DD202151A5

DD202151A5 - Verfahren zur herstellung von piroxicam

Info

Publication number: DD202151A5
Application number: DD81233629A
Authority: DD
Inventors: Joseph G Lombardino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-09-29
Filing date: 1981-09-28
Publication date: 1983-08-31
Also published as: PT73738A; FI813003L; NO158061C; ES8206518A1; CS228520B2; NO813290L; SG23187G; IE812233L; HU186785B; EP0049099B1; NO158061B; AU528125B2; IE51598B1; SU1122224A3; FI72719B; DK428781A; NZ198475A; DK148232B; JPS5788172A; JPS61112064A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piroxicam unter Verwendung von 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid als Vorlaeuteresterverbindung, das in Piroxicam = 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid umgewandelt wird, das ein in der medizinischen Praxis anerkanntes, antiinflammatorisches Mittel ist.

Description

Berlin, den 14·5-1982 AP G 07 D/233 629/0 (59 791/11)

Verfahren zur Herstellung von Pjjosicam

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piroxicam und insbesondere 2-Methoxyethvl-4-hydroxy~2-methyl· 2H-1,2-benzothiazin~3-carboxylat-1,1-dioxid der folgenden Formel (I)..

OH 0

OGH

3 *

(D

cL h« eines Esters, der von speziellem Wert bei der Synthese von Piroxicam = 4-Hydroxy-2-methyl-H~2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3~carboxamid-1,1-diosid der folgenden Formel (U) istj

OH

(II)

2 7, M AH9 8 2 * 0 ± 2 β S 3

-2- 14.5.1982

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Piroxicam ist ein antiinflammatorisches Mittel von anerkanntem Wert auf dem medizinischen Gebiet. Es sei darauf hingewiesen, daß der Acylrest von Verbindungen dieses Typs in der Vergangenheit manchmal auch wie folgt geschrieben wurde:

0 0

und daß solche Verbindungen alternativ auch als 3s4--Dihydro-2-methyl-4~oxo-2H-1,2~benzothiazin-1,1-dioxid-derivate bezeichnet wurden. Dem Fachmann auf dem Gebiet ist jedoch klar, daß diese äquivalente, tautomere Formen der gleichen Verbindung sind« Die vorliegende Erfindung umfaßt beide tautomeren Formen, obwohl nur eine Form hiervon aus Gründen der Einfachheit angegeben ist.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Piroxicam wurde ursprünglich von Lombardino in der US-PS 3 591 584 beschrieben. Eine der hierin beschriebenen Verfahrensweisen zur Synthese von Piroxicam besteht darin, einen 3-Carbonsäureester mit 2-Aminopyridin umzusetzen. Genauer gesagt, ist dieser Ester als ein (C₁-C_l2)~^Alky^{lesi:;er oöer} Phenyl (Oj-C₁₂)-^All£3'^{lesi:;er oder} Phenyl(C₁-C^-alkylester beschriebene Der spezifisch^ hier beschriebene Ester ist der Methylester, d. h. die Verbindung der Formel (III)

(III)

Hierzu wird auch auf den Aufsatz von Lombardino et al., in J. Med.. Chem. 14, Seiten 1171-1175 (1971) verwiesen. Ein Nachteil dieser sonst brauchbaren Verfahrensweise zur Herstellung von Piroxicam liegt in der unterschiedlichen Bildung von Mengen eines stark gefärbten Nebenproduktes. Diesesstark gefärbte Nebenprodukt, welches nur durch vielfache Umkristallisationen mit einem überwiegenden Produktverlust entfernt werden kann, ergibt bei dem Piroxicam-Hauptprodukt eine unannehmbare, stark gelbe Färbung, selbst wenn es nur in sehr geringen IIengen wie z. B. 0,5 bis 1 % vorliegt. Dieses Nebenprodukt wurde isoliert und an ihm die folgende Struktur festgestellt:

OV)

Es wurde gezeigt, daß die Verbindung (IV) tatsächlich als Nebenprodukt bei der Reaktion gebildet wird und daß sie nicht von einem verunreinigenden Stoff in der Vorläuferverbindung abstammt. Wie diese Verbindung tatsächlich in dem Reaktionsgemisch gebildet wird, ist nicht vollständig geklärt, obwohl Methoden, welche auf die rasche Entfernung des Methanol-Nebenprodukts, sobald dieses in der Reaktion gebildet wird, gerichtet sind, das Auftreten von Piroxicam-Ansätzen mit unannehmbarer Färbung zu reduzieren scheinen. Diese Methoden sind jedoch von unbestimmter Zuverlässigkeit und es bestand die Aufgabe, einen Ester aufzufinden, der

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C O ö Ό L Ό U _₄_ 14.5.1932

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durch Synthese leicht zugänglich ist und keinen Äther wie die Verbindung (IV) als störendes Nebenprodukt während der Umwandlung zu Piroxicam bildet.

Alternative Synthesen von Piroxicam, welche in der Literatur beschrieben sind, umfassen die Reaktion von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-1, T-dioxid- mit 2~Pyridyiisocyanat, siehe Lombardino, US-PS 3 591 584, die Transamidierung von 4~Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin~3-carboxaniliden Enit 2-Aminopyridin, siehe Lombardino, US-PS 3 891 637, die Cyclisierung von

siehe Lombardino, US-PS 3 853 862, die Kupplung eines 4-(Cj-C-3 )-Alkosy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1,1-dioxida mit 2-Aminopyridin mit anschließender Hydrolyse der enolischen Ätherbindung, siehe Lombardino, US-PS 3 892 740, die Kupplung von 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2- benzothiazin-3-carbonsäure, über das Säurechlorid, mit 2-Aminopyridin, siehe Hammen, US-PS 4 100 347, und die Methylierung von 4-Hydroxy-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid, siehe CA-PS 1 069 894·

Ein anderer Ester, der mit dem Methoxyethylester der vorliegenden Erfindung verwandt und spezifisch in der Literatur beschrieben ist, ist Ethyl-4-hydroxy-2~methyl-2H-1,2~benzothiazin-3-carboxylat~1,1-dioxid, siehe

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Rasmussen, US-PS 3 501 466, and Zinnes et al., US-PS 3 816 628,

Der 2-Methoxvethylester (I) ist synthetisiert worden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Piros:icam₉ mit dem ein sehr reines Produkt, frei von störenden Nebenprodukten^hergestellt werden kann«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe augrunde, einen neuen 3-Carbonsä¹ ure ester als Ausgangsverbindung für die Umwandlung zu Piroxicam einzusetzen,,

Erfindungsgemäß wird ein Ester der folgenden Formel

OH 0

.0CH₂CH₂OGH

zu Piroxicam. umgewandelt, indem der Ester mit 2-Aminopyridin in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei 115°C bis 175-°C bis zum praktischen Abschluß der Reaktion umgesetzt wird.

folgenden Formel

„_5a_ .14,5.1982

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Insbesondere wird erfindungsgemäß bei dem bekannten Verfahren zur Umwandlung eines entsprechenden 3-Carbonsäareesters su Piroxicam, dieser Ester für den Methylester (III) des Standes der Technik verwendet. Die Verwendung des neuen Esters (I) hat den überraschenden Vorteil, daß das so hergestellte Piroxicani keinen nachweisbaren Gehalt des zu erwartenden,, stark gefärbten Äther-Hebenprodukts 4-(2-Met.b.oxyethoxy)-2-

-2H~1 _s2-benzothiazin-3-carboxararLd der

CH₂CH OCH₃

(V)

analog zu dem Äther (IV) enthält.

Die Erfindung wird im folgenden näher ins einzelne gehend erläutert»

Der erforderliche 2-Methoxyethylester (I) wird in einfacher Weise aus Saccharin-2-acetatester = 2-Methoxyethyl-3-oxo~2H~1,2-benzisothiazolin-2~acetat~1,1-dioxid der folgenden Formel (VI) nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt;

Δ J ό Ό

- 6

H₀ COOCiL, CH₉ OCH

OH

UmIagSrung

COOCH,, CH-OCH-

CVH1

Metiiylierung

OH

I COOCH₂CH₂OCH₃

CJl

Die Umlagerung wird durch Behandlung des Saccharin-2-essigsäureesters als Zwischenprodukt mit einem Alkoxid, vorzugsweise einem 2-Methoxyethoxid, z. B. von Hatrium-2-methoxyethoxid, in' einem polaren, organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid zur Vermeidung von Komplikationen einer Umesterung durchgeführt. Die Methylierung wird durch ein Methylierungsmittelwie Dimethylsulfat oder ein Methylhalogenid-, geeigneterweise Methyljodid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem niederen Keton, einem niederen Alkanol, Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid erreicht.

Der als Ausgangsmaterial bei der zuvor genannten Reaktionsfolge erforderliche Saccharin-2-essigsäureester wird aus Saccharin und 2-Methoxyethylchloracetat in Analogie zu der Methode der Herstellung des entsprechenden Methylesters, siehe Chemische Berichte ^0_ (1897)ι S· 1267, hergestellt, oder auch weniger direkt durch Hydrolyse dieses Methylesters zu der entsprechenden Saccharinessigsäure und Kuppeln, "beispielsweise über das Säurechlorid, mit 2-Methoxyethanol.

Die Reaktion des Methoxyesters (I) mit 2-Aminopyridin zur Herstellung von Piroxicam,

OH

(III

wird im allgemeinen durch Vermischen der beiden Komponenten in einem reaktionsinerten Lösungsmittelsystem bei oder nahe bei Zimmertemperatur und dann Erhitzen des erhaltenen Systems auf 115 °C bis 175 °C für eine Zeitspanne von etwa einer halben bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Obwohl es lediglich erforderlich ist, daß diese beiden Reaktionsteilnehmer in praktisch äquimolaren Mengen zur Herbeiführung der Reaktion vorliegen, ist ein schwacher Überschuß des einen oder des .anderen Reaktionsteilnehmers und vorzugsweise des leichter erhältlichen Aminbasenreaktionsteilnehmers in diesem Fall nicht schädlich und kann sogar dazu dienen, die Ammonolysereaktion zum vollständigen Ablauf hin zu verschieben. Bevorzugte reaktionsinerte organische Lösungsmittel zur Verwendung bei der Ammonolysereaktion umfassen solche niederen Ιί,Ν-Dialkylalkanamide

233629 O

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wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen, ebenfalls solche aromatischen.Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol usw«. In jedem Fall hat es sich als besonders vorteilhaft und geeignet herausgestellt, das flüchtige Alkohol-EFebenprodukt, sobald es bei der Reaktion gebildet wird, abzudestillieren und dadurch das Ammonolysegle ichgewicht auf diese Weise zum vollständigen Ablauf der Reaktion hin zu verschieben. Im vorliegenden Pail ist das am stärksten bevorzugte Lösungsmittel Xylol, da das Nebenprodukt 2-Methoxyethanol"in wirksamer Weise als niedrigsiedendes Azeotrop entfernt wird. Das Xylolvolumen kann durch Zugabe von mehr Xylol während der Destillation beibehalten werden, Sfach der Entfernung des Alkohols und vollständigem Abschluß der Reaktion wird das erhaltene Piroxicam vorteilhafterweise durch Abkühlen und einfaches Filtrieren des kristallisierten Produktes gewonnen. Gegebenenfalls wird das Piroxicam aus Dimethylacetamid/ Aceton/Wasser umkristallisierte

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei sie jedoch nicht auf spezifische Details in.diesen Beispielen beschränkt ist·

Beispiel 1

4-(2~Methoxyethoxy)~2-methyl-Itf~2-pyridyl~2H-1,2-benzothiazin~3-carboxamid-1,1-dioxid

(0 -(2-Methoxyethyl)-piroxicam) (V)

In einem über der Flamme getrockneten Kolben, der unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehalten wurde, wurden 1,814 g = 5,47 mMol Piroxicam in 13 ml

ZJJOZ

trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Es wurden 0,131 S = 5?47 mMol Natriumhydrid langsam in Portionen zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde auf 40-45 C für etwa 3 Stunden "bis zu dem Zeitpunkt erwärmt, zu dem das Natriumhydrid vollständig reagiert hatte. 1,0 ml = 0,94 mMol 2-MethoxyethylChlorid und 0,821 g = 5,47 mMol Natriumiodid warden dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 51 Stunden auf 89 ⁰G erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit etwa 50 g Eis verdünnt und mit fünf 10-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit sieben 15-ml-Portionen Wasser zurückgewaschen,_einmal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 1,44 g eines Öles eingedampft. Das Öl wurde mit Äther verrieben, hierbei wurden 0,84 g Feststoffe erhalten, diese wurden, aus Acetonitril umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 0,57 g erhalten wurde. 0,45 g des umkristallisierten Produkts wurden über 13?5 g Kieselgel chromatografiert, wobei die Elution mit Methanol: Cyclohexan:Ethylacetat (2:3:6) und Überwachung bei der Dünnschichtchromatografie (TLG - gleiches Elutionsmittel) durch Besprühen mit Phosphomolybdänlösung durchgeführt wurde. Die ersten Schnitte, welche reines Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Feststoffe wurden mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,31 g 0 -(2-Methoxyethyl)-piroxicam mit Έ. 155-157 °G erhalten wurden; Rf = 0,5 (2:3:6 Methanol: Cyclohexan^thylacetat) ; Rf = 0,4 (10:4:3 XyIo1:Methanol:Wasser); pnmr/CDGl-,/delta 3,15 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,9 (1, 5H); 8,9 (m, 2H); 10,2 (breites s, 1H).

J J Ö Z „ _ _

Beispiel 2 2-Methoxyethyl-2-chloracetat

11,2 g = 0,10 Mol 2-Chloracetylchlorid in 15 ml Methylenchlorid wurden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -5 °C "bis 5 °C tropfenweise während 1 Stunde zu einer kalten Lösung von 8,Og= 0,11 Mol Pyridin und 7,6 g = 0,10 Mol 2-Methoxyethanol in 35 ml Metliylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde "bei 0 C gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und mit zwei 50-ml-Portionen Wasser extrahiert. Die "beiden wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit 50 ml Chloroform rückgewaschen. Die ursprüngliche, organische Schicht und die Chloroform-Rückwaschlösung wurden vereinigt und mit 50 ml 5 % Kupfersulfatlösung gewaschen. Die 5 %ige Kupfersulfatwaschlösung wurde mit 25 ml Chloroform rückgewaschen und mit der organischen Phase vereinigt. Schließlich wurde die organische Phase mit 50 ml Salzlösung gewaschen, mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt, filtriert, zu einem Öl konzentriert und destilliert, wobei 14,1 g 2-Methoxyethyl-2-chloracetat mit K..80-82 C erhalten wurden.

Beispiel 5

2-Methoxyethyl-3-oxo-2H-1,2-benzisothiazolin-2-acetat-1,1-dioxid (2-Methoxyethyl-saccharin-2-acetat) (VI)

18 g = 0,088 Mol Natriumsaccharin und 13,4 g = 0,088 Mol 2-Methoxyethyl-2-chloracetat wurden in 40 ml Dimethylformamid zusammengegeben und auf 120 ⁰C während 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch .wurde auf 25 ⁰C

abgekühlt, in 100 ml Wasser eingegossen, "bei 5-10 C für 0,5 Stunden granuliert, unter Waschen mit V/asser filtriert und an der Luft getrocknet, wobei 23,2 g 2-Methoxyethyl-saccharin-2-acetat mit F. 91-92- °C in einer Ausbeute von 90 % erhalten wurden; m/e 299; IE (KBr) 2985 cm"¹.

Beispiel 4-

2-Methoxyethyl-4—hydroxy--2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid

Unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 72,9 ml = 0,924- Mol 2~Methoxyethanol in einen über Flamme getrockneten und mit Rührer versehenen Kolben eingefüllt. 10,6 g = 0,463 Mol Natriumkugeln, welche in Pentan gewaschen und mit einer Pinzette leicht abgeflacht worden waren, wurden portionsweise während 2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches im Bereich von 25-4-5 C gehalten wurde. Nach einem weiteren Rühren während 1 Stunde wurden weitere 10 ml 2-Methoxyethanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 57 ⁰C erwärmt. Beim schwachen Abkühlen verfestigte sich das Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml trockenem Dimethylsulfoxid verdünnt und ein einzelnes, zurückgebliebenes Natriummetallteilchen wurde mechanisch entfernt. Es wurden 5Og= 0,167 Mol 2-Methoxyethyl-saccharin-2-acetat in 70 ml warmem, trockenem Dimethylsulfoxid tropfenweise während 20 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus 276 ml konzentrierter Salzsäure und 1,84- 1 Wasser unter Kühlung eingegossen, wobei die Temperatur des Abschreckbades auf 20 — 25 C unter Verwendung eines Eis-Wasser-Bades

23362

und durch die Geschwindigkeit des Eingießens gehalten wurde. Die Aufschlämmung wurde bei 6-8 C für 1 Stunde granuliert, unter Waschen mit kaltem Wasser filtriert und in Luft getrocknet, wobei 32.8 g 2-Methoxyethyl-4—hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid mit F. 120-122 ⁰C in einer Ausbeute von 66 % erhalten wurden; IR (KBr) 344-8, 3226 cm""'.

Beispiel 5

2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (I)

31,Og= 0,1035 Mol 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid wurden mit 230 ml Aceton zusammengegeben und auf 10 ⁰C abgekühlt. 21,9 g = O₅155 Mol Methyljodid wurden zugesetzt, anschließend wurden während 10 Minuten tropfenweise 103,5 ml 1N NatriumhydroxidIosung zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Eeaktionsgemisch wurde langsam auf Zimmertemperatur während etwa 45 Minuten kommengelassen, dann wurde es auf 35 °C für 2 Stunden und. schließlich auf 39 - 40 ⁰C für 16 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur heruntergekühlt, mit 200 ml Aceton verdünnt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum bei 0 - 5 °G auf etwa 50 ml konzentriert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Eis-Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei 29,26 g 2-Methoxyethyl-4—hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid mit E. 106-107,5 ⁰C in einer Ausbeute von 90 % erhalten wurden; m/e 313; IR (KBr) 3345, 2941, 1684, 1351, 1053 cm"¹.

Beispiel 6

4~HydiOxy~2-methyl-l?-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) (II)

28g = 0,089MoI 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2- benzo thiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid und 9,26 g = 0,098 Mol 2-s-Aminopyridin wurden mit 500 ml Xylol in einem 1-1-Xolben, der mit Zugabetrichter und einem Eückflußkühler sowie einem Destillationskopf mit einstellbarer Abnahmemenge ausgerüstet war, gegeben..Das gerührte Eeaktionsgemisch wurde zum Eückfluß erhitzt, und das Xylol wurde mit einer Geschwindigkeit von annähernd 100 ml/h abdestilliert, während das Kolbenvolumen durch Zugabe von frischem Xylol praktisch.konstant gehalten wurde. Nach 6 Stunden stieg die Köpftemperatur, welche bei 134- ⁰G relativ konstant gelegen hatte, auf 14-2 ⁰C an und die Eückflußrate erniedrigte sich. Das Eeaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und die ausgefällten -Feststoffe wurden durch filtration mit Hexan für eine Überführung und Wäsche gewonnen und bei 4-5 C im Vakuum getrocknet, wobei 28,5 S Piroxicam mit Έ. 167-174· ⁰G in einer Ausbeute von 96 % erhalten wurden. Dieses Produkt wurde unter Anwendung einer Hochleistungsflussigkeitschromatografie unter Anwendung von 60:4-0 0,1M Na₂HPO^, eingestellt auf pH 7,5 mit Zitronensäure: Methanol auf einer geeigneten Kolonne (Micro-Bonda pak C,^ Warenbezeichnung von Waters Associates), einer Standard-HPLC-Säulenpackung, bestehend aus auf Mikroglasperlen aufgeschichtetem mit Siloxygruppen substituierten Siliziumdioxid untersucht. Unter den angewandten Bedingungen besaß Piroxicam eine Eetentionszeit von etwa 6 Minuten, während der potentielle, verunreinigende Bestandteil 0 -Methoxyethylpiroxicam eine Eetentionszeit von 16,5 Minuten besaß. Keine

der potentiellen, verunreinigenden Bestandteile wurden im Produkt dieses Beispiels aufgefunden.

Für Zwecke der Umkristallisation wurden 25 g des zuvor hergestellten Piroxicains in 190 ml Dimethylacetamid bei 70 - 75 °C aufgenommen, mit 1,26 g Aktivkohle bei 75 - 80 ⁰O behandelt und durch Diatomeenerde mit 55 ml warmem Dimethylacetamid für die Überführung und die Wäsche filtriert. Ein Gemisch von 173 ml Aceton und 173 ml Wasser wurde auf 5 - 10 °C abgekühlt. Das mit Kohle behandelte Piltrat wurde langsam während 10-15 Minuten zu dem abgekühlten, wäßrigen Aceton zugesetzt, und die erhaltenen Kristalle wurden 5 Minuten bei 0-5 0 granuliert. Das umkristallisierte Piroxicam wurde durch Filtration mit 154 ml kaltem Methanol für die Überführung und die Wäsche gewonnen. Die Ausbeute betrug 18,75 g = 75 %; IR (Nujol-Binde) identisch mit authentischem Piroxicam.

Claims

Formel

-15- 14.5.1982

AP G 07 D/233 629/0 (59 791/11)

Erf ind ung s an s ρ r u ch

1. Verfahren zur Umwandlung eines Esters der folgenden

OH 0 '

^ OGH₂CH₂OGH₃

zu Piroxicarn, gekennzeichnet dadurch, daß der Ester mit 2-Aminop^ridin in einem.reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei 115 ⁰C bis 175 C bis zum praktischen Abschluß der Reaktion umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1_} gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Xylol verwendet wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2₅ gekennzeichnet dadurch, daß als Hebenprodukt gebildetes 2—Methoxyethanol durch Godestillation mit Lösungsmittel während der Reaktion entfernt wird«