,65-1,65 (m,4, CH₂,-NH₂), 1,5 und 1,4(dd,3); Massenspektrum, (m/e) 239 (M⁺), 180 (M⁺-COOCH₃, Basis-Peak).

Der oben erhaltene Methylester war ein Gemisch zweier Diastereoisomerer. Diese Isomeren wurden durch Mitteldruckflüssigchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 1 % Methanolin Chloroform getrennt. Das gewünschte (4S) (2R)-Methyl-4-amino-6-fiuor-2-methylchroman-4-carboxylat war der zweite eluierte Ester und wurde als hellgelbes Öl isoliert, [a]§⁵°^c + 132,2°C (c = 0,696, CHCI₃); NMR (CDCI₃) 57,4-6,8 (m, 3), 4,8-4,2 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,5/2,3 (dd, 1), 2,1 (s,2,-NH₂),1,8(d,1),1,35(d,3).

Beispiel 16

MethyM-amino-e-fluorchroman^-carboxylat (11,5g, 0,051 Mol), der in Beispiel 14 hergestellte racemische Spiroaminosäuremethylester, wurde in 0,125 m wäßriger Natriumchloridlösung (100 ml) bei pH 5 durch Zugabe von 6 η Salzsäure gelöst. a-Chymptrypsin (750 mg), erhältlich von der Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, wurde dann zu dem Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gegeben. Nach einer anfänglichen Induktionsperiode von mehreren Stunden begann die Hydrolyse, wie durch die Aufnahme von 0,5 η wäßrigem Natriumhydroxid aus einem pHstat erkennbar wurde, um den pH der Reaktionslösung bei pH 5,1, zu halten. Die Reaktion wurde dann fortgeführt, bis die Basenaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 6 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und Aktivkohle (1 g) zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren wurde Supercel (0,5g) zugesetzt, und es wurde weitere 3 h gerührt. Das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann durch Supercel filtriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit 6n wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und danach mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurden 4,17 g reines (S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat (73% Ausbeute, bezogen auf verfügbares Enantiometer) in Form eines farblosen Öls erhalten, [α]§^5Χ + 51,2°C (c = 0,64, CHCI₃); NMR (CDCI₃) identisch mit dem racemischen Aminosäureester.

Beispiel 17

Das in Beispiel 15 hergestellte diastereomere Estergemisch, nämlich Methyl-4-amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carboxylat (2g), wurde in Methanol (3ml) gelöst und ein Äquivalent 1 η Salzsäure (ca. 6ml) zugegeben. Die anfallende Lösung wurde dann auf 50 ml mit destilliertem Wasser verdünnt und der pH anschließend mit 0,5 η wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 5,0 eingestellt. a-Chymotrypsin (0,2 g) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch mit pHstat-Kontrolle gerührt, bis die Basenaufnahme aufhörte (ein halbes Äquivalent war erforderlich). Der pH des anfallenden Gemischs wurde dann mit 6 η Salzsäure auf pH 1,5 gesenkt, gefolgt von der Zugabe von Aktivkohle (0,5g) und Supercel (0,5g). Nach zweistündigem Rühren wurde das verbrauchte Gemisch filtriert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die anfallende wäßrige Schicht wurde dann auf 10°C gekühlt und der pH anschließend mit 6 η wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (3 χ 25 ml). Die organischen Schichten wurden dann vereinigt und anschließend mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Abfiltrieren und des Lösungsmittels durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurden 0,75g (38%) reines (4S) (2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat erhalten, das in jeder Hinsicht mit dem entsprechenden Endprodukt von Beispiel 15 identisch war.

Beispiel 18

(S)-Methyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylat (4,17g, 0,0185 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 16 beschrieben, wurde mit Natriumcyanat (2,55g, 0,0392 MoIMn Eisessig (40ml) bei Raumtemperatur (ca. 2O⁰C) für 24h gerührt (vollständiges Rühren trat nach 2 h ein). Nach dem Ende dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch 3 h auf 90⁰C erwärmt und danach im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Nun wurde warmes Wasser (60 ml) zu dem verbrauchten Gemisch gegeben, das dann gekühlt und filtriert wurde. Das als Filterkuchen erhaltene Rohprodukt wurde dann aus Isopropanol umkristallisiert, um 2,58g (61 %) reines (4S)-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion zu liefern, das Sorbinil ist, Schmp. 235°C (schrumpft), 240-241 °C; [a]o⁵° + 54,1⁰C (c = 0,9, MeOH). Dieses Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem entsprechenden Endprodukt, das zuerst als rechtsdrehendes Isomer von R. Sarges in Beispiel I der US-PS 4130714 angegeben worden war.

