FI72719C - Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. - Google Patents
Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72719C FI72719C FI813003A FI813003A FI72719C FI 72719 C FI72719 C FI 72719C FI 813003 A FI813003 A FI 813003A FI 813003 A FI813003 A FI 813003A FI 72719 C FI72719 C FI 72719C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ester
- piroxicam
- reaction
- methyl
- benzothiazine
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 methoxyethyl ester Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBOMJVUVHOAGO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 HEBOMJVUVHOAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXVBSKNOOUBFH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCC(Cl)C(O)=O MHXVBSKNOOUBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=N1 CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical compound COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZQUPZZVZHMGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CC(=O)OCCOC)C(=O)C2=C1 FPZQUPZZVZHMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAPAUBQSFQSYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound OC1=C(NSC2=C1C=CC=C2)C(=O)OCCOC UAPAUBQSFQSYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWLXCQXSHIAKD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-1,1-dioxo-n-pyridin-2-yl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OCCOC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 XWWLXCQXSHIAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELAOBVNJRKUKM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-N-pyridin-2-yl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1SC2=CC=CC=C2C(OCCOC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 MELAOBVNJRKUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(O)=O)N(C)SC2=C1 RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-phenyl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-pyridin-2-yl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound N1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKJZAHTDZQGKY-UHFFFAOYSA-N COCCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1 Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1 UEKJZAHTDZQGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VEMHQNXVHVAHDN-UHFFFAOYSA-J [Cu+2].[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VEMHQNXVHVAHDN-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004900 laundering Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 7271 9
Piroksikaamin synteesimenetelmä ja välituote Tämä keksintö koskee 4-hydroksi-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihapon 2-metoksietyy-5 liesterin 1 ,1-dioksidia ,
OH O
10 \ ^NCff3 ^ ν' \/ O 0 esteriä, jolla on erityistä arvoa piroksikaamin (4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-l ,2-bentsotiatsii-15 ni-3-karboksamidin 1 ,1-dioksidin) , OH 0
: J J
: 11 ClI)
20 XX. /NCH3 K
* V O o lääkinnällisellä alalla vakiintunutta arvoa omaavan anti-inflammatorisen aineen, synteesissä. Todetaan, 25 että entisessä käytännössä tämäntyyppisten yhdisteiden : asyyliradikaali on joskus kirjoitettu O o
II II
L jl NCH- ^ Λ/ o o ja sellaiset yhdisteet vaihtoehtoisesti nimetty 3,4-di-35 hydro-2-metyyli-4-okso-2H-l ,2-bentsotiatsiinin 1 ,1-di oksidin johdannaisiksi. Alan asiantuntijat ymmärtävät, 2 72719 että nämä ovat saman yhdisteen ekvivalentteja tauto-meerisia muotoja. Tämän keksinnön on tarkoitus käsittää tautomeeriset muodot, vaikka mukavuussyistä kirjoi-tetaankin vain toinen niistä.
5 Piroksikaamin julkaisi alunperin Lombardino (US-aptentti 3 591 584). Yksi siinä patentissa julkaistuista piroksikaamin synteesimenetelmistä on se, että annetaan 3-karboksyylihapon esterin reagoida 2-amino-pyridiinin kanssa. Erityisesti esteriksi julkaistaan ^Cl“C12^ alkyyliesteri tai fenyyli-(C^-C^)alkyyliesteri. Erityinen esteri, jota kuvataan, on metyyliesteri, nimittäin OH 0
15 X X /CH
iXr^X0 , Uin XXNCH3 20 /Katso myös Lombardino et ai., J. Med. Chem. 14 (1971) 1171-1175/. Yksi tämän muutoin käyttökelpoisen pirok-saamia varten olevan menetelmän haittapuoli on siinä, että muodostuu vaihtelevia määriä voimakkaasti värillistä sivutuotetta. Tämä voimakkaasti värillinen sivutuote, 25 joka on poistettavissa vain moninkertaisilla uudelleen-kiteytyksillä, joihin liittyy varsin suuri tuotehäviö, antaa päätuotteena olevalle piroksikaamille ei-hyväk-syttävän, voimakkaan keltaisen värin, jopa kun sitä on läsnä hyvin alhaisia määriä (esimerkiksi 0,5-1 %). Tämä 30 sivutuote on eristetty ja sillä on määritetty olevan seuraava rakenne: 3 7271 9 90¾ °
αι J onh^kJJ
αν).
