JPS6157588A - 不斉ヒダントインの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はｉ種の価値ある不斉スピロ−ヒダントイン環状
化合物の新規の有効な製法に関する。特許（４Ｓ）　−
６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダ
ゾリジン］　−２／、　ｓ／−ジオン（ツルビニル）お
よびその（２Ｒ−メチル誘導体（２−メチルンルピニル
）の改良され次化学的会成法に関するもので、これらは
アルドースリダクターゼ阻害剤として作用したり、糖尿
病性白内障や神経病などの慢性の糖尿病性併発症を効果
的に制御するという既知の活性により医化学の分野にお
いて特に有効である。本発明は工程中の中間体として有
用である種々の新規の化合物をも含む。

従来の技術 従来技術によると、ツルビニルはＲ，サーゲス（Ｂａｒ
ｇｅｓ　）により米国特許第４，１３０．７１４号にｄ
−６−フルオロ−スピロ−［クロマン−４゜４′−イミ
ダゾリジン］　−２７、ｓ／−ジオンとして最初に報告
された。それは本質的に青酸カリウムおよび炭酸アンモ
ニウムと６−フルオロ−４−クロマノンとの縮合で相当
するラセミ体の前駆体を形成し、次いで！−プルシンで
ｄｌ−化合物を分割することを含めた多工程により初め
は合成された。

この製法に用いられた６−フルオロ−４−クロマノンは
、まずＧ、Ｃ，フィンガー（Ｆｉｎｇｅｒ　）らによる
ザ　ジャーナル　オン　ジ　アメリカン　ケＡｔｎｅｒ
ｉｃａｎ　ＣｈｅｔｎｉｃαＬ　５ｏｃｉｅｔｙ）、第
８１巻、ｐ・９４　（１９５９）に記載された方法に従
って６−フルオロフェノールをβ−（１−フルオロフェ
ノキシ）プロピオン酸にし、次いでポリリン酸存在下こ
の中間体の酸を分子内縮合させて目的のクロマノン化合
物に閉環させる一連の工程で誘導される。

製造法全体における最近の進歩は次に示す工程を包含す
るツルビニル製法を与え友。すなわち、（１）　ｐ−フ
ルオロフェノールをトリトンＢ存在下アクリロニトリル
で処理してβ−（ｐ−フルオロフェノキシラプロピオニ
トリルに変え；（２）次いでそのニトリル中間体を塩酸
を用いてβ−＜ｐ−フルオロフェノキシ）プロピオン酸
に変え；　（３）β−（ｐ−フルオロフェノキシ）フロ
ヒオン酸ヲ濃硫酸存在下５０℃で縮合せしめ、６−フル
オロ−４−クロマノ／を得；（４）その後、標準的なブ
チェラー−ベルブ（ＥｌＬｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇ　）
条件下、エタノール中で青酸カリウムおよび炭酸アンモ
ニウムと縮合するとμｍ６−フルオロ−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジｙ　］　−２’　Ｉ　ｓ
’−ジオ／でめるツルビニルのラセミ前駆体が生じ；（
５）このラセミスピロ−ヒダントインを水酸化ナトリウ
ム水溶液で加水分解すると４−アミノ−６−フルオロク
ロマン−４−カルボン酸である相当するスピロ−アミノ
酸が得られ；（６）工程中単離できないこの酸を（水溶
液のｐＨを調整した後）そのまま青酸ナトリウムまたは
カリウムで処理して６−フルオｏ−４−ウレイドクロマ
ン−４−カルボン酸である相当するヒダントイン酸に変
え；（７）そのヒダントイン酸をＢ、Ｗ、キュー（Ｃｕ
ｅ）Ｊｒ、らによる米国特許第４．４３５．５７８号に
記載。

された方法に従って、メタノール水溶液中！−（−）−
エフエドリンで処理して、（４Ｓ）　−６−フルオロ−
４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の７−（−）−
エフエドリン塩を形成し；（８）その後、そのジアステ
レオマーを氷酢酸中で加熱することにより、その結晶性
塩をツルビニルに変えると目的の（４ｆｉ）　−６−フ
ルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジ
ン）　−２’、　５’−ジオンが得られる。

ツルビニルの（２β）−メチル誘導体に関しては、Ｋ・
ウエダ（Ｕｅｄａ　）らにより、英国特許出願第ＧＥ２
．０８０．３０４Ａ号にこの化合物（ｄ−６−フルオロ
−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダ
ゾリジン）　−２７，ｓ／−ジオン）が最初に報告され
た。これは上に概説したＲ、サーゲスの最初の方法とい
くらか類似した方法で合成された。すなわちｐ−フルオ
ロフェノールを出発物質とし、ポリリン酸存在下、クロ
トン酸と縮合させて６−フルオロ−２−メチル−４−ク
ロマノンを合成し、次いで常法に従って青酸カリウムお
よび炭酸アンモニウムと縮合すると、目的のジアステレ
オマーとしてｄｌｌ−６−フルオロ−２−メチル−スピ
ロ−〔クロマン−４、４’−イミダゾリジン〕−２・５
′−ジオンが最終的に得られた。キニンメトヒドロキシ
ド水溶液にょるμ−化合物の分割に゛より目的の呈−６
−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ７−４．４
’−イミダゾリジン〕−２，５−ジオン（現在の命名法
では（４互）Ｃ２Ｒ）−６−フルオロ−２−／チルース
ピロー〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　−２
’、　５’−ジオンの方が適切である）が得られた。

本発明によると、添付する反応機構に概説するように、
適当なβ−（４−フルオロフェノキシ）アルカンハロゲ
ン化物から始まる一連の独特の反応によす（４５ｉ）　
−６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミ
ダゾリジン）　−２７、ｓ／−ジオン（ツルビニル）お
よびその（２Ｒ）−メチル誘導体の新規で特別有用な製
法を供給する。より特定すると、本発明の製法は次に示
す工程を特徴とする。

１）　　Ｒが水素またはメチルでＸがハロゲンである式
Ｉの適当な低級β−（４−フルオロフェノキシ）アルカ
ンハロゲン化物を酸性溶媒中、Ｎ−ベンゾイル−α−ヒ
ドロキシグリシンまたはＲ′がフェニルまたは炭素数１
〜４のアルキルである式Ｒ’Ｃ０ＮＨＣＨＣＱＨ）ＣＯ
ＯＨのＮ−（低級アルカノイル）−α−ヒドロキシグリ
シンでアミドアルキル化し、Ｒ，Ｒ’およびＸがそれぞ
れ前に定義さ几たものである式■で表わされる２−アミ
ドアルキル化誘導中間体を形成する； ２）前記アミドアルキル化誘導中間体を脱水剤および塩
基で処理して脱水およびスピロアルキル化し、式■の目
的のスピロアルキル化アズラクトン化合物を得る； ３）式１［１（７）６−フルオロ−スピロ−〔クロマン
−４，４’−２−フェニルオキサゾリジン−５′−オン
〕または６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４、４’
−２’−（低級アルキル）オキサゾリジン−５′−オン
〕化合物を炭素数４までの低級アルカン炭化水素モノカ
ルボン酸と適当なハロゲン化水素酸の混合物と高温で接
触により前記スピロ−オキサゾリジン−５−オン化合物
を加水分解し、相当する式■の目的のスピロ−アミノ酸
のハロゲン化水素酸塩を得る； ４）ハロゲン化水素酸付加塩の形の弐■の４−アミノ−
６−フルオ“ロクロマンー４−カルボン酸または（：２
Ｊ−４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマン−
４−カルボン酸をチオニルクロ反応工程 ＮＨＣＯＲ’ 反応工程（続き） リドおよび適当な低級アルカノールでエステル化し、次
いで塩基化するとＲ“がメチルま友はエチルである式■
のラセミ体のメチルまたはエチルエステル中間体が形成
される； ５）式Ｖのラセミエステル中間体をα−キモトリプシン
処理で分割し式■の目的の（星）−メチルまたは（Ｓ）
−エチルエステルを得る；６）　　式Ｖｌｏ（５）−メ
チルまたは（、Ｍ）−エチルエステルを酸性溶媒中、ア
ルカリ金属シアン化物と接触させ、前記アミノ酸エステ
ル’（Ｒが水素（すナワチソルピニル）またはメチル〔
すなわち（２Ｒ）−メチルンルピニル）である式■の目
的のスピロ−ヒダントイン環状化金物に変える。

本発明は、その範囲に、式■のスピロ−オキサゾリジン
−５−オン化合物や式ｖ〜■および４−アミノ−６−フ
ルオロ−（：？Ｒ）−メチルクロマン−４−カルボン酸
（式ＩＹ　、　Ｒ＝Ｃｎ３）のメチルやエチルエステル
のような工程中に用いられる種々の新規中間体をも包含
する。典型的で好適な弐■のスピロ−オキサゾリジン−
５−オン化合物としてはＲが水素またはメチルでＲ′が
ベンゾイルまｔはアセチルで、例えば６−フルオロ−ス
ピロ−〔クロマン−４，４’−２’−フェニルオキサゾ
リジン−５′−オン〕、６−フルオロ−スピロ−〔クロ
マン−４、４’−２’−メチルオキサゾリジン−５′−
オン〕および６−フルオロ−に４）−メチル−スピロ−
〔クロマ７−４．４’−２’−フェニルオキナシリジン
−５７−オンのような化合物が挙げられる。典を的で好
適な式ｖ〜■のメチルおよびエチルエステルとしてはＲ
が水素またはメチルでＲ“ゲメチルまたはエチルで例え
ばメチル４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カル
ボキシレイト、（Ｓ〕−メチル４ｒアミノー６−２ルオ
ロクロマン−４−カルボキシレイト、メチル４−アミノ
−６−フルオロ−（１）−メチルクロマン−４−＋’＋
ルポキシレイトおよび（４Ｓ）（２Ｒ）−メチル４−ア
ミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマン−４−カルボ
キシレイトのようなエステルが挙げられる。

容易に入手できる物質から（４Ｓ）−６−フルオロ−ス
ピロ〔クロマン−４１４’−イミタｙ−リシン〕−２７
，５／−ジオン（ンルビニル）やその（２星）−メチル
誘導体（２−メチルンルビニル）への本発明の製法に従
って、新規の６エ程の合成法を前に示した反応順に模式
的に表わす。