Beispiel 19

(4S)(2R)-Methyl-4-amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carboxylat (1,84g, 0,0077 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 17 beschrieben, und Natriumcyanat (1,0g, 0,015 Mol) wurden in Eisessig (15ml) 20h gerührt. Die anfallende Lösung vyurdedänn 4h auf Rückflußtemperatur erwärmt und danach im Vakuum eingeengt, um ein Rückstandsmaterial zu lieferri. Diese letztere Substanz wurde anschließend in Ethylacetat (50ml) aufgenommen und die so erhaltene Lösung nacheinander rnit separaten 25ml-Portionen 1 η Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann Salzlösung gewaschen. Die gewaschene organische Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das anfallende Filtrat anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Kristallisieren des letzteren Materials aus Aceton/ Hexanen ergab dann 1,52g (79%) reines (4S)(2R)-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (das2-Methylsorbinil ist) in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. 231-234°C;[a]o⁵° + 212,2⁰C (c = 0,55, MeOH). Dieses Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem entsprechenden Endprodukt, das zuerst als rechtsdrehendes Isomer von K. Ueda et al. in Beispiel 1 der veröffentlichten Britischen Patentanmeldung GB 2080304A beschrieben wurde.

Beispiel 20

6-Fluor-(2R)-methyl-spiro-[chroman-4,4'-2'-phenyloxazolidin-5'-on] (17g, 0,055 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 10 beschrieben, wurde in einem Gemisch aus Ameisensäure (70ml) und konzentrierter Salzsäure (25ml) 5h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20⁰C) etwa 16 h (d. h. über Nacht) gerührt und schließlich im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt. Das letztere Material, das im wesentlichen reines 4-Amino-6-fluor-(2R)-methylchroman-4-carbonsäure-Hydrochlorid und Benzoesäure war, wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und anschließend zweimal mit Diethylether (2 χ 75ml) extrahiert, gefolgt von einem weiteren Einengen (im Vakuum) der wäßrigen Schicht auf ein Volumen von 50 ml. Der pH des wäßrigen Konzentrats wurde dann mit 6 η wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 5,5 eingestellt, und festes Natriumcyanat (7,94g, 0,122 Mol) wurde anschließend in einer Portion zugegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemische für 18h (bei Umgebungstemperaturen) stieg der pH auf pH 8,8 und wurde anschließend mit 1 η Salzsäure auf pH7 eingestellt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann weitere 24h bei Raumtemperatur gerührt. Nun wurde das verbrauchte Reaktionsgemisch durch Supercel filtriert, um eine Trübung zu entfernen, und danach auf ca. 10⁰C gekühlt, gefolgt von einer pH-Einstellung mit6n Salzsäure auf pH 2,2. Das letztere Gemisch wurde dann 15 min gerührt, und das feste Material, das sich bildete, wurde anschließend abgenutscht und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden letztlich 10,3g reine 6-Fluor-(2R)-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure (63% Ausbeute, bezogen auf das N-Benzoyl-Produktvon Beispiel 6), erhalten, Schmp. 186-189⁰C (Zers.); IR (KBr) 3485 (s), 3333 (s), 1 695 (s), 1 620 (s), 1 594 (s), 1 548 (s), 1485 (s) cm"¹; NMR (DMSO-d₆) (250 MHz) 57,3-6,7 (m, 4), 5,6 (d, 2), 4,45 (m, 0,45), 4,15 (m, 0,55), 3,4 (br, H₂O), 2,7 (t, 1), 2,2 (dd, 0,55), 1,8(t,0>45), 1,35 (dd, 3).

Beispiel 21 -

6-Fluor-(2R)-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure (1,5g, 0,005 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 20 beschrieben, und 1-(-)-Ephedrin (0,925g, 0,0056 Mol) wurden in 6ml 10%igem Methanol zusammengebracht, um eine Lösung zu ergeben. Das Lösungsmittel wurde anschließend durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, um ein schweres Öl zu ergeben, das danach mit Aceton (10 ml) verrieben wurde. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad erwärmt, um das ölige Salz zu lösen, und wie sich das Salz löste, begann Kristallisation des gewünschten Diastereoisomeren. Das anfallende Gemisch wurde dann weitere 5 min erwärmt und schließlich auf Raumtemperatur (ca. 20⁰C) vordem Filtrieren gekühlt. Das so gesammelte Salz wurde dann wieder in Aceton (15 ml) 5 min erwärmt und danach, wie zuvor, gekühlt und gesammelt. So wurden letztlich 0,52g (22%) des reinen 1-(-)-Ephedrinsalzes der (4S)(2R)-6-Fluor-2-methyl-4-ureidochroman-4-carbonsäure, Schmp. 199,5-201⁰C, erhalten (Zers.); [a]o^s° + 45,7°C(c = 1,0, MeOH).

Analyse berechnetfürCi2H₁₃FN2O₄: C61,05 H6,98 N9,70 gefunden: C60,99 H 6,60 N 9,52

Beispiel 22

Das 1-(-)-Ephedrinsalzvon (4S)(2R)-6-fluor-2-methyl-4"-ureidochroman-4-carbonsäure (1,8g, 0,0047 Mol), hergestellt, wie in Beispiel 21 beschrieben, wurde in Eisessig (20 ml) 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um etwas Unlösliches zu entfernen, und das Filtrat wurde anschließend im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt. Nun wurde Wasser (40 ml) zu dem Gemisch gegeben, um das gewünschte Produkt auszufällen, das anschließend abgenutscht und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde. Das getrocknete feste Produkt wurde dann in Aceton (15mi) gelöst, die organische Lösung filtriert und das Filtrat anschließend im Vakuum eingeengt, während Hexane zugegeben wurden, um schließlich ein gereinigtes festes Produkt zu ergeben. So wurden letztlich 0,54g (54%) reines (4S)-(2R)-6-Fluor-2-methyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2', 5'-dion erhalten, Schmp. 230-233⁰C; [a]o⁵° + 212⁰C (c = 0,5, MeOH); IR (KBr) 3269 (s), 1778 (s), 1 720 (s), 1487 (s) cm"¹; NMR (DMSO-d₆) (250 MHz) 58,4(s, 1),7,1 (dt, 1),6,9 (m, 2),4,8 (m, 1),3,4 (breitess, 1),2,3 (d, 1), 1,85 (t, 1), 1,35 (d, 3); Massenspektrum, (m/e) 250 (P⁺, Basis, Peak), 207 (M⁺-HNCO).

AnalyseberechnetfürC^HnFNaOa: C57,65 H4,44 N 11,21 gefunden: C57/70 H4,89 N 10,95

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von (4S)-6-Fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion oder seines (2R)-Methyl-Derivats, gekennzeichnet dadurch, daß der entsprechende (S)-Methyl- oder (S)-Ethyl-4-amino-6-fluorchroman-4-carboxylatester mit einem Alkalimetallcyanat in einem sauren Medium zur Umwandlung des Aminosäureesters in die gewünschte Spirohydantoin-Ringverbindung zusammengebracht wird.

-1- £ΆΜ £Μ1Erfindungsanspruch:

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkalimetallcyanat Natriumcyanat ist.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Säure Essigsäure ist.

4. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C bis zu etwa 12O⁰C , durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das (S)-Methyl- oder (SI-Ethyl^-amino-e-fluorchroman^-carboxylat-Ausgangsmaterial hergestellt wird, indem 4-Amino-6-fluorchroman-4-carbonsäure oder (2R)-4-Amino-6-fluor-2-methylchroman-4-carbonsäure in Form eines Halogenwasserstoff-Säureadditionssalzes folgender Stufenfolge unterworfen wird:

a) Verestern mit Thionylchlorid und dem geeigneten Niederalkanol, gefolgt vom Basischmachen zur Bildung eines racemischen Methyl-oder Ethyl-Zwischenstufenesters; und

b) Trennen des racemischen Zwischenstufenesters durch Behandeln mit a-Chymotrypsin zum gewünschten (S)-Methyl- oder (S)-Ethylester in reiner Form.