NCHi 3 c I^r N; 5 0 0
On osoitettu, että (IV):ää todella muodostuu sivutuotteena reaktiossa, sen sijaan että se olisi peräisin jostakin prekursorin kontaminantista. Sitä, kuinka tämä 10 yhdiste itse asiassa muodostuu reaktioseoksessa , ei täysin ymmärretä, vaikka menetelmät, jotka on tarkoitettu metanolisivutuotteen nopeaanpoistamiseen sen muodos-: tuessa reaktiossa , näyttävät vähentävän sellaisten piroksikaamierien esiintymistiheyttä, joilla on ei-15 hyväksyttävä väri. Kuitenkin näiden menetelmien luotettavuus on epävarma, ja yksi pmäämäärä on ollut keksiä esteri, joka on synteesillä helposti saatavissa ja joka ei aiheuta eetterin, sellaisen kuten (IV) , syntymistä harmillisena sivutuotteena piroksikaamiksi muuttami-20 sen aikana.
Vaihtoehtoisiin piroksikaamin synteeseihin, joita on julkaistu kirjallisuudessa, kuuluvat 3,4-di-hydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiinin 1,1-di-oksidin reaktio 2-pyridyyli-isosyanaatin kanssa 25 (Lombardino, US-patentti 3 591 584), 4-hydroksi-2- metyyli-2H-l ,2-bentsotiatsiini-3-karboksanilidien transamidaatio 2-aminopyridiinin kanssa (Lombardino, US-patentti 3 891 637) , yhdisteen 7271 9 4 ^C02 C.C1-C3kalkyyli SO2NCH2C0NH^^) CH« 5 3 syklisaatio (Lombardino, US-patentti 3 853 862), 4-(C^-C^)alkoksi-2-metyyli-2H-1 ,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihapon 1rl-dioksidin kytkeytyminen 2-amino-10 pyridiinin kanssa ja sen jälkeen enolisen eetterisidok- sen hydrolyysi (Lombardino, US-patentti 3 892 740), 4-hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsi ini-3-karbok-syylihapon kytkeytyminen happokloridimuodon kautta 2-aminopyridiinin kanssa (Hammen, US-patentti 4 100 347) 15 ja 4-hydroksi-N-2-pyridyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3- karboksamidin metyloiminen (CA-patentti 1 069 894).
Toinen esteri/ joka on sukua tämän keksinnön me-toksietyyliesterille ja jota on spesifisesti kuvattu kirjallisuudessa, on 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l ,2-bentso-20 tiatsiini-3-karboksyylihapon etyyliesterin 1,1-dioksidi (Rasmussen, US-patentti 3 501 466; katso myös Zinnes et ai. , US-patentti 3 816 628).
2-metoksietyyliesteri (I) on nyt syntetisoitu. Tunnettuun menetelmään, jossa muutetaan vastaava 3-karbok-25 syylihapon esteri piroksikaamiksi, on nyt vaihdettu tämä esteri alalla aiemmin kytetyn metyyliesterin (III) tilalle. Uuden esterin (I) käytöllä on yllättävä etu, että niin tuotettu piroksikaami ei sisällä todettavaa pitoisuutta odotettua , voimakkaasti värillistä eetteri-30 sivutuotetta /4-(2-metoksietoksi)-2-metyyli-N-2-pyri- dyyli-2H-l ,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidia/, jolla on kaava 5
7 9 7 1 Q
ch^h^oc^ ' -7
x x -O
l| NCH_ H ' ^ 5 3 ι^ V 0 0 ja joka on analoginen eetterin (IV) kanssa.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Haluttua 2-metoksietyyliesteriä (I) voidaan hel-10 posti valmistaa sakkariini-2-etikkahapon esteristä /3-okso-2H-l ,2-bentsisotiatsoliini-2-etikkahapon 2-me-teoksietyyliesterin 1,1-dioksidi, kaava (VI)/ seuraaval-la reaktiosarjalla 15 ° (^ff^NCHoC00CH:_CH:_0CH,
U—H
0 20 CH-jOC^CHjC^ toisiintuminen
OH
X XOOCH-CH-OCH, 3 cvm
25 I
ji NH
o o metyloituminen 30 ▼
OH
a' COOCH CH OCH
^>1 i i 1 Ctl s^CH3 35 o* V0 6 7271 9
Toisiintumisreaktio suoritetaan käsittelemällä välituotteena käytettävää sakkariini-2-etikkahapon esteriä alkoksidilla, edullisesti 2-metoksietoksidilla kuten natrium-2-metoksietoksidilla jotta vältetään pulmalli-5 nen seikka transesterifikaatio, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Metylointi suoritetaan metyloi-valla aineella , kuten dimetyylisulfaatilla tai metyyli-halidilla, kätevästi metyylijodidilla , reaktio-inertis-10 sä liuottimessa, kuten alemmassa ketonissa , alemmassa alkanolissa, formamidissa , dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa.
Ylläolevassa reaktiosarjassa lähtöaineena tarvittavaa sakkariini-2-etikkahapon esteriä valmiste-15 taan sakkariinista ja kloorietikkahapon 2-metoksietyy- liesteristä analogisesti vastaavan metyyliesterin valmistusmenetelmän kanssa /Chemische Beriche 30 (1897) 1267/ tai, vähemmän suoraan, mainitun metyyliesterin hydro-lyysillä vastaavaksi sakkariinietikkahapoksi ja kyt-20 kennällä, esimerkiksi happokloridin kautta, 2-metoksi-etanolin kanssa.
Metoksietyyliesterin (I) reaktio 2-aminopyri-diinin kanssa piroksikaamin 25 OH 0
i n II
I NCH3 h ' t-I) 30 0 o tuottamiseksi suoritetaan tavallisesti sekoittamalla nämä kaksi komponenttia yhteen reaktio-inertissä liuo-35 tinsysteemissä huoneenlämmössä tai lähellä sitä ja sitten kuumentamalla tuloksena olevaa systeemiä 115-175°C: ssa aika, joka on noin puolesta tunnista useisiin tuntei- 7271 9 hin. Vaikka on välttämätöntä vain, että näitä kahta reagoivaa ainetta on läsnä oleellisesti ekvimolaariset määrät reaktion aikaansaamiseksi, vähäinen ylimäärä jompaa kumpaa (ja edullisesti helpommin saatavissa ole-5 vaa amiiniemäsreagenssia) ei ole haitallinen tässä suh teessa vaan saattaa jopa toimia ammonolyysireaktion siirtämiseksi täydelleentapahtuneeksi. Edullisiin reak-tio-inertteihin orgaanisiin liuottimiin ammonolyysireaktiossa käytettäviksi kuuluvat sellaiset alemmat 10 N,N-dialkyylialkanamidit kuin dimetyyliformamidi, dime-tyy1iasetamidi yms. sekä sellaiset aromaattiset hiilive-tyliuottimet kuin bentseeni, tolueeni , ksyleeni jne.
Joka tapauksessa havaitaan hyödyllisimmäksi ja tavallisesti sopivaksi tislata haihtuva alkoholisivutuote pois, : 15 kun sitä muodostuu reaktiossa, ja siten siirtää ammono- lyysitasapainoa niin, että reaktio tapahtuu täydellises-: ti, tällä tavalla. Tällä hetkellä kaikkein edullisin liuotin on ksyleeni, sillä sivutuote 2-metoksietano-li voidaan tehokkaasti poistaa alempana kiehuvana 20 atseotrooppina. Ksyleenin tilavuus voidaan pitää ennallaan lisäämällä ksyleeniä tislauksen aikana. Sen jälkeen, kun alkoholi on poistettu ja reaktio on täysin tapahtunut, tuloksena saatava piroksikaami voidaan kätevästi ottaa talteen jäähdytyksen ja kiteytyneen tuotteen yksin-25 kertaisen suodatuksen avulla. Jos halutaan, piroksikaami kiteytetään uudelleen dimetyyliasetamidi/asetoni/vedestä.
Tätä keksintöä havainnollistetaan seuraavin esimerkein. Kuitenkin on ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin.
8 7271 9
Esimerkki 1 4-(2-metoksietoksi)-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidin 1,1-dioksidi 4 /0 -(2-metoksietyyli)piroksikaami/ 5 (V)
Liekillä kuivatussa kolvissa, jota pidettiin kuivassa typpiatmosfäärissä, liuotettiin piroksikaa-mia (1,814 g, 5,47 mmoolia) 13 ml:aan kuivaa dimetyyli-formamidia. Natriumhydridiä (0,131 g, 5,47 mmoolia) li-10 sättiin hitaasti erissä , ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin 40-45°C:ssa noin 3 tuntia siihen asti, kunnes natriumhydridi oli kokonaan reagoinut. 2-metoksietyyli-kloridia (1,0 ml, 0,94 mmoolia) ja natriumjodidia (0,821 g, 5 ,47 mmoolia) lisättiin sitten, ja reaktioseosta kuumen-15 nettiin sitten 89°C:ssa 51 tuntia. Jäähdytetty reaktio-seos laimennettiin noin 50 g:11a jäätä, ja sitä uutettiin viidellä 10 ml:n erällä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, takaisinpestiin seitsemällä 15 ml:n erällä vettä, pestiin kerran suolavedellä, 20 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljymäiseksi (1,44 g), öljyä jauhennettiin eetterillä, jolloin saatiin kiinteitä aineita (0,84 g) , jotka kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä (jolloin saatiin 0,57 g). Uudelleenko-25 teytettyä tuotetta (0,45 g) kromatografoitiin silika- geelillä (13,5 g) eluoiden 2:3:6 metanoli:sykloheksaani: etyyliasetaatilla ja tarkkaillen ohutkerroskromatogra-fiällä (sma eluantti) käyttäen fosfomolybdaattiruis-kutusta. Varhaiset erät, jotka sisälsivät puhdasta 30 tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa kiinteiksi aineksi. Kiineät aineet kerättiin hiilitetraklo-ridin avulla ja kuivattiin korkeassa vakuumissa, jolloin 4 saatiin 0 -(2-metoksietyyli)piroksikaamia /0,31 g; sulamispiste 155-157°C; Rf 0,5 (2:3:6 metanoli:syklohek-35 saani:etyyliasetaatti); Rf 0,4 (10:4:3 ksyleeni^etanoillesi) ; pnmr/CDCl^) delta 3,15 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 9 7271 9 3,68 (m, 2H) , 4,23 (m, 3H) , 7,2 (m, 1H) , 7,9 (m, 5H) , 8,9 (m., 2H) , 10,2 (leveä s, 1H)/.
Esimerkki 2 2- kloorietikkahapon 2-metoksietyyliesteri 5 Pitäen lämpötila -5°C:n ja 5°C:n välillä lisät tiin 2-klooriasetyylikloridia (11,2 g, 0,10 mol) 15 ml:ssa metyleenikloridia tipoittain 1 tunnin aikana kylmään pyri-diinin (8,0 g, 0,11 mol) ja 2-metoksietanolin (7,6 g, 10 mol) liuokseen 35 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktio-10 seosta sekoitettiin vielä 1 tunti 0°C:ssa, lämmitettiin huoneen lämpöön ja uutettiin kahdella 50 ml;n erällä vettä. Nämä kaksi vesiuutetta yhdistettiin ja takaisin-pestiin 50 ml:11a kloroformia. Alkuperäinen orgaaninen kerros ja takaisinpesuun käytetty kloroformi yhdistettiin 15 ja pestiin 50 ml:11a 5 % kuparisulfaattia. 5 %«nen kupa-risulfaattipesuneste takaisinpestiin 25 ml;11a kloroformia jatämä yhdistettiin uudelleen orgaanisen faasin kanssa. Lopuksi orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a suolavettä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja vedettömällä 20 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, väkevöitiin öljyksi ja tislattiin, jolloin saatiin 2-kloorietikkahapon 2-metoksietyyliesteriä (1,4 g, kiehumispiste 80-82°C).
Esimerkki 3 3- okso-2H-l ,2-bentsisotiatsoliini-2-etikkahapon 25 2-metoksietyyliesterin 1,1-dioksidi (Sakkariini-2-etikkahapon 2-metoksietyyliesteri) (VI)
Natriumsakkariinia (18 g, 0,088 mol) ja 2-kloorietikkahapon 2-metoksietyyliesteriä (13,4 g, 0 ,088 mol) 30 yhdistettiin 40 ml:ssa dimetyyliformamidia ja kuumennettiin 120°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:een, kaadettiin 100 ml:aan vettä, granuloitiin 5-10°C:ssa 0,5 tuntia, suodatettiin pesten vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin sakkariini-2-etikka-35 hapon 2-metoksietyyliesteriä /23,2 g, 90 %; sulamispiste 91-92°C; m/e 299; IR(KBr) 2985 cm-1/.
7271 9 10
Esimerkki 4 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyyli-hapon 2-raetoksietyyliesterin 1,1-dioksidi Kuivassa typpiatmosfäärissä pantiin 2-metoksi-5 etanolia (72,9 ml, 0,924 mol) sekoituksella varustettuun, liekillä kuivattuun kolviin. Natriumpalloja (10,6 g, 0,463 mol; pentaanilla pestyä ja pinseteillä jonkin verran litistettyjä) lisättiin erissä 2 tunnin aikana pitäen reaktioseoksen lämpötila alueella 24-25°C. Kun 10 oli sekoitettu vielä 1 tunti , lisättiin vielä 10 ml 2-metoksietanolia ja reaktioseos lämmitettiin 57°C:een.
Kun jäähdytettiin hieman, reaktioseos jähmettyi. Reaktioseos ohennettiin 75 ml :11a kuivaa dimetyylisulfoksi-dia, ja poistettiin mekaanisesti yksi yksittäinen 15 natriummetallikappale, joka oli jäljellä. Lisättiin sakkariini-2-etikkahapon 2-metoksietyyliesteri (50 mg, 0,167 mol) 70 ml:ssa lämmintä, kuivaa dimetyylisulfok-sidia tipoittain 20 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa, kaadet-20 tiin väkevän kloorivetyhapon (276 ml) ja veden (1,84 1) seokseen pitäen lämpötila 20-25°C:ssa jäävesihauteen ja lisäysnopeuden avulla. Lietettä granuloitiin 6-8°C:ssa 1 tunti, suodatettiin pesten kylmällä vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 4-hydroksi-2H-l,2-25 bentsotiatsiini-3-karboksyylihapon 2-metoksietyylieste rin 1,1-dioksidia /32,8 g, 66 %; sulamispiste 120-122°C; IR(KBr) 3448, 3226 cm-1/.
Esimerkki 5 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l ,2-bentsotiatsiini-3-30 karboksyylihapon 2-metoksietyyliesterin 1,1- dioksidi (I) 4-hydroksi-2H-l ,2-bentsotiatsiini-3-karboksyyli-hapon 2-metoksietyyliesterin 1 ,1-dioksidia (31,0 g, 0,1035 mol) yhdistettiin 230 ml:n kanssa asetonia ja jäähdytet-35 tiin 10°C:een. Metyylijodidia (21,9 g, 0,155 mol) lisättiin, minkä jälkeen lisättiin tipoittain 10 minuutin aika- 11 7271 9 na natriumhydroksidia (103,5 ml 1 N NaOH:ta). Jäähdytys-haude poistettiin, ja reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpöön (noin 45 minuuttia) , ja sitten kuumennettiin 35°C:ssa 2 tuntia ja lopuksi 39-40°C:ssa 5 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpöön, laimennettiin 200 ml:11a asetonia, käsiteltiin aktiivi-hiilellä, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa 0-5°CjSsa noin 50 ml:ksi. Tuloksena saatu liete suodatettiin, ja kiinteät aineet pestiin jäävedellä ja kuivattiin sitten 10 vakuumissa, jolloin saatiin 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l ,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihapon 2-metoksietyyliesterin 1 ,1-dioksidia /29,26 g, 90 %; sulamispiste 106-107,5°C; m/e 313; IR(KBr) 3345, 2941, 684, 1351, 1053 cm-1/.
Esimerkki 6 15 4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-l ,2-bentso- tiatsiini-3-karboksamidin 1,1-dioksidi (Piroksikaami) (II) 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyyli-hapon 2-metoksietyyliesterin 1,1-dioksidia (28,g, 20 0 ,089 mol) ja 2-aminopyridiiniä (9,26 g, 0,098 mol) pan
tiin 500 ml:aan ksyleeniä 1 litran kolvissa, joka oli varustettu tiputussuppilolla ja tislauspäällä, johon liittyi palautusjäähdytin ja jonka lähtöpaikka oli vaihdeltavissa. Sekoitettua reaktioseosta kuumennettiin 25 niin, että se alkoi kiehua palautuksella ja ksyleeni tis-lautui likimain nopeudella 100 ml/tunti, ja samanaikaisesti astian sisällön tilavuus pidettiin melkein vakiona lisäämällä uutta ksyleeniä. 6 tunnin kuluttua pään lämpötila, joka oli ollut suhteellisen vakiosti 134°C; ko-30 hosi 142°C;een ja palautuskeittonopeus pieneni. Reaktio-seos jäähdytettiin sitten jäähauteessa ja saostuneet kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla , käyttäen heksaania siirtämiseen ja pesuun, ja kuivattiin 45°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin piroksikaa-35 mia (28,5 g, 96 %; sulamispiste 167-174°C). Tämä tuote tutkittiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiälläT
12 7271 9 käyttäen 60:40 0,1 M NajHPO^ joka oli säädetty pH-arvoon 7 ,5 sitruunahapolla: metanolia, Micro-Bonda pak C^gilla (Waters Associates’in tavaramerkki standardi-hplc-kolonnintäytteelle, joka koostuu mikro-lasihel-5 mien pinnalle päällystetystä siloksi-substituoidusta piihaposta). Käytetyissä olosuhteissa piroksikaamilla on retentioaika noin 6 minuuttia, kun taas potentiaali- 4 sella kontaminantilla , 0 -metoksietyylipiroksikaamilla, on retentioaika 16,5 minuuttia. Tämän esimerkin tuot-10 teessä ei potentiaalista kontaminanttia todettu yhtään.
Uudelleenkiteytystarkoituksia varten otettiin edellämainittua piroksikaamia (25 g) 190 ml saan dime-tyyliasetamidia 70-75°C:ssa, käsiteltiin 1,26 g:11a aktiivihiiltä 75-80°C;ssa ja suodatettiin piimään läpi 15 käyttäen 55 ml lämmintä dimetyyliasetamidia siirtämiseen ja pesuun. Seos, jossa oli 173 ml asetonia ja 173 ml vettä, jäähdytettiin 5-10°C:een. Hiilellä käsitelty suodos lisättiin, hitaasti 10-15 minuutin aikana, jäähdytettyyn asetonin ja veden seokseen, ja tuloksena 20 saaduja kiteitä granuloitiin 0-5°C:ssa 5 minuuttia.