６エ程の合成法の第一段階では、適当な式Ｉの低級β−
（４−フルオロフェノキシ）アルカンノーロゲン化物の
アミドアルキル化′ｔ−Ｎ−ベンゾイル−α−ヒドロキ
シグリシンまたは前に定義されたよりなＮ−（低級アル
カノイル）−α−ヒドロキシグリシンと酸性溶媒中で縮
合させ、式■の２−アミドアルキル化誘導体を得る。酸
性溶媒としてはメタンスルホン酸、硫酸および硫酸と酢
酸の混合物（例えば酢酸中１０〜５０％の硫酸）が挙げ
られる。好適な溶媒は氷酢酸中９８％硫酸の重量で５０
：５０の混合液である。反応温度は決定的ではなく、例
えば約１０℃から４０℃であり、実際には、反応を４温
付近（すなわち〜２０℃）で、概して約２から４Ｓ時間
の間、実行するのが最も便利である。式Ｉの化合物のＮ
−置換グリシンに対するモル比も決定的ではなく、約１
．２　：　１．０から１．０　：　１．５の範囲に及ぶ
。縮合工程完了後、アミドアルキル化誘導体は反応混合
物を氷または氷水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過すると
いう従来の方法により容易に単離される。

６エ程の合成法の第二段階では、式■のアミドアルキル
化誘導体の脱水およびスピロアルキル化で弐■のスピロ
アルキル化アズラクトン化合物を形成するため、式■化
合物を脱水剤および塩基で順番にまたは同時に処理する
。脱水剤としては炭素数４までの無水酢酸、無水プロピ
オ／酸などの低級アルカン炭化水素モノカルボン酸から
誘導される酸無水物またはジシクロへキシルカルボジイ
ミド、Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは
１−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）−
カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネイトなどの
ようなカルボジイミドが好適でおり、使用される塩基は
無機または有機塩基であるが、トリエチルアミンやピリ
ジンのような三級アミンがアズラクトン中間体（単離は
行なわない）を（ＨＸの脱離を伴なう）分子内アルキル
化を経て目的のスピロアルキル化誘導体に変えるのに好
適である。通常、式■のアミドアルキル化誘導体と脱水
剤をまず疎水性溶媒中、室温から反応混合物の還流点ま
での範囲の温度（約２０℃〜１００℃の範囲の温度が好
適である）で接触させる。好適な疎水性溶媒としてはジ
オキサ／やテトラヒドロフランのような環状エーテル、
アセトンやメチルエチルクトンのような低級アルキルケ
トン、メチレンクロリドやジクロロエタンのようなハロ
ゲン化炭化水素、酢酸エチルのような低級アルカン炭化
水素モノカルボン酸の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）エス
テル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなどのような低級アルカン炭化水
素上ノカルポン醒から誘導されるアミドの低級Ｎ、Ｎ−
ジアルキル（Ｃｔ〜Ｃ’４）　誘導体およびアセトニト
リルが挙げられる。次いで（式■化合物と脱水剤との反
応で形成され−ｆＣ，）アズラクトン中間体は単離せず
に、三級アミンをスピロアルキル化を行なうため少なく
とも約２当量用いて、約Ｏ℃〜１００℃（約０℃〜７０
℃が好適である）の温度範囲で反応混合物に添加する。

反応時間は決定的ではなく、約０．５〜２４時間に変更
しうる。テトラヒドロ７ランやメチレンクロリドのよう
な非極性溶媒を脱水における最初の溶媒として用いる時
には、分子内アルキル化の全体の速度を増進するため三
級アミン試薬と少なくともほぼ等容量の低級ＮｌＮ−ジ
アルキルアルカノアミド溶媒を用いるのが望ましい。式
■化合物の脱水剤に対するモル比は決定的ではないが、
出発物質に関して過剰の脱水剤を用いるのが望ましく、
少なくとも三級アミン試薬の約０．５モル過剰が好適で
ある。脱水−スピロアルキル化反応完了後、目的の式■
のスピロアルキル化アズラクトン化合物を、まず三級ア
ミンヒドロハライド副産物ｔ濾過で除去し、生じたＦ液
を真空下で濃縮し、もし必要であれば後の本明細書の実
験の部の実施例に示すようにして更に精製するというよ
うな従来からの手段を用いて、反応混合物から容易に回
収しうる。

本発明の製法の上述した第二段階の一つの好適な実施態
様としては、Ｘが塩素、臭素またはヨー素である式■の
アミドアルキル化誘導体と脱水剤（酸無水物が好適であ
るンを室温で２当量の三級アミン試薬で処理する。この
場合では、三級アミン（トリエチルアミンが好適である
ンはアズラクトンへの脱水およびハロゲン置換の両方勿
触媒する。温和な発熱反応では、加熱なしで１時間以内
に目的の生成物が極めて高い収率で形成され、次いで溶
媒抽出により、最も容易な方法で反応混合物から易すく
単離される・ 製法の第二段階のもう一つの好適な実施態様では、Ｘが
臭素やヨー素である式■のアミノアルキル化誘導体をア
セトンのような低級アルキルケトン溶媒中、室温で酸無
水物１当量とアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム
）のような無機塩基２当量で処理する。この場合には、
いかなる加熱も必要とせずに反応は数時間で極めてきれ
いに進行する。次いで目的の式■のスピロアルキル化ア
ズラクトン化合物を、まず吸引濾過で反応混合物から固
製副産物を除去し、前記のように系から有機溶媒を留去
することにより単離する。

ついでながら、極めて温和な実施条件下の両方の好適な
実施態様において高収率の目的生成物（例えば７５〜９
５％ンが達成され、かなり不活性なアルキル化剤から４
級炭素−炭素結合が形成されるという本当にめったにな
い驚くべき事実に注目すべきである。

本発明の合成類の第三段階は式■の６−フルオロ−スピ
ロ−〔クロマン−４、４’−２’−フェニルオキサゾリ
ジン−５′−オン〕ま友は６−フルオロ−スピロ〔クロ
マン−４、４’−２’−（低級アルキル）オキサゾリジ
ン−５′−オン〕の式ｆｆの相当する４−アミノ−６−
フルオロ−クロマン−４−カルボン酸またはその（２１
）−メチル誘導体への加水分解を包含し、両方の酸とも
そのハロゲン化水素酸付加塩の形態で存在する。この工
程は式■化合物を炭素数４までの低級アルカン炭化水素
上ノカルボン酸と適当なハロゲン化水素酸との混合物と
高温（反応混合物の還流点への加熱が好適）で接触させ
て実施する。この方法では、式■化合物の目的の式■の
スピロ−アミノ酸のヒドロハライド塩への加水分解は最
も容易な方法で行なう。好適なアルカン酸はギ酸であり
、好適なハロゲン化水素酸は濃塩酸である。概してアル
カン酸／ハロゲン化水素酸混合物の組成は容積を基準に
して約３：１から１：１に変えうる。必要な反応時間は
決定的ではなく、還流しながら約２〜６時間の期間内で
変えることができ、次に更に必要ならば室温で撹拌する
。この工程完了後、目的の４−アミノ−６−フルオロク
ロマン−４−カルボン酸マたはその（吐）−メチル誘導
体は例えば（１］水を添加し、メチレンクロリドで抽出
し、次いで水層ｔ濾過して留去；または（２）まず反応
混合物を留去して残渣をアセトンなどで粉砕のような従
来の方法によりそのハロゲン化水素酸埴の形態で反応混
合物から容易に単離される。

本発明の全合成方法の第四段階は式ＩＹの４−アミノ−
６−フルオロクロマン−４−カルボン酸マたは（仏）−
４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマン−４−
カルボン酸（両方ともハロゲン化水素酸付加塩である）
の式ＷＣＲ“はメチルまたはエチルである）のメチルま
たはエチルエステルへの変換である。この工程は従来の
エステル化の技法で容易に達成され、そのうち最も好適
なのは前記の酸をチオニルクロリドと標準的手順に従っ
て選択される適当な低級アルカノールと反応させるもの
である〔例えばり、！、フィーザー（Ｆｉｅｓｔｔｒ　
）およびにフイーザ−（Ｆｉｅｓｇｒ　）による”リエ
ージエンッ　フォー　オーガニック　シンセシス（Ｒｅ
ａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）”第１巻、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏ
ｎｓ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

Ｎ、Ｙ、（１９６７）、ｐ、１１６０　を参照せよ〕。

酸を約−１５℃〜１０℃の範囲の温度で、選択さレタア
ルカノール溶媒（例えばメタノールやエタノール）中チ
オニルクロリドと反応させ相当する酸塩化物を形成し、
次いでその酸塩化物中間体を含んだ反応混合物を５００
からその混合物の還流点までに加熱して、酸塩化物を目
的のエステルに変換する。この反応では時間は通常決定
的因子ではないが、少な（とも約１時間の期間が好まし
く思われる。もちろん、これは実施する反応温度の高低
に依存して変化しつる。この工程終了後、得られたラセ
ミ体のエステルは、例えば、まず反応混合物を真空下濃
縮して過剰のアルカノールおよび他の揮発物を除去し、
次いで残渣をジエチルエーテルのような非極性溶媒で粉
砕するというような従来の方法で反応混合物から容易に
単離される。

このようにして単離されたスピロ−アミノ酸はハロゲン
化水素酸付加塩の形態をしており、更に従来通りの手法
で塩基処理を施こすと式Ｖの遊離のラセミスピロ−アミ
ノ酸メチルまたはエチルエステル（すなわち塩ではない
）が得られる。本方法では式■の４−アミノ−６−フル
オロクロマン−４−カルボン酸の塩酸付加塩を、その酸
塩化物中間体を経て、最終的には式Ｖのメチル４−アミ
ノ−６−フルオロクロマン−４−カルボキシレイトに変
換する。あ２いは式Ｖエステルのハロゲン化水素酸付加
塩を更に処理することなしに次の工程に用いることもで
きる。

本発明の６エ程の合成法の第五段階は式Ｖのラセミ体の
エステル中間体をα−キモトリプシンで処理して分割し
、目的の式■の（司−メチルまたは（Ｓ）−エテルエス
テルを得るものである。この工程はｐＨ約５の弱酸性水
溶液中のラセミ体エステルを前記プロテアーゼ酵素（こ
の酵素は（Ｒ）−エステルを選択的に加水分解して相当
する酸にし、（Ｓ）−エステルは大半がそのまま残る）
の活性に委ねることにより容易に達成される。α−アミ
ノ酸エステルの選択的加水分解へのα−キモトリプシン
や関連プロテアーゼの使用は既知である〔例えば、Ｊ、
プライアン　ジョーンズ（ＢｒｙａｎＪｏｎｇｓ）やＪ
、Ｆ、ベック（Ｂｇｃ＆）による“テクニックス　オン
　ケミストリー（Ｔｅｃｈｎｉｑｓｅｓ　ｏｆＣｈｅｒ
ｎｉｓｔτｙ）１第１０巻〔アプリケイションズオフハ
イオケミカル　システム　イン　オーガニック　ケミス
トリー（Ａｐｐｌｉｃａｔイｏｎｓ　ｏｆＢｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃん−ｉｓ　ｔ　−ｒｙ））、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ
　）、シー（Ｓｉｈ）およびパール−ｒ　ｙ　（Ｐｅｒ
ｌｍａｎ　）編、Ｊｏんｎ　ＶＶｉｌｅ／　＆５ｏｎｓ
、Ｉｎｃ、、Ｎｔｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、、　１９７０
、第４章を参照せよ〕が、本工程はスピロ−アミノ酸エ
ステルを分割した最初の実例を示している。本分割は、
分割剤として商業的に入手できるα−キモトリプシンを
用いてｐＨ制御器の助けで約ｐＨ５，０付近に保持され
た希釈食塩水またはアルコール（すなわち、炭素ｉ４ま
での低級アルコール）水溶液中で実施する。分割剤とし
て用いられるα−キモトリプシンの量は、立体特異的加
水分解を触媒するのに十分な量存在する場合には決定的
ではないが、最適の結果を達成するためには重量で少な
くとも約５％使用することが最も好適である。

分割工程においては時間と温度は決定的因子ではないが
、立体選択的加水分解はｐＨ制御器でそれ以上の塩基の
吸収が観察されなくなるまでの時間、室温（例えば２０
〜２５℃）で行なわれる。この工程の完了後、目的の（
５）−メチルまたは（廻−エチルエステルは、まずｐＨ
を約１．５〜２．０に調整し、酢醒エチルのような水と
混合しない有機溶媒で抽出し、次いで水層を約ｐＨ１０
に再調整して目的の生成物を単離するため前記有機溶媒
で更に抽出することにより反応混合水溶液から容易に抽
出される。本方法では、式ＶＣＲ−Ｈ）のメチル４−ア
ミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボキシレートを
ツルビニル前駆体である式■の（Ｓ）−メチル４−アミ
ノ−６−フルオロクロマ／−４−カルボキシレートに変
換する。同様の方法で、式Ｖ　ＣＨ＝ＣＨ２）Ｆ）ｔｆ
ｋ４−７ミ／−６−フルオロ−（２ｆｉ）　−メチルク
ロマ７−４−）’Ｊルボキシレートを（２：）−メチル
ンルピニルの前駆体である式■の（４Ｓ）（２４）−メ
チル４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマン−
４−カルボキシレートに変換する。

多工程の本発明の第六（最終）工程は式■の（Ｓ）−メ
チル４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボキ
シレートまたは（４ｉ）Ｃ２Ｒ）−メチル４−アミノ−
６−フルオロ−２−メチルクロマン−４−カルボキシレ
ートを（Ｒがそれぞれ水素とメチルである）式■のスピ
ロ−ヒダントイン環状化合物へ変換するものである。こ
の工程は式■の（Ｓ）−メチルまたは（亙）−エチルエ
ステルを酸性溶媒中アルカリ金属シアネイトと接触させ
て、前記アミノ酸エステルをＲが水素（すなわちツルビ
ニル）またはメチル〔すなわち（２Ｒ）−メチルツルビ
ニル〕である目的の式■のスピロ−ヒダントイン環状化
合物に変換させる。この最終工程は式■のエステルを氷
酢酸のように炭素数４までの低級アルカン炭化水素モノ
カルボン酸である酸溶媒中、約２０℃〜１２０℃の範囲
の温度で過剰の青酸ナトリウムまたはカリウムのような
アルカリ金属シアン化物で、前記スピロ−ヒダントイン
環状化合物の形成が実質上完了するまで処理することに
より実施される。時間は全工程で決定的ではないが、初
期反応を室温（例えば約２０℃）で少なくとも約１６時
間、次いで反応を完了させるため高温（例えば約１００
〜１２０℃）で約２〜５時間行なうのがしばしば最も好
適である。本方法では分割されたアミノ酸エステルをま
ず室温における一次反応産物であ慝４−ウレイド誘導体
に変換する。生成物は単離しないが、薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）や高速液体クロマトグラフィーＣＨＰ
ＬＣ）により、ヒダントイン最終生成物が室温でゆっく
りと形成するのに従って検出される。アミノ酸エステル
がウレイドエステルに完全に変換し、次いで高温での熱
処理によりスピロ−ヒダントイン化合物への閉環を促進
される（すなわち反応完了へ進行する）。前に示したよ
うに、変換のための好適なアルカリ金属シアネイトは青
酸ナトリウムまたはカリウムであり、出発の式■のエス
テルに関して当量存在することが必要であるが、過剰に
用いるのが最も好ましく、少なくとも１モル過剰が好適
である。この工程完了後、目的のスピロ−ヒダントイン
最終生成物は、まず反応混合物を真空下濃縮し、次いで
濃縮物から生成物を沈殿するために水を添加するかまた
は濃縮物を酢駿エチルのような水と混合しない有機溶媒
で処理し、次いで生じた有機溶液を精製して、そこから
有機溶媒を除去するなどのような従来の方法により反応
混合物から容易に単離される。本方法では、式Ｖｌ　（
Ｒ＝Ｈ）　（Ｄ　（Ｓ、）−メチ＃４−アミノ−６−フ
ルオロクロマン−４−カルボキシレートハ（Ｓ）−メチ
ル６−フルオロ−４−ウレイドクロ４ンー４−カルボキ
シレートを経てツルビニルである式■の（４互）　−６
−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾ
リジン）−２’、５’−ジオンに変換し、式ＶＩＣＲ＝
ＣＨｓ）の（４Σ）（２色）−メチル６−フルオロ−２
−メチル−４−カルボキシレートは（４Σ）　（２，ｆ
ｉ）−メチル６−フルオロ−２−メチル−４−ウレイド
クロマン−４−カルボキシレートを経て（２ｆｉ）−メ
チルツルビニルである式■の（４互）（２芒）−６−フ
ルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−
イミダゾリジン）−２’、５ζジオンに変換する。

あるいは、式■のスピロ−アミノ酸ハロゲン化水素酸塩
は一連の３つの反応工程を含んだ既知の方法で目的の式
■のスピロ−ヒダントイン環状化合物に変換しつる。よ
り特定すると、このもう一つの経路はスピロ−アミノ酸
ハロゲン化水素酸塩を水中でアルカリ金属シアン化物で
処理して相当する４−ウレイド誘導体を形成し、次いで
Ｌ−（ト）−（１−フェニルエチル）アミン−？４−（
−）−エフエドリン塩としてラセミ体の中間体を分割し
、目的のジアステレオマー塩を得、次いで氷酢酸中加熱
して最終生成物に環化するものを包含する。この方法を
この特定経路による（４星）　（２ｆｉ）　−６−フル
オロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ７−４゜４′−イ
ミダゾリジン：ｌ−２’、５’−ジオ７Ｃｆな−ｂち（
２Ｒ）−メチルツルビニル〕の新規合成を説明するため
本明細書の実施例３２〜３７にも示す。

（２Ｒ）−メチルノルビニルすなわち４−アミノ−６−
フルオロ−（２ｆｉ）−メチルクロマン−４−カルボン
酸、６−フルオロ−（２Ｒ）−メチル−４−フレイドク
ロマ／−４−カルボンＬ　　Ｃ４５）Ｃ２Ｒ）−６−７
にオー−２−メチル−４−ウレイドクロマン−４−カル
ボン酸の菟−（１）−（１−フェニルエチル）アミンや
／−（→−エフエドリン塩を製造するためのこのもう一
つの特定経路に含まれる中間体は全て新規化合物である
。

本発明の合成経路の全体の６エ程の方法の第一段階にお
ける使用に必要である根本の出発物質、すなわちＲが水
素またはメチルでＸがハロゲンである式ｒの低級β−（
４−フルオロフェノキ７）アルカ／ハライドやＲ′がフ
ェニルや炭素数１〜４のアルキルである式Ｒ’Ｃ０ＮＣ
ＨＣＯＨ）ＣＯＯＨのＮ−アシルーα−ヒドロキシグリ
シンは商業的または文献の方法で入手できる既知物質で
あるか、そうでなければ通常の化学試薬から出発し、従
来のＭ機合成法を用いて当事者により容易に合成される
。これに関する詳細はすぐ後に続く実験の部の製造例Ａ
−Ｇに示す。

前に記述したように本発明の経路で提示された利点は多
数ある：例えば多容積の溶媒と一緒に強い毒性のプル７
／を使用することを避け；反応工程の全体の数が８から
６に減少し、それによって時間と金銭を節約し；本経路
の脱水−スピロアルキル化工程において、得られた収率
は極めて高いものであり；全体の経路はアセトニトリル
やｆｒＲカリウムを用いず（両方とも特別の操作条件を
要求する）；経路の工程（３）は式■の目的のスピロ−
アミノ酸の単離を容易にし、そｎは次には、相当するメ
チルエステルの酵素的分割を可能にし；（２Ｒ）−メチ
ルノルビニル（式■、Ｒ＝　ＣＨ，）の製造において、
２位でのメチル基の絶対配置は工程がＣ−２でラセミ体
を経由しないでむしろ構造式！（最終的には天然の（Ｓ
）−エチルラクトンから誘導される）に相当する出発化
合物から進行することなどである。

製造例Ａ フェノキシエチルプロミドのためＣ，Ｓ、マーペル（Ｍ
ａｒｖｅｌ　）らによる文献（ｃ、ｓ、ｒ−ベルら、”
オーガニ７り’／７セシス（ＯｒｇｃＬｎｉｃ　５ｙｎ
ｔんｅ−ｓｉｓ　）′、集約第１巻、Ｈ，ギル−ｒ　：
ｙ　（Ｇｉｌｒｒｕｘｎ）およびＡ、Ｈ，プラット（Ｂ
ｌａｔｔ）編、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｔｔｙ＆　５ｏｎｓ、Ｉ
ｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、ｅ　１９４４　、
　ｐ。

４３６を参照〕に記述された標準的手順に従って・　２
−　（４’−フルオロフェノキシ〕エチルプロミドｆｒ
、ｐ−フルオロフェノールｔ！：、１．２−ジブロモエ
タンから一工程で合成した。本例では、フェノールのｔ
ｔｌ）にｐ−フルオロフェノールを出発物質として用い
た。得られた純粋の最終産物、すなわチ２−〔４′−フ
ルオロフェノキシ〕エチルプロミトヤ４−　（２’−フ
ロモエトキシ）フルオロベンゼン（収率８６％）は５８
−６０℃で融ける無色固体であり核磁気共鳴資料や元素
分析の両方により更ニ％徴スケラレｆｃ　：　ＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ”）δ７．１（ｙｙｃ。

４１芳香族ＣＨ）、４．３　（ｔ　、　２　、　ＯＣＨ
，−）、３．７（ｔ　、　２　Ｊ　ＢｒＣＨ，）。

元素分析　ＣＢＨ，ＢｒＦＯの計算値：Ｃ、４３，８４
；　Ｈ、３，６５゜ 実測値：　Ｃ、４４，０３：　Ｈ、３，７０’　　＊　
　（！’Ｊ　　Ｅ １．２−ジブロモエタンの代りに１，２−ジクロロエタ
ンを試薬として使用することを除いて製造例Ａに記述さ
れた手順を、同じモル比で繰返した。本例では、！られ
る最終生成物は次の核磁気共鳴資料で特徴ずけられる無
色油状物の２−　（４’−フルオロフエノキシ）エチル
クロリドまたは４−　（２’−クロロエトキシ）フルオ
ロベンゼン（収率６８％）であった：　ＮｕＲ（ｃｎｃ
ｌｓ）δ７．０　（ｍ。

４　）　４．２　（ｔ　、　２　）、３．８　（ｔ　、
　２　）。

製造例Ｃ トリフェニルホスフィン（１３９，９，０，５３モル）
のベンゼン（１，５Ｊ　）溶液に、ヨー素（１３４，５
＆、０．５３モル）を６回に分けて添加した。次いで生
じた混合物を室温で２時間撹拌し、ピリジン（７９ゴ、
０．９８モル）を添加し、米国特許第４．３４１．９０
５号の記述に従って合成した２−（４’−フルオロフェ
ノキシ）エタノール（ｓｏ、ｐ。

０．３２モル）のベンゼン溶液（２５０ｍ）を添加した
。次いで生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そ
の後メタノール（２００ｍｊ）で希釈した。次いで、こ
の時点で既に形成された固型物を吸引濾過で回収し、そ
の後Ｆ液を水（５００ｍｊ）、１９％重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液（５００ｍｊ）、水（５００ｍ）、ＩＮ塩酸（
２Ｘ　５００ｍＪ）および塩水（２００Ｗｄｌ）で洗浄
した。この工程終了後、ベンゼン溶媒を減圧下留去し、
濃縮物にヘキサンを添加すると白色固型物として純粋の
２−　（４”フルオロフェノキシ）エチルヨーディトま
たは４−（２／−ヨードエトキシ）フルオロベンゼンが
７８．５７（９２％）得られた、ｒｎ、ｐ、４１〜４３
℃；ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ７．０（ｙｙｈ、４）
、４．２（１：、２）、３．４Ｃｔ、２）。

製造例Ｄ ｐ−フルオロフェノール（７，５ｇ、０．０６７モル）
、σ）−エチルラフティト（７，９ｇ、０．０６７モル
）およびトリフェニルホスフィｙ　（１８，７５、ｐ、
０．０６７モル）をテトラヒドロフラン（１００ｄ）に
溶解して撹拌する溶液にジエチルアゾジカルボキシレー
）（１２，５ｇ、０．０６７モル）のテトラヒドロフラ
ン（５０ｒａｌ）溶液を１５分間に滴加した。次いで生
じた反応溶液を室温で１８時間撹拌し、この時点で、テ
トラヒドロフランを真空下留去し、ジエチルエーテル（
１５ＯｍＪ）　トヘキサン（１５０ｍ７）から成る混合
液を添加す、ると固型物が沈殿した。固型物を濾過で分
離し、ヘキサンで洗浄し廃棄した。得られたＦ液をＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ５０ｍ）、水（５０ゴ）
および塩水（５０ｍ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥剤を濾過で除去し、溶媒を減圧下で留
去した後、真空蒸留により油状物として純粋の（Ｓ）−
エチル２−　（４’−フルオロフェノキシ）プロピオネ
イトが１０．２，９（７２％）得２５’ られた、ｂ、ｐ、９０〜９２℃１０．７龍Ｈｔ：Ｃα〕
９十３７．４’（ｃ　＝　２．１４Ｓ、ＣＨＣｎ、　）
、（Ｒ（ｃｇｃｌｌｓ　）１７４Ｓ（Ｃ＝０　ンの一’
　；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ７．０（扉、４．芳香
族ＣＨ）、４．８（ｑ、１）、４．３（ｑ、２）、１．
６　（ｄ　、　３　）、１．３　（ｔ　、　３　）。

元素分析　ＣＩＩＨ１３ＦＯ３の計算値：Ｃ，６２，２
６；Ｈ，６，１３゜ 実測値：　Ｃ、６２，２５；　Ｈ、６，２２゜製　造・
例　Ｅ 製造例りの記述に従って合成した（芒）−エテル２−（
４’−フルオロフェノキシ）プロピオネイト（２７，３
９，０，１２９モル）の無水テトラヒドロフラン（１０
０ｍＪ？）溶液をリチウムアルミニウムヒドリド（３，
８ｇ、０．１モル）の無水テトラヒドロ７ラン（１５０
ｉＪ）溶液に撹拌しながら滴加した。次いで生じた反応
混合物を添加後３時間撹拌し、その撹拌した混合物に１
０％テトラヒドロフラン水溶液（３０ｍｌ）、硫酸ナト
リウム飽和水溶液（８ｒＩＬｔ）および固体の硫酸す）
　ＩＪウム〔５１〕の順に注意深く滴加した。反応混合
物を室温で一晩（〜１６時間）撹拌し、過剰のヒドリド
に関する反応を確実に完了させた。次いで生じた固体を
一過し、温テトラヒドロフラン（２ｘ７５ｒＩＬｊ）で
洗浄した。ｐ液と洗液を一緒にし、減圧下でテトラヒド
ロフランを留去して得られた油状物をメチレンクロリド
（１５０ｍＡ’）に溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。一過て乾燥剤、減圧下留去で溶媒を除去した後
、油状物が得られ、真空蒸’ｔｌｆると純粋の（７？）
−２−（４’−フルオロフェノキシ）プロパツールが２
０．３９Ｃ９４％）ｉられ２５’ た、ｂ、９．８５〜９５℃１０．６朋Ｈ？；〔α〕。

−３３，０°（ｃ−２，１２５、ＭｅＯＨ）　；　ＮＩ
ＩＲＣＣＤＣＩｓ）δ７．１（ｒｒＬ、４）、４．４（
？ＦＬ、１）、３．８　（ｄ　。

２）、３．０（広域ｓ、ＯＨ）、１．３　（ｄ　、　３
　”）。

製造例Ｆ 臭素（１９，８＆、０．１２４モル）を製造例Ｅの記述
に従って合成した（ｇ）−２−（４’−フルオロフェノ
キシ）プロパツール（２０ｇ、０．１１８モ＃ｌ−トリ
フェニルホスフイン（３２，４，ｐ、０．１２４モル）
のジメチルホルムアミド（７５ｍ）溶液に氷水浴で２５
℃以下の温度に保持しながら滴加した。次いで反応混合
物を室温（〜２０℃）で１８時間撹拌し、酢酸エテル（
ｓ　ｏ　ＯｍＪ）で希釈した後、水（３Ｘ　２００ｍ）
、重炭酸す）　ＩＪウム飽和水溶液（１５０ｍ）および
塩水（７５Ｍ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
して、濾過し、次いでＦ液を箕空下濃縮するとスラリー
が得られた。このスラリーをヘキサン（２５０ｕｒ）で
希釈し、３０分間撹拌した。この時点で形成された沈殿
を濾過により除去し、ヘキサ〉のＦ液を減圧下留去する
と油状物が得られ、これを真空蒸留すると純粋の（、ｆ
ｉ）−１−プロモー２−（４’−フルオロフェノキシ）
プロパンが２２．１６ｇ（８０％）得られた、ｂ、ｐ、
８３〜８５℃１０．１５朋Ｈａｓ２５゜ 〔αＥ、　　−１０，２°（ｃ　＝２．２５８、ＭｅＯ
Ｈ）　；Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ５　）　２９５６　・（ｗλ
　２９２２　Ｃｗ）、１７２６　（ｙｎ）、　１４９５
　（ｍ）ｃｒＩＬ−弓ＮＭＲＣＣＤＣ１ｓ）δ７．１（
ｍ、４）、４．５（ｍ、１）、３．５（ｙｒＬ。

２）、１．４　（ｄ　、　３　）　；質量スペクトｋ　
、（ｒｎ／　ｅ　）２３３／２３１　（Ｍ＋）、１１２
（基準ピーク、ｐフルオロフェノール）。

元素分析　ＣｇＨＩ６ＢｒＦＯの計算値：Ｃ、４６，３
５；　Ｈ、４，２９゜ 実測値：　Ｃ、４６，３６；　Ｈ、４，２６゜製造例Ｇ アセトアミド（６，ｌｉ’、０．１モル）とグリオキシ
ル酸ヒトレート（９ｇ、０．１２モル）ヲアセトン（１
００ｒＩＩｌ）に溶解し、室温（〜２０℃）で−晩（１
６時間）撹拌した。次いでアセトンを減圧下留去すると
結晶化しない無色油状物が得られた。

Ｎ−７＊チル−α−ヒドロキシグリクン〔プレテンプラ
リ７エテケミクデフランス（ＩｈＬｌ　ｌ　Ｊｏｃ　。

Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、）Ｕ、ｐ、２４Ｓ　（１９７８）Ｋよ
ると純粋のモノヒトレートはｍ、ｐ、５７℃である〕と
アセトアミドの混合物（ＮＭＲ分析による）から成る組
成物（収量６．７　ｆｌ　）を更に組成することなく、
中間体とし１使用した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）δ８
．６（ｄ、１．＃Ｈ）、５．４　（ｄ　、　１、−ｃｇ
）、６．７（Ｈ２Ｏ）、２．８（２，９）、２．０　（
ｓ　、　３　）。

実施例 製造例Ａの記述に従って合成した４　−（２’−ブロモ
エトキ７）フルオロベンゼン（１８８，５ｇ、０．８６
モル）を機械的に撹拌した冷メタンスルホから入手した
Ｎ−ベンゾイル−α−ヒドロキシグリクン（１５６ｇ、
０．８モル）をα−ヒドロキシ馬尿酸として、２０分間
に数回に分けて添加した。

次いで反応混合物を徐々に室温（〜２０℃）に暖め、更
に４０分間室温で撹拌した。得られた粘性゛溶液を一定
速度で撹拌しながら氷（〜１．５Ｉりに注ぎ込むと黄色
固型物として組成物が沈殿し、これを吸引濾過で集め、
水、次いでエタノールで洗浄し、一定重量になるまで風
乾すると白色粉末として純粋のＮ−ベンゾイル−２−（
２’−ブロモエトキーｙ）−５−フルオロフェニルグリ
シンカ３１Ｏｇ（９５％）得られた、ｍ−ｐ、２０８℃
（軟化）、２１６〜２１９℃（分解）。次いで温メタノ
ールから再結晶化すると分析的に純粋な物質が得られた
、ｍ、、ｐ、２２１℃（軟化）、２３２．５〜２３４℃
（分解）　；　ＩＲＣＫＥｒ）３５６８〜２４００　（
広域入１７４４（８）、Ｈ３Ｏ（ｓ）、１６３２（ａ）
、１６０５（、ｓ）ｃｍ一覧；　ＮＭＲＣＣＤＣｌ５／
ＤＭＥ　０−ｄ６）δ８．９　（ｄ　、　１　、　ＮＨ
）、８．０（ｎ、２．ｏ−ベンゾイルＣＨ）、６．１　
［：　ｄ　、　１、−ＣＨ（ＮＨＣＯフェニル）　Ｃ０
ＯＨ］、４．４　（ｔ、　２　、−ＣＨ２０−）、３．
８（１、２、−ＣＭ、Ｅｒ）　；　　質量スペクトル、
（ｍ／　ｇ　）３９５．９　ＣＭ＋）、３　ｓ　１　（
Ｍ＋−ｃｏｏＨ）。

元素分析　Ｃ１ｔＨ１ａＮＥ　ｒＦ　Ｑ４の計算値：ｃ
　、　５１．５６　；　Ｈ，３，８２；　＃　、　３．
５４゜実測値：ｃ　、　５１．４２　；　ｇ　、　３．
９６　；　７１／　、　３．６４゜実施例２゜ α−ヒドロキシ馬尿酸（Ｌ３に９．６．６モル〕を水浴
で冷却して３２℃以下の温度に保持した９８％硫酸（１
，６ｎ　）に２５分間に数回に分けて添加した。生じた
溶液を撹拌し、そこへ氷酢酸（１，６１Ｊ）に溶解した
４　−（２’−ブロモエトキシ）フルオロベンゼア　（
１，４２１Ｃ９，６，５モル）を３０〜３６℃の範囲に
反応温度を保持するように冷却しながら４５分間かけて
、徐々に添加した。添加終了後、反応混合物を３０℃で
１，５時間撹拌した。

次いで氷（１，Ｓ＃Ｉ）を撹拌中の反応溶液に添加し、
それへ２５℃以下の温度に調整されるように冷却しなが
ら１０℃に冷した水（１２，５１）を添加した。得られ
た沈殿生成物を１時間で粒状にし、次いで吸引濾過で集
め、水（４りでよく洗浄し、一定重量になるまで風乾す
ると実施例１の生成物と全ての点で同一である純粋のＭ
−ベンンイルー２−（２’−７’ロモエトキシ）−５−
フルオロフェニルグリシンが２．３に９　（９０％）得
られた。

実施例３゜ ４−（２’−７”ロモエトキシ）フルオロベンゼンの代
りに製造例Ｂの記述に従って合成した４−（２”１０ロ
エトキシ）フルオロベンゼアに出発物質としたことを除
いて実施例１に記述された手順を、同じモル比で用いて
繰返した。この場合、得られた最終生成物は■−ベンゾ
イルー２−（２’−クロロエトキシ）−５−フルオロフ
ェニルクリシン（収率、９２％）であった、ｒｎ、ｐ、
２２１〜２２４℃；　ｕｈｒｎ　（Ｄｕｓｏ−ｄａ　）
δ９．０　（ｄ　、　Ｊ＝７Ｈ，）、８．１（ｙｙＬ、
２）、７．８〜７．１（ｙｒＬ、６）、６．２　（ｄ　
、　！＝７Ｈ３）、４．４（ｍ、２）、４．０（？７Ｌ
、２）；質量スペクトル、（７ＦＬ／　ｇ　）　３５２
／３５４（Ｍ＋、ＣＩ同位体）、１０５（基準ピーク、
Ｃ６Ｈ，Ｃ：Ｅ　Ｏ＋　）。

元素分析　Ｃｓ７Ｈ１ｓＦ　ＣＩ　Ｎ　０４の計算値：
Ｃ、５８，０９；　Ｈ、４，３１；　Ｎ　、　３．９９
゜実測値：　Ｃ、５７，５６；　Ｈ、４，３８；　Ｎ　
、　３．８１゜実施例４゜ ４−　（２’−ブロモエトキシ）フルオロベンゼンの代
りに製造例Ｃの記述に従って合成した４−（２’−ヨー
ドエトキシ）フルオロベンゼンを出発物質にしたことを
除いて実施例１に記述された手順を、同じモル比で用い
て繰返した。この場合、得られた最終生成物はぎ一ベン
ゾイルー２−　（２’−ヨードエトキシ）−５−フルオ
ロフェニルグリシン（収率８８％）であった、ｍ、ｐ、
２１０〜２２０℃（暗化）、２２９〜２３２℃（分解）
　；　ＩＲ（ＫＥｒ　）３４３２　（ｓ）、１７４５　
（ｓ）、１６３２（Ｓ）、１５７６　（Ｓ）、　１５３
０　（１）、１４９８（５）鑞−１；ＮＭＲＣＤＭＳＯ
−ｄａ　）δ９．ｏｓ（ｄ、１）、８．２〜７．０（ｒ
ｒＬ、８）、６．３Ｃｄ、１）、４．４　（ｔ　。

２）、３．６　（ｔ　、　２　）　；質量スペクトル、
Ｃｍ／　ｅ　）４４４　ＣＭ＋）、３９　ｓ　（７Ｖ＋
−ｇｃｏ２）、１０５（基準ピーク、０６Ｈ，ＣＯ＋）
。

元素分析　ＣｎＨＩｓＦＩＮＯ４の計算値：Ｃ、４６，
０９；　Ｈ、３，４２；　Ｎ　、　３．１６゜実測値：
ｃ’、４６．０７；Ｈ，３，５２；Ｎ、３．０７゜実施
例５゜ ４−（２’−７”ロモエトキシ）フルオロベンゼン（４
，３５ｇ、０．０２モル）と製造例Ｇの記述に従って合
成した■−アセチルーα−ヒドロキシグリシン（４，７
ｙ、　　１０．０％物質として０．０３５モル）を冷却
して一緒に撹拌し、メタンスルホン酸（１３Ｍ）を５分
間で滴加した。次いで生じた反応混合物、を室温（２０
℃）で１８時間撹拌した。ここで反応混合物を氷水に注
ぎ込み、沈殿した生成物を吸引濾過し、真空下、一定重
量になるまで乾燥すると純粋のＮ−アセチル−２−（２
’−ブロモエトキシ）−５−フルオロフェニルグリシン
カ３．８ｇ（５６％）得られた、ｍ、ｐ、１７０〜１７
８℃（分解）　；　ＩＲＣＫＥｒ）　３３６７　（５）
、１７３１（８）、１５９５　（，９）、１５３６　（
ａ）、１５０２　（５）α−１；ＮＭＥＣＤＭＳＯ−ｄ
ａ）δ８．６（ｄ、１）、ｚ３（ｍ、３）、５．９　（
ｄ　、　１　）、５．５〜４．５　（広域、ＯＨ）、４
．５　（ｔ　、　２　）、３．９（ｎｚ、２）、２．０
（，９１３）；質量スペクトル、（ｙｒＬ／ｇ）　３３
４／３３６（ｆ＋、Ｂｒ） 実施例６゜ ４−（２’−７’ロモエトキシ）フルオロベンゼンの代
りに製造例Ｆの記述に従って合成した〔り〕−〕１−ブ
ロモー２−　（−４’−フルオロフェノキシ）フロパン
を出発物質として用いることを除いて、実施例１の記述
された手順を、同じモル比で繰返した。この場合、得ら
れた最終生成物はぎ一ベンゾイルー２−Ｃ２’Ｒ）−１
’−ブロモプロポキシツー５−フルオロ−ＣＲ）（Ｓ）
−フェニルグリシン（収率、８３％）であった。ｍ、、
２．２０３〜２１０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ８
．９　（ｔ　、　１　）、８．２〜７．１（ｙｙＬ。

８）、６．１（ｄ、２）、４．７（扉、１）、３．７（
ｄ、２）、１．３（ｃｄ、３）。

元素分析　ＣＩＢＨＩ７ＦＥ　ｒＮＯ４の計算値：　　
　　〜Ｃ、５２，７３：　Ｈ、４，１８；　Ｎ　、　３
．４２゜実測値：Ｃ，５２，７８；Ｈ，４，２２；Ｎ、
３．４０゜実施例７゜ 実施例１の記述に従って合成した■−ペンシイ／Ｌ／−
２−（２’−ｙ’ロモエトキシ）−５−フルオロフェニ
ルグリシン（５０ｐ、０．１２６モル）ト無水酢酸（２
５ｇ、０．２５２モル）をテトラヒドロフラン（２５０
ｉｌ）中で還流して４’−（２−（２−ブｏモーｃト＊
シ）−５−フルオロフェニルツー２′−フエニルオキサ
ゾリン−５′−オンに変換した。

次いで反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン（
２５，５ｇ、０．２５２モル）のジメチルホルムアミド
（３５ｍＡ’）溶液を滴加した。生じた反応混合物を室
温に徐々に暖め、１８時間室温で撹拌した。この時点で
、沈殿したトリエチルアミンヒドロプロミドを濾過で取
り除き、テトラヒドロフランで洗浄した。テトラヒドロ
フランと過剰の無水酢酸を減圧下留去し、得られた残渣
の油状物を酢酸エチルに溶かした。この有機溶液を水（
２回）、５％重炭酸ナトリウム水溶液、ＩＮ塩酸および
塩化ナトリウム飽和水溶液（塩水）の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去
し、溶媒を減圧下で留去した後、残留生成物として橙色
油状物が７５〜９５％の収率で得られた。この物質は次
の反応に用いるのに適した品質で実質的に純粋の６−フ
ルオロ−スピロ−（りｏ７７−４　、４’−２’−フェ
ニルオキサソリシン−５′−オン〕であることがわかっ
た、ＩＲ（Ｃｆｆｔｃ４ｔ）１８２５　（８λ　１８１
９　（ｓ）、１６５１（８）、１４９２　（＄　）ｃｍ
−’　；ＮＭＲＣＣＤＣｌｓ）　　δ８．２（ｍ　、　
ｄ　、芳香族ａＨ）、７−８　（、ＷＬ　ｒ　３　ｒ　
ｍ　＋　９−ベンゾイルＣＨ）、７．０（？ＦＬ、２）
、５．７（ｙｒＬ、１゜フルオロ芳香族ＣＨ）、４．５
　（ｒｎ　、　２　、　　ＣＨｚＯ−）、２．３　（ｔ
　、　２　、−ＣＨ，−ＣＭ、）　；質量スペクトル、
＋ （ｍ／ｇ）　２９７　（Ｍ）、２６９　（Ｍ”−Ｃｏ）
、２５３（Ｍ＋−ＣＯ２）、１０４．９　（基準）ピー
ク、Ｃ，Ｈ，Ｃ！ｃ）十）。

実施例８゜ 無水ジメチルホルムアミド（１，８Ｊ　）中のＮ−ペン
ソイル−２−（２’−ブロモエトキシ）−５−フルオロ
フェニルグリ−／７　（２，３６３＃、６．０　モル）
の懸濁液を無水酢酸（１，２１８＃、１１．９モル）と
一度に処理した。生じた混合物を１０℃に保持した水浴
で２０℃に冷却し、トリエチルアミン（Ｌ２１８ｋｇ、
１２モル）を４０分間に徐々に添加した。添刀口の間に
、反応混合物は溶液になり、その後、じきに（添加の終
了近り）トリエチルアミンヒドロプロミドの結晶化が起
こった。この間、反応混合物の温度は２０℃から５５℃
へ徐々に上昇し、この工程の完了時（は４０℃に下降し
た。

この時点で、反応を確実に完了させるため反応混合物を
３０分間５０℃に暖めた。次いで得られた混合物を２５
℃に冷却し、トルエン（６ｊ）次に水（６１〕を添加す
ると二層に分離した。分離した水層を再びトルエン（３
１）で抽出し、−給圧したトルエン層を水（３Ｘ３Ｉｌ
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（２１ｂｓ、）で乾
燥した。乾燥剤を一過で除去し、揮発物を減圧下留去し
た後に、目的の生成物、すなわち６−フルオロ−スピロ
−〔クロマン−４，４’−２’−フェニルオキサ／　＋
７−）ノー５′−オンが黄褐色の油状濃縮物として得ら
れた。

実施例９゜ 実施例５の記述に従って合成したＮ−アセチル−２−（
２’−ブロモエトキシ）−５−フルオロフェニルグリシ
／（１，５ｆｉ、０．００４５モル）を無水酢酸（０，
９ｆｌ、０．００９モル）を含んだジメチルホルムアミ
ド（５−）に溶解した。生じた有機溶液を室温（〜２０
℃）で撹拌し、トリエチルアミン（０，９９，０，００
９モル）を一度に素速く添加した。得られた反応混合物
を室温で１５分間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、酢酸エテル（２５ｄ）で希釈
し、水（２Ｘ２５ｍｊ）、ＩＮ塩酸（Ｉ　Ｘ　１５ｄ）
、水（ＩＸｌｏｍ）、塩水（Ｌｏｎｇ）（Ｑ順に洗浄シ
フ’ｃ。

洗浄した抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
し、Ｐ液を真空下濃縮すると油状物が得られた。この生
成物は純粋の６−フルオロ−スピロ−〔クロマ／−４＃
　４’−２’−メチルオキサゾリジン−５７−オ７］（
１，０ｇ、１００％収率）であることがわかった、５ｕ
ｎ（ｃｎｃｌｓ）δ７．１（ｙｙｃ、２）、６．７　Ｃ
ｍ、　１　）、４．４（ｍ、２）、２．４〜１．８（？
ＦＬ、５）。

上記生成物は３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｒｎｌ　
）中で２時間還流し、次いで冷却し酸性にするとＮ−ア
セデル−４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カル
ボンｍがｏ、ｔｇ（ブロモエトキシ出発物質を基準にし
て６０％収率）得られるという特徴を有した、ｒｎ、１
．２２９〜２３４℃（分解）；質量スにクトル、（ｎＶ
′ｇ）　２５３　ＣＭ＋）、２０９（Ｍ＋−ＣＯ２〕。

実施例１０゜ 実施例６の記述に従って合成したＮ、ベンゾイル−２−
［（２’Ｒ）−１’−ブロモプロピオキシ］−５−フル
オロ−ＣＲ）Ｃ８）−フェニルグリシン（２５ｐ、０．
０６１モル）と炭酸カリウム（１６，８５ｇ、０．１２
２モル）をアセトン中に懸濁させ、室温で無水酢酸（９
，２Ｒ　　Ｏ，０９モル）で処理した。次いで反応混合
物を室温で２４時間撹拌すると、その間に塩（すなわち
臭化カリウム）の沈殿が生じた。反応混合物を濾過し、
Ｆ液を真空下濃縮すると橙色油状物（収量１７ｇ）が得
られ、これは実質上純粋の６−フルオロ−（２Ｒ）−メ
チル−スピロ−〔クロマン−４，４’−２’−フェニル
オキサソリジン−５７−オン〕であることがわかった、
ＮＭＲＣｃＤＣｌｓ）δ８．２（ｙｘ、２）、７．７（
ｒＩＬ、３）、７．１（ｙｒＬ、２）、５．７（ｍ、１
）、４．７（ｙｒＬ、１）、２．４〜２．０（ｒｒＬ、
２）、１．５（ｒｒＬ、３）。

に」Ｌ」Ｌ−Ｕ・ 実施例７の記述に従って合成した６−フルオロ−スピロ
−〔クロマン−４，４’−２’−フェニルオキサゾリジ
ン−ぎ−オン）（３７，４ｇ、０．１２６モル）をギ酸
（１２ｓｙ）に溶解し、濃塩酸（３６％、１００Ｍ）を
その溶液に添加した。反応混合物を３時間還流し、次い
で室温〔〜２０’Ｃ）で−晩（〜１６時間〕撹拌した。

この時点で、反応混合物に水（２５Ｑａｇ）を添加し、
メチレンクロリドで２回抽出し濾過した。水性Ｆ液を真
空下で留去すると塩酸塩の形で粗製４−アミノ−６−フ
ルオロクロマン−４−カルボン酸が得られた。水を含ん
だこの塩をインプロパツールに溶解し、その溶液を真空
下で濃縮して大部分の水を共騰させた。

本目的を確実に完了させるためこの工程をすぐに繰り返
し、その後、残留油状物をアセトンに溶解し、ジエチル
エーテルで処理すると溶液から目的の塩が沈殿した。沈
殿した生成物を吸引濾過で集め、ジエチルエーテルで洗
浄し、一定重量になるまで乾燥すると純粋の４−アミノ
−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸塩酸塩が６０
〜８５％の収率で得られた、ｍ−ｐ、２５３〜２５４℃
（分解）：ＩＲ（ＫＥｒ）　３６５０〜２３００　（広
域）、１７３１（５、Ｃ００Ｈ）、　１４９７　（ｓ）
ｃａ−’。

実施例１２゜ 実施例９の記述に従って合成したＮ−アセチル−４−ア
ミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸（４９，
０，０１６モ＋）をギｆｆ（１５ｍ）と濃塩酸（１０ｍ
Ａりの混合液中、６時間還流した。

次いで揮発物を反応混合物から減圧下留去し、得られた
湿った固型物をアセトンで粉砕し、吸引濾過で集め、一
定重量になるまで風乾した。この方法で、純粋の４−ア
ミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸塩酸塩、
扉、ｐ、２６６〜２６７℃（分解）、が３．５Ｊ１８８
％）得られた。この生成物は元素分析とともに赤外吸収
スペクトル（ＪＲ）、薄層クロマトグラフィーＣＴＬＣ
）および高速液体クロマトグラフィーＣＨＰＬＣ）によ
り更に特徴づけられた。

元素分析　Ｃ１ｏＨＩｏＦＮＯ，の計算領：Ｃ、４Ｓ，
５０；　Ｈ、４，４Ｓ；　Ｎ　、　５．６６゜実測値：
Ｃ，４Ｓ，３７；Ｈ，４゜５１；７’／、５．５４゜艮
−１二１−且・ 実施例１Ｏの記述に従って合成された６−フルオロ−Ｃ
２１ｆ；）−メチルスピロー〔クロマン−４゜４／　−
２／−フェニルオキサソリジン−５′−オン〕（３，０
，７，０，００９６モル〕をギ酸（１０プ）と濃塩酸（
１０ｍ）の混合液中で６時間還流した。

次いで反応混合物を室温（〜２０℃）に冷却し、真空下
で濃縮すると固型物のかたまりが得られた。

この固体、すなわち粗製４−アミノ−６−フルオロ−Ｃ
２Ｒ）−メチルクロマンー４−カルボン酸塩酸塩と安息
香酸、を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出した
。水層をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５に、；ｌ
！１ｆｆｉし、減圧下留去すると油状物が得られた。こ
の油状物をインプロパツールに溶解し、生じたアルコー
ル溶液を真空下、はぼ乾燥するまで濃縮すると残渣が得
られた。これをアセトンで処理すると目的の生成物が結
晶性固型物として得られた。この方法で、純粋の４−ア
ミノ−６−フルオロ−（２７？）−メチルクロマン−４
−カルボン酸が１．＋１（４６％）得られた、ｒＩＬ、
１゜２２９〜２３３℃（分解）　ｎ　ＩＥ　ＣＫＢｒ　
）　１６２４（り、１５６４　（ｓ）、１４Ｓ９　（ａ
）、１４４４ｂ）ｃｕｔ−’　：　ＮＭＲ（２５０ＭＨ
，、Ｄ、Ｏ）δ７．２５〜６．９（ｍ、３）、４．９　
ＣＨＯＤ）、　４．３５　（ｍ、　０．５　。

ＣＨ，一方のジアステレオマー）、２．７〜２．２８（
ｍ　、　２　）、１．５と１．４Ｓ　（ｄｄ、３）。

実施例１４゜ 一１０℃〜０℃に保持して、よく撹拌した冷メタノール
（７ｓｍＪ）にチオニルクロリド（１９ｍＪ）を撹拌し
ながら滴加した。実施例１１の記述に従って合成した４
−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸塩酸
塩（１５ｇ、０．０７１モル）を固型物のまま添加し、
生じた混合物を室温に徐々に暖めた。４時間撹拌したこ
の時点で、得られた混合物を約１６時間（すなわち−晩
）還流した。

次いで反応混合物を冷却し、減圧下でメタノールを留去
すると残渣として粘性液体が得られた。この液体はすぐ
に固化し、ジエチルエーテルでスラリーにし、吸引濾過
で集めた。この方法で、純粋のメチル４−アミノ−６−
フルオロクロマン−４−カルボキシレート塩酸塩、ｍ、
ｐ、２００〜２０２℃（分解）が１８Ｊ（９７％）得ら
れた。

上記の固体スピロ−アミノ酸メチルエステル塩酸塩（１
８１を酢酸エチルと水（６ｏコ）に溶解し、氷水浴で冷
却し、水層の７）ＨはｐＨ１０に調整した。次いで２層
を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を
一緒にし、塩化ナトリウム飽和水溶液（塩水）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。乾燥剤を一
過で除去し、溶媒を減圧下留去した後、すぐに結晶化す
る油状物が残渣として得られた。この固型物のかたまり
をヘキサン中で砕き、吸引濾過で集めると、白色固型物
として純粋のメチル４−アミノ−６−フルオロクロマン
−４−カルボン酸力１１．７１　ｇ（７３％）得られた
、ｍ、ｐ、６４〜６５．５℃；ＭｅＣｃｎｃｌｓ）δ７
．０（ｙｒＬ＋３＋芳香族ＣＨ）、４．４（ｔｎ　、　
２、−０ＣＨ２−）、３．８　（Ｓ　、　３　、−０Ｃ
Ｈｓ　）、２．１３〜２．３　（ｍ、　１１０Ｈ２）、
　２．１〜１．７　（ｍとｓ　、　３　、　　ＭＨｌと
ＣＨ，）。

元素分析　Ｃ，、Ｈ，、ＦＮＯ，の計算値：Ｃ，５８，
６６：Ｈ，５，３７：Ｎ、６．２２゜実測値：ｃ、ｓｓ
、４ｓ；Ｈ，ｓ、２４；Ｎ、ｓ、ｏｓ。

実施例１５６ 実施例１０の記述に従って合成した６−フルオロ−Ｃ２
Ｅ）−メｆルースピロ−〔クロマン−４゜４／−２／−
フェニルオキサゾリジン−５１−オン〕（１８，６、ｐ
、　　０．０６モル）をギ駿（７５ゴ）と製塩ｒｊＲ（
３０ｍ）の混合液中で１６時間還流した。

次いで生じた反応混合物を室温（〜２０℃）に冷却し、
真空下で２０ＷＬｌの容量に濃縮した。この濃縮液を水
（５０ｍＪ）で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出し
た。得られた水層を真空下濃縮すると固型物が得られた
。この固型物を共沸させてイノプロパツールの蒸発を経
由して水を除去し、精製された物質をメタノールに溶解
した。４−アミノ−６−フルオロ−Ｃ２Ｒ）−メチルク
ロマ／−４−カルボン酸塩酸塩を含んだメタノール溶液
をチオニルクロリド（７ｍｌ）をメタノール（１５０ｍ
Ｊ）に溶解して冷却した溶液に一定に撹拌しながら添加
した。次いで反応混合物を１８時間還流し、室温に冷却
した。この時点で、メタノールを減圧下で留去し、残留
の褐色油状物を水（１００ｍ／）に溶解し、酢酸エチル
で２回抽出した。分離した水層を冷却し、ｐＨを６Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチル
で２回抽出した。

有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を一過で除去し、溶媒を減圧下留
去した後、淡褐色油状物として純粋のメチル４−アミノ
−６−フルオロ−Ｃ２Ｒ）−メチルクロマン−４−カル
ボキシレートカフ、２８ｇ（５１％）得られた、ＩＲ（
ＣＨＣ６，＞２９４７　（Ｖ）、１７３２　Ｃｓ）、１
４Ｓ４　Ｃ８）、１４２５　Ｃｍ＞ａｎ−’　；ＮＭＲ
ＣＣＤＣＩｓ）δ７．５〜６．８　（ｍ　、　３　）、
４．６（ｍ、　１　）、３．８　（８、３）、２．６５
〜１．６５（ｍ　、　４　＃　ＣＨ２５ＭＨｚ　）、１
．５と１．４　（ｄｄ、３）；質量ス（クトル、　（ｚ
／ｇ）２３９　（、Ｍ＋）、１８０（Ｍ＋−ＣＯＯＣＨ
，、基準ピーク）。

上記のメチルエステルは２つのジアステレオマーの混合
物であった。これらの異性体は中圧液体クロマトグラフ
ィーでシリカゲルを用いてクロロホルム中１％メタノー
ルを溶離液として分離された。目的の（４＆）（１）−
メチル４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロマ／
−４−カルボキシレートは２番目の溶出エステルであり
、淡黄色油状物として単離された、〔α〕２５°＋１３
２．２゜Ｄ （ｃ　−０、６９６、ＣＨＣｉｓ　）　ｓ　ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ　Ｃｌｓ　）δ７．４〜６．８　（ｍ、　３　）、４
．８〜４．２　（ｒｎ　、　１　）、３．８（ａ、３）
、２．５と２，３　（ｄｄ、　１）、２．１　（８。

２　、Ｎｌｈ　）、１．８　（ｄ　、　１　）、１．３
５　（ｄ、３）。

！−里−ｌＬ」ふ 実施例１４で合成したラセミ体のスピロ−アミノ酸メチ
ルエステルであるメチル４−アミノ−６−フルオロクロ
マン−４−カルボキシレート（１１，５ｇ、０．０５１
モル）を６Ｎ塩酸を添加してｐＨ５にした０、１２５　
Ｍ塩化ナトリウム水溶液に溶解した。α−キモトリプシ
ンＣ７５０ｍｇ、Ｓｉｇｒｍ　　Ｃｈｅｒｎｉｃａｌ　
　Ｃｏｒｎｐａｎｙ（Ｓｔ、Ｌｏｗｉｓ、Ｍｉｓｓｏ−
シデｉ）〕を室温（〜２０℃）で撹拌しながら混合物に
添加した。数時間の初期導入期の後、加水分解が始まっ
た、これはｐＨ５，１に反応溶液のｐｇを保持するため
ｐＨ制御器からの０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液の吸収
により証明された。反応は塩基の吸収が終るまで続けた
。次いで反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性にし、活
性炭（１ｇ）を添加した。２時間撹拌後、スーパーセル
Ｃｓｗｐｅｒｃｅｌ。

０．５１を添加し、撹拌を更に３時間続けた。反応混合
物をスーパーヒルを通して濾過し、酢酸エチルで抽出し
た。得られた水層を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
１０’に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を
一緒にし、塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過で除去し、溶媒を減圧下で留去した後
、無色油状物として純粋の（Ｌ）−メチル４−アミノ−
６−フルオロクロマン−４−カルボキレート（入手でき
る対掌体を基準にして７３％収率）が４．１７ｇ得２５
＠ られた、［α］　　　＋５１．２”（ｃ＝０．６４、Ｃ
ＨＣム）；Ｎｕ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）ラセミ体アミ
ノ酸エステルと同　□Ｏ 実施例１７゜ 実施例１５で金属したジアステレオマーのエステルの混
合物、すなわち、メチル４−アミノ−６−フルオロ−Ｃ
２Ｒ）−メチルクロマンー４−カルボキシレート（２ｇ
）をメタノール（３ＩｒＬｌ）に溶解し、−当量のＩＮ
塩Ｔ！ｌＩ（〜６ｇ）を添加した。

生じた溶液を蒸留水で５０ＭＩに希釈し、Ｔ）Ｈを０．
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５，０に調整した。

次いでα−キモトリプシン（０，２ｇ）を添加し、塩基
の吸収が終るまでｐＨ制御器で制御しながら撹拌した。

生じた混合物のｐＨを６Ｎ塩酸でｐＨ１，５よりも下に
し、次いで活性炭（０，５ｇ）とスーパーセル（０，５
，Ｖ）を添加した。２時間撹拌後、混合物を濾過し、酢
酸エチルで抽出した。

得られた水層を１０℃に冷却し、ｐＨを６Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（３Ｘ２
５１１１ｊ）で抽出した。次いで有機層を一緒にし、塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過で除去し、溶媒を減圧下で留去した後、実施例１
５の相当する最終生成物と全てに関して同一である、純
粋の（４Ｓ）　（２Ｒ）−メチル４−アミノ−６−フル
オロ−２−メチルクロマン−４−カルボキシレートが０
．７５．９　（３８％）得られた。

実施例１８゜ 実施例１６の記述に従って合成した（Σ）−メチル４−
アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルホキシレー）
　（４，１７ｐ、０．０１８５モル）を氷酢酸Ｃ４０ｍ
１）中背酸ナトリウム（２，５５ｇ、０．０３９２モル
〕と室温（〜２０℃）で２４時間（完全な溶液は２時間
後に生じた）撹拌した。この工程の完了後、反応混合物
を９０℃で３時間加熱し、その後真空下で２０ＦｒＬｌ
の容積に濃縮した。

この時点で温水（６０ｍ）を添加し、次いで冷却して濾
過した。濾過ケーキとして得られた粗製物をインプロパ
ツールから再結晶すると純粋の（４δ）−６−フルオロ
−スピロ−（クロマン−４、４’−イミダゾリジン）　
−２／　、　ｓ／−ジオン（ツルビニル）が２．５８９
　（６１％）得られた、ｒｎ、ｐ、２３５℃（収縮）、
２４０〜２４１℃；〔α〕ｊ”　＋　５４．１゜（ｃ＝
０．９、ＭｅＯＨ）。この生成物はＲ，サーゲス（３ａ
ｒｇｅｓ）による米国特許第４，１３０，７１４号の実
施例１における右旋性異性体として初めて報告された相
当する最終生成物と全てに関して同一であった。

実施例１７の記述に従って合成した（　４Ｓ）　Ｃ２Ｒ
）−メチル４−アミノ−６−フルオロ−２−メチルクロ
マン−４−カルボキシレート（１，８４ＬＯ，００７７
モル）と青酸ナトリウム（１，Ｏｇ、０．０１５モル）
を氷酢酸（１５ｍ）中で２０時間撹拌した。生じた溶液
を４時間還流し、真空下で濃縮すると残留物が得られた
。この物質を酢酸エチル（５０ｍｇ）に溶解し、得られ
た有機溶液をそれぞれ２５ゴのＩＮ塩酸、水、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液および塩水の順に洗浄した。次いで
、その有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
して得られた炉液を減圧下で留去すると油状物が得られ
た。この油状物をアセトン／ヘキサンから結晶化すると
白色固型物として純粋の（４Ｓ）Ｃ２Ｒ）　−６−フル
オロ−２−メチル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イ
ミダゾリジン）−”、５’−ジオン（２−メチルツルビ
ニル）が１．５２ｇ（７９％）得られた、扉、ｐ、２３
１〜２３４℃；〔α）Ｂ”＋　２１２．２＠（ｃ　＋０
．５５．７１／ｅＯＨ）。この生成物はに、クエダ（Ｕ
ｅｄα）らによる英国特許出願第ＧＢ２，０８０．３０
４Ａ号の実施例１において右旋性異性体として初めて報
告された相当する最終生成物と全てに関して同一であっ
た。

実施例２０゜ 実施例１０の記述に従って合成した６−フルオロ−（２
Ｒ）−メチル−スピロ−〔クロマン−４゜４／−２／−
フェニルオキサゾリジン−５′−オン〕（１７ｇ、０．
０５５モル）をギ酸（７０Ｉｔｌ）と濃塩酸（２５＋＋
４りの混合液中で５時間還流した。反応混合物を室温（
〜２０℃）で約１６時間（すなわち−晩）撹拌し、真空
下で濃縮すると粘性スラリーが得られた。実質的には粗
製の４−アミノ−６−フルオロ−Ｃ２Ｒ）−メチルクロ
マン−４−カルボン酸塩酸塩と安息香酸であるこのスラ
リーを水（１０Ｑｄ）で希釈し、ジエチルエーテル（２
Ｘ７５ｍ）で抽出し、次いで水層を真空下で５０ａの容
積に更に濃縮した。濃縮水溶液のｐＨを６Ｎ水酸化す）
　ＩＪウム水溶液で調整し、固体の青酸ナトリウムを一
度に添加した。反応混合物を１８時間（室温で）撹拌し
た後、ｐＨ８，８に上昇したｐＨをＩＮ塩酸でｐＨ７に
調整した。次いで反応混合物を室温で更に２４時間撹拌
した。この時点で、反応混合物をスーパーセルを通して
濾過し、もやを除去し、次いで約１０℃に冷却し、６Ｎ
塩酸でｐＨ２，２にｐＨ調整を行なった。この混合物を
１５分間撹拌し、形成された固型物を吸引濾過で集め、
真空下で一定重量になるまで乾燥した。

この方法で、純粋の６−フルオロ−（２ｆｉ）−メチル
−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸力１０．３９
　（実施例６のＮ−ベンゾイル生成物を基準にして６３
％収率）が得られた、扉・ｐ・１８６〜１８９℃（分解
）　；　ＩＥ　ＣＫＥｒ）　　３４Ｓ５　（ｓ）、３３
３３　（＆）、１６．９５　Ｃｓ）、１６２０（ｓ）、
　１５９４　（５）、１　ｓ　４ｓ　（８）、１４Ｓ５
　（Ｓ）ｃｍ−’　；ＮＭＥ　（ＤＭＳ　０ｄ６）　（
２５０ＭＨｚ）δ７．３〜６．７（ｍ　、　４　）、５
．６（（！、２）、４．４５（ｙｉ。

０．４５　）、４．１５　Ｃｍ、　０．５５　）、３．
４（広域、Ｈ，Ｏ）、２．７　（ｔ　、　１　）、２．
２　（ｄｄ、０．５５　）、１．８　（ｔ　、　０．４
５　）、１．３５　ＣＭ、　３　）、。

実施例２０の記述に従って合成した６−フルオロ−（２
Ｒ）−メチル−４−ウレイドクロマン−４−カルボ７ｒ
Ｒ（１，５１，０，００５モル）とＪ−（−）−エフエ
ドリン（０，９２５ｆｉ、０．００５６モル）を１０％
メタノール水溶液（６ｄ）中で一緒にし、溶液とした。

次いで減圧下で溶媒を留去すると粘性油状物が得られ、
これをアセトン（１０ｍ）中で粉砕した。この工程の完
了後、生じた混合物を蒸気浴上で加熱して油状塩を溶解
し、塩が溶解すると目的のジアステレオマーの結晶化が
始まった。

次いで混合物を室温（〜２０℃）に冷却し、−過した。

この方法で集めた塩を再びアセ）／（１５ｍｌ　）中で
５分間加熱し、次いで冷却して前と同様にして集めた。

この方法で、純粋のＣ４１）Ｃ２Ｒ）−６−フルオロ−
２−メチル−４−ウレイドクロマン−４−カルボン酸の
１−（−）−エフエドリン塩が得られた、ｍ、ｐ−１９
９，５〜２０１℃（分解）；〔α〕ｐ”　＋４５−７＠
（ｃ　＝　１−０、ＭｅＯＨ）元素分析　ＣｎＨｕＦＮ
３０ｓの計算領：Ｃ，６１，０５：Ｈ，６，９８；Ｎ、
９．７０゜実測値：　Ｃ、６０，９９；　Ｈ、６，６０
；　Ｎ　、　９．５２゜実施例２２゜ 実施例２１の記述に従って合成した（４ε）（２ｙ）−
６−フルオロ−２−メチル−４−ウレイドクロマン−４
−カルボ／酸のＪ−（−）−エフエドリン塩（ｉ、ｓｇ
、０．００４７モル）を氷酢酸（２０ｍ）中で４時間還
流した。生じた反応混合物を濾過して不溶物を除去し、
Ｆ液を真空下で濃縮すると粘性スラリーが得られた。こ
の時点で、水（４０１１１ｔ）を混合物に添加すると目
的の生成物が沈殿し、これを吸引濾過で回収し、一定重
量になるまで風乾した。乾燥した固体生成物をアセトン
（１５ｍ）に溶解し、有機溶液をテ遇し、次いでｐ液を
真空下で濃縮し、そこにヘキサノを添加すると精製され
た固体生成物が得られた。この方法で、純粋の（４互）
（１）−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン）、２／。

５′−ジオンが最終的に得られた、ｍ、ｐ、２３０〜２
３３℃：〔α）：”＋　２１２℃Ｃｃ＝ｓＯ，５゜Ｍｅ
ＯＨ）；　ＩＲＣＫＥｒ）３２６９　（８）、１７７８
（ａ）、１７２０　Ｃｓ）、１４Ｓ７（ｓ）儂−’：Ｎ
ＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ、）　（２５０ＭＭ、　）δ８．４
　（ｓ　、　　ｌ　）、７．１　（ｄｔ　。

１）、６．９（ｙｒＬ、２）、４．８（ｙｒＬ、１）、
３．４（広域８，１）、２．３　（ｄ　、　１　）、１
．８５（１：。

１）、ｔ３ｓ〔ｄ、３）；質量スペクトル、Ｃｍ／ｅ）
２５０ＣＰ＋、基率ピーク〕、２０７ＣＭ＋−ＨＮＣ０
）。

元素分析　ＣｌｘＨ＋　１ＦＮｚ　Ｏｓ　（７）　計ｔ
Ｘ　値’Ｃ，５７，６５；Ｈ，４，４４；Ｎ、１１．２
１゜実測値：Ｃ，５７，７０；ｆｆ、４．８９；＃、１
０．９５゜（外５名）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）相当する（￥Ｓ￥）−メチルまたは（￥Ｓ￥）−
   エチル４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボ
   キシレートエステルを酸性媒体中、アルカリ金属シアン
   化物と接触させて前記アミノ酸エステルを目的のスピロ
   −ヒダントイン環状化合物に転化することを特徴とする
   、（４￥Ｓ￥）−６−フルオロ−スピロ〔クロマン−４
   ，４′−イミダゾリジン〕−２′，５′−ジオンまたは
   それらの（２￥Ｒ￥）−メチル誘導体の製法。
2. （２）（ａ）チオニルクロリドと適切な低級アルカノー
   ルによるエステル化、次いで塩基化によるラセミメチル
   またはエチルエステル中間体の形成および（ｂ）前記ラ
   セミエステル中間体をα−キモトリプシン処理で分割し
   て目的の（￥Ｓ￥）−メチルまたは（￥Ｓ￥）−エチル
   エステルを純品として得ることからなる一連の工程に、
   ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸ま
   たは（２￥Ｒ￥）−４−アミノ−６−フルオロ−２−メ
   チルクロマン−４−カルボン酸をハロゲン化水素酸付加
   塩の形で委ねることによつて（￥Ｓ￥）−メチルまたは
   （￥Ｓ￥）−エチル４−アミノ−６−フルオロクロマン
   −４−カルボキシレート出発物質を合成する特許請求の
   範囲第１項記載の方法。
3. （３）４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボ
   ン酸のメチルまたはエチルエステルまたはそれらの（２
   ￥Ｒ￥）−メチル誘導体。
4. （４）相当する６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４
   ，４′−２′−フェニルオキサゾリジン−５′−オン〕
   または６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−
   ２′−（低級アルキル）−オキサゾリジン−５′−オン
   〕化合物を低級アルカン炭化水素モノカルボン酸と適当
   なハロゲン化水素酸の混合物と還流温度で接触せしめ、
   前記スピロ−オキサゾリジン−５−オンの加水分解を行
   ない目的のスピロ−アミノ酸ハロゲン化水素酸塩を得る
   ことからなる４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−
   カルボン酸またはその（２￥Ｒ￥）−メチル誘導体のハ
   ロゲン化水素酸付加塩の製法。
5. （５）（ａ）酸性媒体中Ｎ−ベンゾイル−α−ヒドロキ
   シグリシンまたはＮ−（低級アルカノイル）−α−ヒド
   ロキシグリシンによるアミドアルキル化によるそれらの
   ２−アミドアルキル化誘導中間体の形成、および （ｂ）前記アミドアルキル化誘導中間体を脱水剤および
   塩基で処理して脱水及びスピロアルキル化を行ない目的
   のスピロアルキル化アズラクトン化合物を得ることから
   なる一連の工程に適当な低級β−（４−フルオロフェノ
   キシ）アルカンハロゲン化物を委ねて６−フルオロ−ス
   ピロ−〔クロマン−４，４′−２′−フェニルオキサゾ
   リジン−５′−オン〕または６−フルオロ−スピロ−〔
   クロマン−４，４′−２′−（低級アルキル）オキサゾ
   リジン−５′−オン〕出発物質を合成する特許請求の範
   囲第４項記載の製法。
6. （６）６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−
   ２′−（低級アルキル）オキサゾリジン−５′−オン〕
   、６−フルオロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−２′
   −フェニルオキサゾリジン−５′−オン〕またはそれら
   の（２Ｒ）−メチル誘導体であるスピロ−オキサゾリジ
   ン−５−オン化合物。
7. （７）４−アミノ−６−フルオロ−（２￥Ｒ￥）−メチ
   ルクロマン−４−カルボン酸。
8. （８）６−フルオロ−（２￥Ｒ￥）−メチル−４−ウレ
   イドクロマン−４−カルボン酸。
9. （９）アミンがｄ−（ｔ）−（１−フェニルエチル）ア
   ミンまたはｌ−（−）−エフエドリンである（４￥Ｓ￥
   ）（２￥Ｒ￥）−６−フルオロ−２−メチル−４−ウレ
   イドクロマン−４−カルボン酸のアミン塩。