HU186785B - Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-n-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide - Google Patents
Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-n-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- HU186785B HU186785B HU812792A HU279281A HU186785B HU 186785 B HU186785 B HU 186785B HU 812792 A HU812792 A HU 812792A HU 279281 A HU279281 A HU 279281A HU 186785 B HU186785 B HU 186785B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- dioxide
- hydroxy
- benzothiazine
- methoxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- CMSZXEPIXKLTMQ-UHFFFAOYSA-N COCCC1=CC=CC2=C1C(=C(N(S2(=O)=O)C)C(=O)O)O Chemical compound COCCC1=CC=CC2=C1C(=C(N(S2(=O)=O)C)C(=O)O)O CMSZXEPIXKLTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 abstract description 18
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- -1 (2-methoxyethyl) -4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazoline-3-carboxylate-1,1-dioxide Chemical compound 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDVVYWLPUPJJZ-UHFFFAOYSA-N (7-amino-8-methylphenothiazin-3-ylidene)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].N1=C2C=CC(=[N+](C)C)C=C2SC2=C1C=C(C)C(N)=C2 GEDVVYWLPUPJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=N1 CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZQUPZZVZHMGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CC(=O)OCCOC)C(=O)C2=C1 FPZQUPZZVZHMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSLPHLGYDIYIL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2SN(C)C(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 AZSLPHLGYDIYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWWLXCQXSHIAKD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-1,1-dioxo-n-pyridin-2-yl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OCCOC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 XWWLXCQXSHIAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(O)=O)N(C)SC2=C1 RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-phenyl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-pyridin-2-yl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound N1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWFXZCOGIMEKN-UHFFFAOYSA-N COCCN1C(=C(C2=CC=CC=C2S1(=O)=O)O)C(=O)O Chemical compound COCCN1C(=C(C2=CC=CC=C2S1(=O)=O)O)C(=O)O VWWFXZCOGIMEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QWTNANUGXZEPFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 QWTNANUGXZEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L molybdic acid Chemical compound O[Mo](O)(=O)=O VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical class [SiH3]O* 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydroiodide Chemical compound [Na].I ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás a (II) képletű piroxikámnak [4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid] a gyógyászatban alkalmazható gyulladáscsökkentő anyagnak az (I) képletű észterből, azaz a (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2-benzotiazln-3-karboxilát-1,1 -dioxidból kiinduló előállítására.
Az eddigi gyakorlatban az (I) képletű vegyület acilcsoportját, a (III) képlettel jelölték és az ilyen csoportot tartalmazó vegyületeket 3,4-dihidro-2-metil-4-OXO-2H-1,2-benzotiazin-l, 1 -dioxid-származékoknak nevezték. Értelemszerűen egyenértékű tautomer formákról van szó; így az egyszerűség kedvéért csak az egyiket írjuk le.
A piroxikámot a 3 591584 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. E szerint az eljárás szerint
3-karbonsav-észter-származékot reagáltattak 2-amino-piridinnel. Részletesebben, észterként valamely 1—12 szénatomot tartalmazó alkilésztert, vagy fenilcsoporttal helyettesitett 1—3 szénatomot tartalmazó alkilésztert adtak meg. A leírás szerint a (IV) képletű metilésztert használták (Lombardino és munkatársai J. Med. Chem. 14. 1171—1175 (1971). A piroxikám előállítására szolgáló ezen eljárással egyébként jól használható gyógyszert kaptak, hátránya viszont az, hogy változó mennyiségű, sötétszínű melléktermék keletkezett. Ez a sötétszínű melléktermék, amelyet többszöri, nagy veszteséggel járó átkristályositással lehet eltávolítani, elfogadhatatlan, erős sárga szint ad a terméknek, még akkor is, ha csekély mennyiségben (például 0,5—1%) van jelen. Ezt a mellékterméket elkülönítették és megállapították, hogy szerkezete az (V) képletnek felel meg. Kimutatták, hogy az (V) képletű vegyület melléktermékként képződik a reakcióban, nem pedig a kiindulási anyag valamely szennyezés. Nem teljesen érthető, hogyan keletkezik ez a vegyület a reakcióéi egy ben, viszont azt tapasztalták, hogyha a reakció melléktermékét, a metanolt keletkezésével egyidejűleg gyorsan eltávolítják, akkor ritkábban keletkezik erősen szennyezett, elfogadhatatlan színű piroxikám. Ezek a módszerek azonban kevésbé megbízhatóak és kísérleteket végeztünk, hogy olyan észtert találjunk, amely könnyen előállítható és amelyből nem keletkezik olyan kellemetlen melléktermék, mint az (V) képletű éter, a piroxikám előállítása során.
A piroxikám előállítására több más módszert is ismertettek az irodalomban, ezek a következők: 3,4-dihídro-2-metil-4-oxo-2H-1,2-benzotiazin-1,1 -dioxid reakciója a 2-piridil-izocianáttal (3 591584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás); 4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxanílid transzaminálása 2-amino-piridinnel (3 891637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a (VI) általános képletű vegyületek ciklizálása (3 853 662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a 4-(l—3-szénatomos-alkoxi)-2-metil-2H-l,2-benzotiazín-3-karbonsav-1,1-dioxid kapcsolása 2-amino-piridinnel, majd az enoléter kötés hidrolitikus hatitása (3 892740 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); 4-hídroxí-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav kapcsolása a savkloridon keresztül a 2-amino-pírídínnel (4100347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás); 4-hidroxi-N-(2-piridil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid metilezése (1069894 számú kanadai szabadalmi leirás).
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott metoxi-etil-észterrel rokonszerkezetű etilészter az etil-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilát-l,l-dioxid-ot a 3 501466 és a 3 816 628 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik.
Azt találtuk, hogy ha (I) képletű új 2-metoxi-etil-észtert használunk a piroxikám legegyszerűbb előállításához a fentiekben ismertetett (IV) képletű metilészter helyett, akkor meglepő módon a várt sötétszínű étertípusú melléktermék, a (VII) képletű 4-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (lásd 1. példa), az (V) képletű éter anaiogonja nem keletkezik kimutatható mennyiségben.
A találmány tárgya javított eljárás a (II) képletű piroxikám előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilát-l,l-dioxidot valamely inért szerves oldószerben, 115 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten 2-amino-piridinnel reagáltatjuk mindaddig, míg a reakció teljesen végbe nem megy.
Oldószerként előnyösen xilolt használunk.
A melléktermékként keletkező 2-metoxi-etanolt előnyösen az oldószerrel együtt, desztillálással távolítjuk el.
A (II) képletű piroxikámot a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet és a 2-amino-piridint inért oldószerrendszerben és szobahőmérséklethez közeli hőfokon elegyítjük, ezt követően a reakcióelegyet 115’C és 175 °C közötti hőmérsékleten melegítjük másfél órától néhány óráig. Habár a reakció végrehajtása érdekében elegendő a két reagens molárisán egyenlő mennyisége, az egyik reagens kis fölöslege (előnyösen a könnyebben elérhető aminbázis) előnyös, elősegítheti az ammooolizis teljessé tételét. Az ammonolizishez előnyösen használható inért szerves oldószerek az N,N-di (rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkán-amidok, így a dimetil-formamid, dimetil-acetamid és az aromás szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol vagy xilol, különösen előnyös a xilol.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a reakció közben keletkező illékony alkohol-mellékterméket célszerű tedesztiHálni, és ily módon az ammonolízis egyensúlyát a termék keletkezésének irányába eltolni. A xilol a legelőnyösebb oldószer, mivel ezzel a 2-metoxi-etanol minimális forráspontú azeotropként hatásosan eltávolítható. A xilol térfogata a desztilláló során további xilol hozzáadásával állandó értéken tartható.
Az alkohol eltávolítása és a reakció befejeződése után a keletkező piroxikámot hűtéssel és a kristályos termék egyszerű szűrésével könnyen elkülöníthetjük. Kívánt esetben a piroxikámot dimetil-acetamid, aceton és víz elegyéből átkristályosíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát, új (I) képletű 2-metoxi-etil-észtert, a (Vili) képletű (2-metoxi-etÍl)-3-oxo-2H-l,2-benzoizot:azolÍn-2-«c«át' -1,2-dioxidból kiindulva állíthatjuk elő az A) reakcióvázlattal szemléltetett úton.
A (VIII) képletű szacharin-2-ecetsav-<2-metoxi-etil)-észter átrendeződését a (IX) képletű vegyütetté úgy végezzük el, hogy a (VIII) képletű szacharint-ecetsav-észtert valamely poláros oldószerben, pl. dimetilszulfoxidban, vagy dimetil-formamidban valamely alkoholáttal, előnyösen valamely metoxi-etiláttal, mint pl. nátrium-2-metoxi-etiláttal reagáltatjuk, hogy ezáltál elkerüljük az átésztereződést. A metilezést valamely metilezőszetrel, mint pl. dimetil-szulfáttal, vagy, metil-halogeniddel, előnyösen metil-jodiddal végezzük, valamely ínért oldószerben, így egy rövidszénláncú kétónban, rövidszénláncú alkanolban, formamidban, dimetil-forrnamidban, vagy dimetil-szulfoxidban. !
A fenti reakcióút kiinduló vegyületeként használt szacharin-2-ecetsav-észtert szacharinból és klór-ecetsav-(2-metoxi-etil)-észterből állítjuk elő a megfelelő' metil-észter előállításának analógiájára [Chem. Bér. 30 p. 1267 (1897)], vagy kevésbé közvetlen úton az említett metilésztert szacharin-ecetsawá hidrolizáljuk, majd azt 2-metoxi-etanollal kapcsoljuk a savkloridon keresztül.
Klót~ecetsav-(2-metoxi-edl)-észter
11,2 g (0,10 mól) 2-klór-acetil-klorid 15 ml diklórmetánnal készített oldatát —5 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten tartva cseppenként 8,0 g (0,11 mól) piridin és 7,6 g (0,10 mól) 2-metoxi-etanol 35 ml diklórmetánnal készített hideg oldatához csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 50—50 ml vízzel kétszer kirázzuk, az egyesített vizes részeket 50 ml kloroformmal mossuk. Az eredeti szerves oldatot és a vele egyesített kloformos kivonatot 50 ml 5%-os réz-szuifát-oldattal mossuk. Az 5%-os rézszulfátos részt 25 ml kloroformmal kirázzuk és a szerves részt egyesítjük az előzőekben kapott szerves oldattal, végül ezt 50 ml telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, aktív szénnel és vízmentes magnézium-szulfáttal kezdjük, szűrjük és az oldószer ledesztillálása után a terméket desztilláljuk. Ily módon 14,1 g klórecetsav-2-metoxi-etil-észterhez jutunk, amelynek forráspontja 80—82 °C.
3-Oxo-2H-l, 2-benzotiazolin-2-ecetsav-l,l-dioxid-(2-metoxi-etil)-észter Szacharirt-2-ecetsav-(2-metoxi-etil)-észier g (0,008 mól) szacharin-nátrium-sót és 13,4 g (0,088 mól) klór-ecetsav-(2-metoxi-etil)-észtert 40 ml dimetil-formamidban feloldva 120 °C-on keverünk 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 25 °C-ra hütjük és 100 ml vízre öntjük, majd 5—10 °C-os hőmérsékleten fél óráig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 23,2 g (90%) szacharin-2-ecetsav-(2-metoxi-etil)-észterhez [Vili képletű vegyület] jutunk, melynek olvadáspontja 91—92 °C.
(m/e 229; ÍR, (KBr) 2985 cm-1) (2-Metoxi-etiI)-4-ftidroxi-2h-l,2-benzotiazin-3-karboxilát-l,1-dioxid [(IX) képletű vegyület]
Nyílt lánggal kiszárított, szárított nitrogénatmoszférában tartott lombikba 72,9 ml (0,924 mól) 2-metoxi-etanolt adunk. Keverés közben a hőmérsékletet 25 °C és 45 °C között tartva, 10,6 g (0,463 mól) pentánnal mosott, csipesszel laposra formált fémnátriumot adagolunk az oldathoz 2 óra alatt. Egy órai keveí rés után további 10 ml 2-metoxi-etanolt adunk a reakcióelegyhez és 57 °C-ra melegítjük. Lassú hűtés során az oldat megszilárdul. A reakcióelegyet 75 ml vízmentes dirnetíl-szulfoxíddal hígítjuk és a visszamaradt nátriumdarabkákat mechanikusan távolítjuk el. 50 g (0,167 mól) szacharin-2-ecetsav-(2-metoxi-etil)-észter 70 ml vízmentes meleg dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 276 m tömény sósav és 1,84 1 víz oldatával befagyasztjuk, eközben jegesvizes hűtéssel és az adagolás sebességével a hőmérsékletet 20 °C és 25 °C között tartjuk. A kapott félszilárd anyag egy óra alatt 6 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten megszilárdul, szűrés és vízzel 'aló mosás után levegőn szárítjuk. Ily módon 32,6 g az elméleti hozam 66%-a), 120—122 QC-on olvadó ;2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karbo cilát-1,1-dioxídot nyerünk [IR(KBr) 3,448, 3,226 cm-1].