Uudelleenkiteytetty piroksikaami otettiin talteen suodattamalla käyttäen 154 ml kylmää metanolia siirtämiseen ja pesuun. Saanto: 18,75 g, 75 %; IR(nujolitahna) identtinen autenttisen piroksikaamin kanssa.
Claims (4)
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava 5 oh: o I II OCE2CK2QCH3 * V o o ^ 2. Menetelmä kaavan OH 0 I n O OCH ,
15. II I 2 2 3 L '1 NCH-3 * V 0 0 mukaisen esterin muuttamiseksi piroksikaamiksi, 20 tunnettu siitä, että annetaan mainitun esterin reagoida 2-aminopyridiinin kanssa reaktio-inertissä orgaanisessa liuottimessa 115-175°C:ssa, kunnes reaktio on oleellisesti täysin tapahtunut.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että liuotin on ksyleeni.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä,tunnettu siitä, että poistetaan sivutuote 2-metoksietanoli oheistislauksella liuottimen kanssa reaktion aikana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/191,716 US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
| US19171680 | 1980-09-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813003L FI813003L (fi) | 1982-03-30 |
| FI72719B FI72719B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72719C true FI72719C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=22706653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813003A FI72719C (fi) | 1980-09-29 | 1981-09-28 | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289879A (fi) |
| EP (1) | EP0049099B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5788172A (fi) |
| KR (1) | KR850000923B1 (fi) |
| AR (1) | AR228373A1 (fi) |
| AU (1) | AU528125B2 (fi) |
| CA (1) | CA1171413A (fi) |
| CS (1) | CS228520B2 (fi) |
| DD (1) | DD202151A5 (fi) |
| DE (1) | DE3171404D1 (fi) |
| DK (1) | DK148232C (fi) |
| EG (1) | EG16103A (fi) |
| ES (1) | ES8206518A1 (fi) |
| FI (1) | FI72719C (fi) |
| GR (1) | GR75772B (fi) |
| GT (1) | GT198171634A (fi) |
| HK (1) | HK52287A (fi) |
| HU (1) | HU186785B (fi) |
| IE (1) | IE51598B1 (fi) |
| IL (1) | IL63938A0 (fi) |
| MY (1) | MY8700511A (fi) |
| NO (1) | NO158061C (fi) |
| NZ (1) | NZ198475A (fi) |
| PH (1) | PH18475A (fi) |
| PL (1) | PL130042B1 (fi) |
| PT (1) | PT73738B (fi) |
| SG (1) | SG23187G (fi) |
| SU (1) | SU1122224A3 (fi) |
| YU (1) | YU42428B (fi) |
| ZA (1) | ZA816706B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IN158333B (fi) * | 1981-08-03 | 1986-10-18 | Pfizer | |
| GT198276334A (es) * | 1981-08-03 | 1984-01-10 | Procedimiento e inter-medios para la produccion de carboxamidas de benzotiazina. | |
| US4376204A (en) * | 1981-10-05 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| IN159273B (fi) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| CA1197244A (en) * | 1982-04-16 | 1985-11-26 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides |
| SU1306476A3 (ru) * | 1982-06-17 | 1987-04-23 | Пфайзер,Инк (Фирма) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
| ATE31309T1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-15 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-methyln-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1- dioxid. |
| IT1153293B (it) * | 1982-10-22 | 1987-01-14 | Francia Famaceutici S R L | Derivati del 4-idrossi-2-metil-2h-1, 2-benzotiazina-3-carbossamide 1, 1-biossido e procedimento per la loro preparazione |
| FI72317C (fi) * | 1983-10-06 | 1987-05-11 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
| US4829062A (en) * | 1986-05-16 | 1989-05-09 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| ES2002646A6 (es) * | 1987-03-27 | 1988-09-01 | Induspol Sa | Procedimiento para la obtencion de 4-hidroxi-2-metil-n-(2-piri-dil)-2h-1,2-benzotiacina-3-carboxamida 1,1-dioxido |
| US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2942797B1 (fr) * | 2009-03-03 | 2011-04-29 | Pf Medicament | Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,716 patent/US4289879A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-23 DE DE8181304370T patent/DE3171404D1/de not_active Expired
- 1981-09-23 EG EG541/81A patent/EG16103A/xx active
- 1981-09-23 EP EP81304370A patent/EP0049099B1/en not_active Expired
- 1981-09-25 AR AR286875A patent/AR228373A1/es active
- 1981-09-25 IL IL63938A patent/IL63938A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 CA CA000386690A patent/CA1171413A/en not_active Expired
- 1981-09-25 YU YU2309/81A patent/YU42428B/xx unknown
- 1981-09-25 GT GT198171634A patent/GT198171634A/es unknown
- 1981-09-25 IE IE2233/81A patent/IE51598B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 ZA ZA816706A patent/ZA816706B/xx unknown
- 1981-09-28 CS CS817107A patent/CS228520B2/cs unknown
- 1981-09-28 KR KR1019810003626A patent/KR850000923B1/ko active
- 1981-09-28 AU AU75698/81A patent/AU528125B2/en not_active Ceased
- 1981-09-28 HU HU812792A patent/HU186785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 PL PL1981233212A patent/PL130042B1/pl unknown
- 1981-09-28 PT PT73738A patent/PT73738B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 DD DD81233629A patent/DD202151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 NO NO813290A patent/NO158061C/no unknown
- 1981-09-28 FI FI813003A patent/FI72719C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 DK DK428781A patent/DK148232C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 ES ES505851A patent/ES8206518A1/es not_active Expired
- 1981-09-28 GR GR66142A patent/GR75772B/el unknown
- 1981-09-28 SU SU813338298A patent/SU1122224A3/ru active
- 1981-09-28 JP JP56153540A patent/JPS5788172A/ja active Granted
- 1981-09-28 NZ NZ198475A patent/NZ198475A/xx unknown
- 1981-09-29 PH PH26285A patent/PH18475A/en unknown
-
1985
- 1985-11-06 JP JP60248694A patent/JPS61112064A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-09 SG SG231/87A patent/SG23187G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK522/87A patent/HK52287A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY511/87A patent/MY8700511A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72719C (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| CA1212380A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole | |
| FR2557111A1 (fr) | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| US6271371B1 (en) | Oxidative process and products thereof | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| CA1125765A (en) | Carbazole derivatives | |
| KR100399854B1 (ko) | 살절지동물성옥사디아진중간체 | |
| US4665172A (en) | Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group | |
| US4599406A (en) | Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor | |
| US5132304A (en) | Benzothiazine derivatives and their applications as medicinal products or as synthesis intermediates for medicinal products | |
| EP0161617A2 (de) | Zwischenprodukte sowie Verfahren zur Herstellung von Zwischenproducten für die Synthese von Cephalosporinen | |
| JP3489689B2 (ja) | １−アリールピラゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法 | |
| KR850001223B1 (ko) | 피록시캄 및 그 중간체의 제조방법 | |
| BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
| HUT58734A (en) | Optical separating process for producing 3r/3-carboxy-benzyl/-6-/5-fluoro-2-benzothiazolyl/-methoxy-4r-chromanol | |
| KR820000368B1 (ko) | 티아졸 유도체의 신규 합성법 | |
| JPH041736B2 (fi) | ||
| FR2579206A1 (fr) | Nouvelles 5-h pyrido (3', 4' : 4,5) (pyrrolo 3,2-c) pyridones, leur procede de preparation et leur application en tant qu'intermediaires de synthese | |
| KR20020030786A (ko) | 치환 벤즈이소티아졸 화합물의 제조 방법 | |
| WO1992012972A1 (fr) | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle | |
| JPH07228556A (ja) | ２−アミノベンジルアルコ−ル誘導体の製造方法 | |
| NO157418B (no) | Nytt benzotiazinderivat egnet for anvendelse ved fremstilling av piroxicam. | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| FR2561240A1 (fr) | 2-(4'-hydroxymethylphenyl)-pyrimidines, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation d'azurants optiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |