SU1122224A3 - Способ получени 4-окси-2-метил- @ -2-пиридил-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИ2-МЕТИЛ-Н-2-ПИРИЦИЛ-2Н-1 ,2-БЕНЗТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИД-1 ,1-ДИОКСИДА формулы ОН о

Description

Изобретение относитс  к усовершен ствованному способу получени  4-окси 2-метил-Н-2-пиридил-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-1 ,1-диоксида формулы (1) о rf -кЛ (b 0 который представл ет собой противовоспалительное средство - пироксикам Известен способ получени  соединени  формулы (1), который .заключаетс  в том, что метиловый эфир 4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензтиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты формулы подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином в среде инертного ароматического растворител  при температуре кипени  реакционной массы, по окончании процесса растворитель отгон ют и выдел ют целевой продукт многократной перекристаллизацией 1 Недостаток известного способа получени  пироксикама состоит в образовании различных количеств интенсивно окрашенного побочного продукта который удал ют только многократной перекристаллизацией, что св зано с потер ми основного количества целевого продукта. Побочный продукт придает неприемлемую интенсивную желтую окраску основной массе целевого продукта даже в том случае, если он содержитс  в очень незначитель ных количествах (например 0,5-1%). Данный побочный продукт соответствует формуле Это соединение образуетс  в качестве побочного продукта в ходе осуществлени  известного способа, а не  вл етс  следствием загр знени  исходного соединени . Поскольку в качестве лекарственного средства используетс  только очищенный от примесей материал, указанный побочный продукт удал ют многократной перекристаллизацией , в результате чего дл  очистки целевого продукта требуетс  больше времени, трудозатрат и сырь . Цель изобретени  - повышение чистоты целевого продукта. Эта цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  соединени  формулы (1) 2-метоксиэтиловый эфир-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бенз тиазин-3-карбоновой кислоты-1,1диоксид формулы подвергают взаимодействию с 2-аминопиридином в среде инертного ароматического растворител  при температуре кипени  реакционной смеси,с одновременной отгонкой с растворителем побочно образующегос  2-метоксиэтанола, и выдел ют целевой продукт, В качестве ароматического растворител  обычно используют ксилол. Отличительным признаком изобретени   вл етс  то, что 5 качестве сложного зфира кислоты формулы А берут 2-метоксиэтиловый эфир, и образующийс  побочно 2-метоксиэтанол удал ют одновременной отгонкой с растворителем. Пример 1. 4-Окси-2-метил- 2-пИридил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксиамид-1 ,1-диоксид(пироксикам). 9,26 г (0,098 моль) 2-метоксиЭТИЛ-4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бензтиазин-Зкарбоксилат-1 ,1-диоксида и 9,26 г (0,098 моль) 2-аминопиридина добавл ют в 500 мл ксилола в 1-литровой колбе, снабженной делительной воронкой и обратным холодильником, а также дистшш ционной головкой с регулируемым отбором. Перемешиваемую реакционную смесь нагревают до температуры кипени  и ксилол отгон ют со скоростью 100 мл/ч, поддержива  объем кип щей массы посто нным добавлением свежих порций ксилола. По истечении 6 ч температура головки, .котора  относительно посто нно сосЧавл ет , повышаетс  до 142 С, после чего интенсивность кипени  понижают . Затем реакционную смесь охлаждают в лед ной бане и выпавший осадок удал ют фильтрованием с испол зованием дл  переноса суспензии и промывки гексана и сушат при 45°С в вакууме, в результате чего получают 28,5 г (96%-ный выход) пироксикама с температурой плавлени  167174 С . Этот продукт далее исследуют жидкостной хроматографической обработкой с высокой разрешающей способ ,ностью с использованием в соотношении 60:40 0,1 М раствора вторичного ислого фосфата натри  (величину рН которого довод т до 7,5 добавлением лимонной кислоты) и метанола на продукте Микро-Бонда пак (товарный знак формулы Уотерс ассошиэйтс дл  упаковочного материала стандартной колонки дл  жидкостной хроматографической обработки с высокой разрешающей способностью, состо щего из стекл нных микрошариков с покрытием из силоксизамещенной двуокиси кремни ) . В созданных услови х врем  удержани  дл  пироксикама составл ет приблизительно 6 мин, тогда как врем  удержани  дл  потенциального загр знител  О -метоксиэтилпироксикама 16,5 мин. В продукте данного примера не обнаружено ни одного потенциального загр знител . С целью перекристаллизации 25 г указанного пироксикама зкстрагируют 190 мл диметилацетамида при 70-75С, обрабатывают 1,26 г активированного угл  при 75-80°С и раствор фильтруют через диатомовую землю с помощью 55 мл теплого диметилацетамида, используемого дл  переноса и промывки. Смесь 173 мл и 173 мл воды охлаждают до . Обработанный активированным углем фильтрат в течение 10-15 мин добавл ют в охлажденную смесь воды с ацетоном и образовавшиес  кристаллы гранулируют при 0-5°С в течение 5 мин. Перекристаллизованный пироксикам вьщел ют фильтрованием с помощью 154 мл холодного метанола, использованного дл  переноса и промывки осадка, в резельтате чего получают )8,75 г продукта (75%-ный выход). ИК-спектрограмма (вазелиновое масло) этого продукта идентична ИК-спектрограмме аутентичного пироксикама. Преимуществом предлагаемого способа  вл етс  то, что он позвол ет повысить чистоту целевого продукта. Согласно этому способу получают неокрашенный , свобойный от примесей целевой продукт, что позвол ет исключить стадию многократной перекристаллизации его по известному способу , ведущую к потере времени, трудозатрат и сырь .

Claims (2)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИ-

2-МЕТИЛ-Н-2-ПИРИДИЛ-2Н-1,2-БЕНЗТИАЗИН-З-КАРБОКСАМИД-1,1-ДИОКСИДА формулы взаимодействием сложного эфира кис,лоты формулы А с 2-аминопиридином в среде инертного ароматического растворителя при температуре кипения реакционной смеси и выделением целевого продукта, о тличаюцийся тем, что, с целью повьавения чистоты целевого продукта, в качестве сложного эфира кислоты формулы А берут 2-метоксиэтиловый эфир и образующийся побочно 2-метоксиэтанол удаляют одновременной отгонкой с растворителем.

2. Способ поп. 1, отличающий с я тем, что в качестве инертного ароматического растворителя ис пользуют ксилол е