(2-Metoxi-etil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-t arboxilát-1,1-dioxid [(I) képletű vegyület]
A 31,0 g (0,1035 mól) (2-metoxi-etil)-4-hidroxí-2H-í ,2-beizotiazin-3-karboxilát-l,l-dioxidot 230 ml acetonban feloldunk és az oldatot 10 °C-ra hűtjük le.
21,9 g 0,155 mól) metil-jodidot adunk hozzá, majd cseppeiként 103,5 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (körülbelül 45 perc alatt), ezt követően 2 órán át 35 °C-cn és 16 órán át 39—40 °C-on melegítjük. A reakcióéi» gyet szobahőmérsékletűre hűtjük, 200 ml acetonnal hígítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd 0 és 5 közötti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson körülbelül 50 ml térfogatúra töményítjük. A kivált anyagot kiszűrjük, jeges vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 29,26 g (az elméleti hozam 90%-a), 106—107 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet nyerünk; (m/e 313; IV(KBr) 3345, 2941, 1C84, 1351, 1053 cm-1.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül a 2. példával szemléltetjük.
1. példa
4-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid (VII) képletű vegyület
Nyílt ánggal megszárított, nitrogénatmoszférában tartott lombikba 1,814 g (5,47 millimól) piroxikám 13 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát töltjük. Lassan, kis részletekben hozzáadunk 0,131 g (5,47 millimól) nátrium-hidridet és a kapott elegyet 40—45 cC-ra melegítjük, kb. 3 óra alatt a nátriumhidrid teljesen elreagál. Ekkor 1,0 ml (0,94 millimól) 2-metoxi-etiI-kloridot és 0,821 g (5,47 millimól) nátrium-jodiríot adunk a reakcióelegyhez és 89 °C hőmér-3I sékletre melegítjük, majd 51 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet 50 g jéggel higitjuk, majd 10—10 ml diklór-metánnal ötször kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 15—15 ml vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat (súlya: 1,44 g) dietiléterrel eldörzsöljük, ily módon 0,84 g szilárd anyagot kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítunk (súlya: 0,57 g). Az átkristályositott anyagot 13,5 g szilikagélen kromatografáljuk, az oszlopot metanol, ciklohexán és etil-acetát 2:3:6 arányú elegyével eluáljuk, a kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük ugyanezzel a futtató eleggyel, előhívás: foszfor-molibdénsawal. Az első, tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot széntetrakloriddal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 0,31 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
Op.: 155—157 °C
Metanol: ciklohexán: etil-acetát 2:3:6 elegyében az Rt érték=0,5, xilol: metanol: víz 10:4:3 elegyben az Rf érték = 0,4.
PMR-spektrum (CDCU): 3,15 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,68 (s, 2H); 4,23 (m, 2H); 7,2 (m, IH); 7,9 (s, 5H);
8,9 (s, 2H); 10,2 (széles s, IH).
2. példa
4-Hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-kaboxamid-I,I-dioxid (piroxikám), (II) képletű vegyület
Egy 1 literes, csepegtető tölcsérrel, és visszafolyató hűtővel ellátott lombikban 28 g (0,089 mól) (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilát-l,l-dioxidot és 9,25 g (0,098 mól) 2-amino-piridÍnt 500 ml xilolban feloldunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatással forraljuk és a xilolt körülbelül 100 ml/óra sebességgel ledesztilláljuk, közben xilol becsepegtetésével az oldat térfogatát állandó szinten tartjuk. Kb. 6 óra után a fejhőmérséklet, amely addig 134 °C volt, 142 °C-ra emelkedik és a desztillátum hányada lelassul. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és a kivált anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk és 45 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 28,5 g (az elméleti hozam 96%-a) 167—174 °C hőmérsékleten olvadó piroxikámot kapunk. A terméket nagy felbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, pH = 7,5-re citromsavval beállított 0,1 mólos dinátrium-hidrogén-foszfát-oldat és metanol 60:40 arányú elegyét használjuk eluensként. Micro-Bonda pák Ct8 tölteten (a Waters Associates cég védjegyzett terméke ί nagy felbontású folyadék-kromatografáláshoz használt szabványos kolonnatöltet, amely sziloxi-csoporttal (N3SiO-) helyettesített szilikáttal bevont kis méretű tlveggömbökből áll). Az alkalmazott körülmények 10 között a piroxikám retenciós ideje 6 perc, a potenciális szennyező 04-(metoxi-etil)-piroxikám (1. példa vegyülete) retenciós ideje 16,5 perc. A 2. példa szerint előállított piroxikám semmilyen szennyezést nem tartalmaz.
i ' · A fentiek szerint előállított piroxikám átkristályosítását a következőképpen végezzük: 25 g-ot 190 ml dimetil-acetamidban feloldunk, 75—80 °C közötti hőmérsékleten 1,26 g aktív szénnel kezeljük, majd diatóma-földön átszűrjük és 55 ml forró dimetil-acetamid-b dal mossuk. 173 ml víz és 173 ml aceton 5—10 °C-os keverékéhez adagoljuk lassan a szénnel kezelt oldatot és a kapott kristályokat 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 5 percen át keverjük. Az átkristályosított piroxilámot kiszűrjük, 154 ml hideg metanollal mossuk. Ily tí módon 18,75 g (az elméleti hozam 75%-a) piroxikámot kapunk, amely az autentikus piroxikámmal azor os (IR nujol).
Claims (3)
1. Javított eljárás a (III) képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1 dioxid előállítására, azzaljellemezve, hogy (I) képletű (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotia<in-3-karboxil át-1,1-dioxidot ínért szerves oldószerben 115 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten a reakció befejeződéséhez szükséges ideig 2-amino-piridinnel reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási nódja a (II) képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-1,1 -dioxid előállására, azzal jellemezve, hogy oldószerként xilolt használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (II) képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piriJi 1)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakció folyamán keletkező 2-metoxi-etanol-mellékterméket az oldószerrel való együttes desztillálással távolítjuk el.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/191,716 US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186785B true HU186785B (en) | 1985-09-30 |
Family
ID=22706653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812792A HU186785B (en) | 1980-09-29 | 1981-09-28 | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-n-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289879A (hu) |
| EP (1) | EP0049099B1 (hu) |
| JP (2) | JPS5788172A (hu) |
| KR (1) | KR850000923B1 (hu) |
| AR (1) | AR228373A1 (hu) |
| AU (1) | AU528125B2 (hu) |
| CA (1) | CA1171413A (hu) |
| CS (1) | CS228520B2 (hu) |
| DD (1) | DD202151A5 (hu) |
| DE (1) | DE3171404D1 (hu) |
| DK (1) | DK148232C (hu) |
| EG (1) | EG16103A (hu) |
| ES (1) | ES505851A0 (hu) |
| FI (1) | FI72719C (hu) |
| GR (1) | GR75772B (hu) |
| GT (1) | GT198171634A (hu) |
| HK (1) | HK52287A (hu) |
| HU (1) | HU186785B (hu) |
| IE (1) | IE51598B1 (hu) |
| IL (1) | IL63938A0 (hu) |
| MY (1) | MY8700511A (hu) |
| NO (1) | NO158061C (hu) |
| NZ (1) | NZ198475A (hu) |
| PH (1) | PH18475A (hu) |
| PL (1) | PL130042B1 (hu) |
| PT (1) | PT73738B (hu) |
| SG (1) | SG23187G (hu) |
| SU (1) | SU1122224A3 (hu) |
| YU (1) | YU42428B (hu) |
| ZA (1) | ZA816706B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IN158333B (hu) * | 1981-08-03 | 1986-10-18 | Pfizer | |
| GT198276334A (es) * | 1981-08-03 | 1984-01-10 | Procedimiento e inter-medios para la produccion de carboxamidas de benzotiazina. | |
| US4376204A (en) * | 1981-10-05 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| IN159273B (hu) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| CA1197244A (en) * | 1982-04-16 | 1985-11-26 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides |
| SU1306476A3 (ru) * | 1982-06-17 | 1987-04-23 | Пфайзер,Инк (Фирма) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
| EP0098422B1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-09 | Siegfried Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1-dioxid |
| IT1153293B (it) * | 1982-10-22 | 1987-01-14 | Francia Famaceutici S R L | Derivati del 4-idrossi-2-metil-2h-1, 2-benzotiazina-3-carbossamide 1, 1-biossido e procedimento per la loro preparazione |
| FI72317C (fi) * | 1983-10-06 | 1987-05-11 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
| HU199833B (en) * | 1986-05-16 | 1990-03-28 | Pfizer | Process for producing benzothiazine dioxide derivatives |
| ES2002646A6 (es) * | 1987-03-27 | 1988-09-01 | Induspol Sa | Procedimiento para la obtencion de 4-hidroxi-2-metil-n-(2-piri-dil)-2h-1,2-benzotiacina-3-carboxamida 1,1-dioxido |
| US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2942797B1 (fr) * | 2009-03-03 | 2011-04-29 | Pf Medicament | Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,716 patent/US4289879A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-23 DE DE8181304370T patent/DE3171404D1/de not_active Expired
- 1981-09-23 EP EP81304370A patent/EP0049099B1/en not_active Expired
- 1981-09-23 EG EG541/81A patent/EG16103A/xx active
- 1981-09-25 CA CA000386690A patent/CA1171413A/en not_active Expired
- 1981-09-25 GT GT198171634A patent/GT198171634A/es unknown
- 1981-09-25 IE IE2233/81A patent/IE51598B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 YU YU2309/81A patent/YU42428B/xx unknown
- 1981-09-25 IL IL63938A patent/IL63938A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 AR AR286875A patent/AR228373A1/es active
- 1981-09-28 PT PT73738A patent/PT73738B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 JP JP56153540A patent/JPS5788172A/ja active Granted
- 1981-09-28 NO NO813290A patent/NO158061C/no unknown
- 1981-09-28 FI FI813003A patent/FI72719C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 CS CS817107A patent/CS228520B2/cs unknown
- 1981-09-28 GR GR66142A patent/GR75772B/el unknown
- 1981-09-28 HU HU812792A patent/HU186785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 SU SU813338298A patent/SU1122224A3/ru active
- 1981-09-28 DD DD81233629A patent/DD202151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 PL PL1981233212A patent/PL130042B1/pl unknown
- 1981-09-28 KR KR1019810003626A patent/KR850000923B1/ko active
- 1981-09-28 ZA ZA816706A patent/ZA816706B/xx unknown
- 1981-09-28 AU AU75698/81A patent/AU528125B2/en not_active Ceased
- 1981-09-28 DK DK428781A patent/DK148232C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 ES ES505851A patent/ES505851A0/es active Granted
- 1981-09-28 NZ NZ198475A patent/NZ198475A/xx unknown
- 1981-09-29 PH PH26285A patent/PH18475A/en unknown
-
1985
- 1985-11-06 JP JP60248694A patent/JPS61112064A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-09 SG SG231/87A patent/SG23187G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK522/87A patent/HK52287A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY511/87A patent/MY8700511A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2855466B1 (en) | Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles | |
| HU186785B (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-n-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide | |
| EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
| CA1073909A (fr) | Derives de la thiazolo (3,4-b) isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| KR0130975B1 (ko) | 제초제로서 유용한 o-카르복시아릴이미다졸리논 화합물의 제조방법 | |
| CA1091674A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0242289B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| FR2525219A1 (fr) | Procede pour la preparation de 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1-1-dioxydes | |
| CA1112642A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| US4376204A (en) | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam | |
| JP3489689B2 (ja) | １−アリールピラゾリジン−３−チオン誘導体の製造方法 | |
| EP0076643B1 (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| US4683306A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| JPH0710857B2 (ja) | 中間体化合物 | |
| KR880001761B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| KR820000368B1 (ko) | 티아졸 유도체의 신규 합성법 | |
| JP3454435B2 (ja) | ４−アミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| FR2650589A1 (fr) | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments | |
| CA1134360A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| KR800000851B1 (ko) | 티아졸로[3.4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
| CH617704A5 (hu) | ||
| JPH0114915B2 (hu) | ||
| JPH07215913A (ja) | ２，４，５−トリハロゲノ−３−メチル安息香酸の製造方法 | |
| JP2003146974A (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |