KR800000851B1

KR800000851B1 - 티아졸로[3.4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법

Info

Publication number: KR800000851B1
Application number: KR1019800000484A
Authority: KR
Inventors: 화아제 다니엘; 죠신 아란; 폰시네 제라아; 레이스돌프 다니엘
Original assignee: 로오느-푸우렌크 인더스트리이즈; 엠 허어슨
Priority date: 1980-02-07
Filing date: 1980-02-07
Publication date: 1980-08-26

Abstract

내용 없음.

Description

티아졸로[3.4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법

본 발명은 치료제로서 유용한 다음 일반식(I)로 표시된 티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린 유도체 및 그 산부가염의 신규제조방법에 관한 것이다.

식종,

A는 3-피리딜, 4-피리딜 및 5-이소퀴놀릴로부터 선택된 하나의 질소원자를 내포한 헤테로싸이클기를 표시하고, A가 3-피리딜기일 때,

X₁는 수소원자나 할로겐원자, 또는 시아노기를 표시하며,

X₂는 수소 또는 불소원자를 표시하고,

X₃는 수소원자 또는 니트로기를 표시하며,

X₁,X₂및 X₃중의 적어도 2개의 수소원자를 표시하고,

A가 4-피리딜 또는 5-이소퀴놀릴기를 표시할 경우 X₁,X₂및 X₃는 각각 수소원자를 표시한다.

일반식(I)의 화합물은 (R)-형 및 (S)-형으로 존재할 수 있으며 본 발명은 이러한 두 형태의 화합물과 이들 혼합물을 모두 포함한다.

본 발명에 의하면 일반식(I)의 티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린 유도체는 다음 일반식(II)의 아민을 다음 일반식(III)의 염과 반응시켜 제조한다.

식중,

A는 상술한 바와 같고,

R₁은 염소원자, 탄소원자수 1-4개의 알킬티오기 (특히 메틸티오기) 또는 벤질티오기를 표시하고,

는 클로라이드, 아이오다이드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로 설포네이트와 같은 음이온을 표시하며,

X₁,X₂및 X₃는 상술한 바와 같고,

R₁가 알킬티오 또는 벤질티오기를 표시할 때,

는 아이오다이드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로설포네이트 이온을 표시한다.

R₁이 염소원자를 표시하고,

가 염화이온을 표시할 때 반응은 약 20℃의 온도에서 트리에틸아민과 같은 알칼리성 축합제의 존재하에 아세토니트릴과 같은 유기용매중에서 실시하는 것이 좋다.

R₁이 알킬티오 또는 벤질티오기를 표시하고

가 아이오다이드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로설포네이트를 표시할 때, 반응은 약 20℃의 온도에서 피리딘과 같은 염기성 유기용매중에서 실시하는 것이 좋다.

식중 R₁이 염소원자를 표시하고

가 클로라이드 이온을 표시하는 일반식(III)의 염은 다음일반식(IV)의 티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온 유도체에 포스겐, 5-염화인, 티오닐클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 염소화제를 반응시켜 제조할 수 있다.

식중, X₁,X₂,X₃는 상술한 바와 같다.

반응은 0-70℃의 온도에서 유기용매 또는 톨루엔과 테트라하이드로 푸란의 혼합물과 같은 유기용매의 혼합물 중에서 실시하는 것이 좋다.

식중 R₁이 알킬티오 또는 벤질티오기를 표시하고

가 아이오다이드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로설페이트를 표시하는 일반식(III)의 염류는 다음 일반식(V)의 반응성 에스테르 또는 트리에틸옥소니움 테트라플루오로보레이트나 메틸풀루오로설포네이트와 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 일반적으로 약 20℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 유기용매의 존재하에 임의로 실시한다.

R₂-A₂(V)

(여기서 R₂는 1내지 4개의 탄소원자를 가지는 알킬기 또는 벤질기이며, A₂는 요오드원자와 같은 활성에스텔의 잔기 또는 알콕시 설포닐옥시기이다)

식중 X₁,X₂,X₃가 상술한 바와 같은 (식중 X₁이 시아노기를 표시하는 유도체는 제외) 일반식(Ⅳ)의 티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온 유도체는 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 염기성 매체중에서 이 황화탄소와 반응시켜 제조할 수 있다.

식중,

X₄는 수소 또는 할로겐원자를 표시하고,

E는 할로겐, 예컨데 브롬 또는 염소원자를 표시하거나 하이드록시설포닐옥시기를 표시하며, X₂및 X₃는 상술한 바와 같다.

반응은 일반적으로 약 20℃의 온도에서 수산화나트륨 또는 칼리움의 존재하에 실시한다.

일반식(Ⅵ)의 화합물은 식중 X₂, X₃및 X₄가 상술한 바와 같은 일반식(Ⅶ)의 3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체에 무기산을 작용시켜 제조할 수 있다.

식중 E가 하이드록시설포닐옥시기를 표시하는 일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반적으로 약 20℃의 온도에서 디싸이클로헥실카보디이미드의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 유기용매중이나 또는 약 100℃의 온도에서 수용액중에서 일반식(Ⅶ)의 유도체를 황산으로 처리하여 제조한다.

식중 E가 브롬원자를 표시하는 일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반적으로 반응매체의 환류온도에서 일반식(Ⅶ)의 유도체를 브롬산수용액(48% W/V)으로 처리하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 브롬산염으로서 분리하여 제조된다.

식중 E가 염소원자를 표시하는 일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반적으로 염화수소가스로 포화된 클로로포름과 같은 유기용매중에서 반응혼합물의 환류온도에서 일반식(Ⅶ)의 유도체를 티오닐클로라이드로 처리하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 염산으로서 분리하여 제조한다.

식중 X₃가 니트로기를 표시하는 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅵ)의 화합물은 식중 X₃가 수소원자를 표시하는 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 니트로화시켜 제조할 수도 있다.

니트로화반응은 약 -20℃의 온도에서 질산과 황산의 혼합물을 사용하여 실시하거나, 또는 약 20℃의 온도에서 아세토니트릴중의 니트로늄 플루오로보레이트를 사용하여 실시하거나 약 20℃의 온도에서 트리플루오로초산중의 질산나트륨을 사용하여 실시하고 이어서 필요에 따라 생성된 이성체를 분리시킨다.

식중 X₁가 시아노기를 표시하고 X₂및 X₃가 상술한 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 화합물은 니트로기를 대응하는 아민중간화합물을 거쳐 시아노기로 전환시키는 공지의 방법에 의하여 식중 X₁이 니트로기로 치환된 일반식(Ⅳ)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

식중,

X₂및 X₃는 상술한 바와 같다.

일반식(Ⅷ)의 화합물은 식중 X₃가 수소원자를 표시하는 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 식중 X₃가 니트로기인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하기 위한 상술한 방법에 따라, X₁이 수소원자를 표시하는 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

일반식(Ⅶ)의 3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체는 다음 일반식(Ⅸ)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 그 산부가염을 환원시켜 제조할 수 있다.

식중,

R는 수소원자 또는 탄소원자수 1-4개의 알킬기를 표시하고, X₂, X₃및 X₄는 상술한 바와 같다.

일반식(Ⅸ)에서 R가 수소원자를 표시하는 경우, 환원은 20-70℃범위의 온도에서 테트라하이드로푸란중에서 리티움 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 행하는 것이 좋다.

일반식(Ⅸ)에서 R가 탄소원자수 1-4개의 알킬기를 표시하는 경우, 환원은 유기용매 또는 에타올-물혼합물과 같은 수용성 유기매체 중에서 10℃내지 반응 혼합물의 환류온도 범위의 온도에서 소디움 보로하이드라이드와 같은 알카리금속 보로하이드라이드를 사용하여 행하는 것이 좋다.

식중 X₃가 니트로기를 표시하는 일반식(Ⅸ)의 화합물이 필요한 경우에는 일반식(Ⅸ)의 에스테르(R=알킬)를 사용하는 것이 좋다. 이 경우 환원은 니트로기에 아무 영향을 끼치지 않는 조건하에 일어난다.

식중 R가 탄소원자수 1-4개의 알킬기를 표시하는 일반식(Ⅸ)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체는 분자의 잔여기에 영향없이, 산을 에스테르로 전환시키는 공지의 방법에 의하여 R가 수소원자인 일반식(Ⅸ)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 에스테르화하여 제조할 수 있다.

본 명세서 및 특허청구 범위에서 사용된 “공지방법”이라함은 종래에 사용되었거나 화학문헌에 기술된 방법을 의미한다.

식중, R가 수소원자를 표시하고, X₂및 X₃가 상술한 바와 같으며 X₃가 수소원자를 표시하는 일반식(Ⅸ)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린 유도체는 Chem. Ber. 44, 2030(1911)에 피크테트(A. Pictet) 및 스핑글러(Th. Spengler)에 의해 발표된 방법을 이용하여 다음 일반식(X)의 페닐아라닌 유도체로부터 제조할 수 있다.

식중,

X₂및 X₄는 상술한 바와 같다.

일반식(X)으로 표시된 페닐아라닌 유도체의 (L)-형이 사용될 때 일반식(Ⅸ)의 화합물을 거쳐서 얻어지는 일반식(I)의 화합물을 (S)-형이다. 일반식(X)으로 표시된 페닐아라닌 유도체가 (D)-형으로 사용될 때 일반식(I)의 화합물은 (R)-형으로 얻어 진다. 일반식(X)으로 표시된 페닐아라닌 유도체의(D)-형과(L)-형의 혼합물로 사용될 때 일반식(I)의 화합물은 (R, S)-형으로 얻어진다.

식중 X₃가 니트로기를 표시하는 일반식 (Ⅶ) 및 (Ⅸ)의 화합물은 식중 X₃가 수소원자인 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅸ)의 화합물을 니트로화하여 제조할 수 있다.

니트로화 반응은 일반적으로 약 -20℃의 온도에서 질산과 황산의 혼합물을 사용하거나 약 20℃의 온도에서 질산나트륨과 트리플루오로초산의 혼합물을 사용하여 실시하고, 이어서 필요에 따라 얻어진 이성체를 분리시킨다.

상술한 방법으로 얻어진 일반식(I)의 티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린 유도체는 결정법 또는 크로마토그라피와 같은 물리적 방법에 의해 정제하던가, 또는 염형성법, 염의 결정화법 및 알카리성 매체중에서 염류의 분해법과 같은 화학적 방법에 의해 정제할 수 있다. 이 화학적 방법을 실시하는 경우 염의 음이온성질은 중요하지 않으며, 유일한 필수 조건은 염이 잘 형성되어서 결정화가 용이해야 한다는 점이다.

일반식(I)의 티아졸로[3,4-b]이소퀴놀린 유도체는 공지의 방법에 의해 산부가염으로 전환될 수 있다. 산부가염은 적당한 용매중에서 티아졸로[3,4-b] 유도체에 산을 작용시켜 얻는다. 유기용매로서는 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화된 탄화수소등이 사용된다. 형성되는 염은 필요에 따라 용액을 농축시킨 후 침전시켜 여과하거나 기울여서 배수하여 분리한다.

일반식(I)의 티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린 유도체 및 그 산부가염은 유용한 약물학적 성질을 가지고 있다.

특히 일반식(I)의 화합물과 그 산부가염은 진통제 및 해열제로서 유효하며 항염증 작용을 약간 나타낸다.

일반식(I)의 화합물과 그 산부가염은 Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536(1971)에 K.F. Swingle et al에 의해 개량발표된 Arch. Int Pharmacodyn., 111, 409(1957)에 발표된 L.O. Randall 및 J.J. Selitto의 기술에 따라 쥐에게 경구투여시 2-50mg/kg의 용량으로 진통제로서 유효함이 입증되였다. 또한 일반식(I)로 표시된 유도체의 대부분은 Proc. Soc. Exp. Biol. Bed., 95, 729(1957)에 발표된 E. Siegmund의 기술에 따라 생쥐에게 경구투여시 20-200mg/kg의 용량으로 유효함이 입증되었다.

일반식(I)로 표시된 티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린 유도체의 해열작용은 Toxicol. Appl. Pharmacol, 22, 674(1972)에 발표된 J.J. Loux et al의 기술에 따라 생쥐에게 경구 투여시 5-50mg/kg의 용량으로 입증되었다.

항염증작용은 Arch. Int. Pharmacodyn., 144, (1964)에 발표된 K.F. Benitz 및 L.M. Hall와 기술에 따라 쥐에게 경구투여시 5-50mg/kg의 용량에서 유도체의 대부분에서 입증되였다. 이외에 일반식(I)의 티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린 유도체는 독성이 적으며, LD₅₀은 300mg/kg 내지 3,000mg/kg 범위이다.

일반식(I)의 화합물중에서 특히 중요한 것은 식중 A가 3-피리딜, 4-피리딜 또는 5-이소퀴놀릴기를 표시하고, X₁, X₂및 X₃가 수소원자를 표시하는 (R)- 및 (S)-형 티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린 유도체와 이들 혼합물 및 산부가염이며, 더욱 상세히 말하면 (S)-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린, (R)-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] ㅇ소퀴놀린, (R, S)-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린, (S)-3-(피리드-4-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린, (S)-3-(이소퀴놀-5-일이미노)-티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린 및 (R)-3-(이소퀴놀-5-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린 및 이들의 산부가염류이다.

일반식(I)의 티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린 유도체는 치료목적으로서 그대로 사용하거나 무독성 산부가염의 형태, 예컨대 염기의 고유하고 유익한 생리적 성질이 음이온에 기인하는 부작용에 의해 무효화되지 않도록 염류(염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 초산염, 프로피온산염, 씩신산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 테오필린초산염, 쌀리실산염, 페놀프탈레인산염 및 메틸렌-비스-(β-하이드록시나프토에이트등)의 치료용량으로, 동물 유기체에 비교적 무해한 음이온을 함유한 염류의 형태로 사용된다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

아세토니트릴(15cc)에 현탁시킨(S)-3-클로로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀리니움클로라이드(1.3g)의 현탁액에 아세토니트릴(10cc)에 현탁시킨 3-아미노피리딘(0.5g)의 현탁액을 교반하면서 서서히 가하고 이 혼합물에 아세토니트릴(15cc)중 트리에틸아민(2.9cc)을 적가하면 반응 혼합물의 온도가 약간 상승하며 현탁액이 부분적으로 용해되어 침전이 형성되는바, 반응혼합물을 약 20℃의 온도에서 2시간동안 교반한후 50℃에서 감압(25mmHg)하에 증발시키고 잔사를 물(25cc) 및 메틸렌 클로라이드(50cc)의 혼합물에 용해시켜 유기층을 경주하여 취한다음, 이 유기층을 1N 염산(2×30cc)으로 추출하고 수성 추출액을 합쳐서 10N 수산화나트륨 용액으로 알카리성화 시킨후 메틸렌클로라이드(2×30cc)로 추출하고, 유기층을 물로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조, 여과후 감압(25mmHg)하에 농축건조하여 벤젠과 디이소프로필 에테르(1 : 3)의 혼합물로부터 재결정시키면 (S)-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린(0.5g)이 얻어진다.

융점 111℃

= -260±7° (C=2; 에탄올)

출발물질로서 사용된 (S)-3-클로로-1,5,10,10a-테트하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀리니움 클로라이드의 제법은 다음과 같다.

톨루엔중에 ℓ당 포스겐 2몰을 함유한 용액(20cc)을 테트라하이드로 푸란(25cc)에 용해시킨(S)-1,5,10,10a-테트라하이드로(티아)졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온의 용액에 약 20℃의 온도에서 습기의 부재하에 교반하면서 적가하면 혼합물이 15분후에 혼탁해 지는바, 이 혼합물을 5시간동안 교반한후 1시간동안 50℃로 가열하고, 용매를 60℃에서 감압(25mmHg)하에 증발시키면 (S)-3-클로로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀리니움 클로라이드(2.6g)이 흡습성이 강한 백색 결정성 분말의 형태로서 얻어진다.

출발물질로서 사용된 (S)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온의 제법은 다음과 같다. 0.25N 수산화나트륨 용액(4,000cc)에 용해시킨(S)-3-하이드록시설포닐 옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(100g)의 용액에 이황화탄소(40g)를 20℃에서 격렬하게 교반하면서 적가하면 발열반응이 일어나며 고체가 침전되어 반응화합물이 고체로 경화되는바, 이 반응혼합물을 3시간동안 교반하여 4N 염산으로 중화시키고, 형성된 결정을 여과분리하여 물로 충분히 세척한후 에탄올(3,000cc)로부터 재결정시키면(S)-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로[3,,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(77g)이 백색 침상결정의 형태로서 얻어진다.

융점 : 150℃

= -377±4° (C=1, 클로로포름)

(S)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제법은 다음과 같다.

황산(d=1.83; 13cc) 및 물(70cc)의 혼합액이 용해시킨 (S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(41g)의 용액을 110℃로 가열한후, 물(약 50cc)을 증류제거하고 혼합물을 100℃에서 감압(20mmHg)하에 농축시켜 얻어진 갈색유상 잔사를 황산(d=1.83; 13cc) 및 물(50cc)의 혼합액에 용해시킨다음, 물을 다시 증발제거하고 혼합물을 상술한 바와 같이 농축시킨후 100℃에서 감압(1mmHg)하에 농축을 끝내고 냉각하여 석출된 잔사를 에탄올(140cc) 및 물(60cc)의 혼합물로부터 재결정시킨 다음 약 5℃에서 15시간동안 방치하여 냉각시킨후 결정을 여과분리하여 에탄올과 물(3 : 1)의 혼합물로 세척하고 60℃에서 감암(1mmHg)하에 건조시키면(S)-3-하이드록시 설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(48g)이 백색 결정의 형태로 얻어진다.

= -55±1° (C=1; 디메틸설폭사이드)

[실시예 2]

실시예 1의 방법에 따라 출발물질로서 (S)-3-클로로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀리니움틀로라이드(7.8g) 및 4-아미노피리딘(3g)을 사용하면(S)-3-(피리드-4-일아미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린(2.5g; 융점 110-115℃)이 얻이지며, 이 생성물을 톨루엔과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정시키면 130℃의 융점을 갖는다.

= -258±3° (C=1; 에탄올)

[실시예 3]

피리딘(1ℓ)에 용해시킨 3-아미노피리딘(15g)의 용액에(S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드(36.3g)을 소량씩 가하면 현탁액이 점착적으로 용액으로 되는바, 이 현탁액을 약 20℃에서 24시간동안 방치한후 형성된 용액을 감암(25mmHg)하에 농축 건조시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드(250cc) 2N 수산화나트륨용액(200cc) 및 물(200cc)의 혼합물에 용해시켜 유기층을 경주하여 황산마그네슘상에서 건조, 여과한 다음에 40℃에서 감압(30mmHg)하에 농축시킨후 잔사를 아세토니트릴(150cc)로부터 재결정시키면(S)-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린(22.4g)이 백색 결정의 형태로서 얻어진다.

융점 : 111℃

출발물질로서 상용된(S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움아이오다이드의 제법은 다음과 같다.

(S)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(38g)을 메틸 아이오다이드(500cc)에 용해시키고, 이 용액을 약 20℃에서 15시간동안 방치한후 석출된 결정을 여과분리하여 디에틸에테르(2×50cc)로 세척하고 20℃에서 감압(1mmHg)하에 건조시키면 (S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드(61.5g)이 얻어진다. 융점 140-150℃(분해)

[실시예 4]

(S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드(14.5g)를 피리딘(300cc)에 용해시킨 4-아미노피리딘(7.5g)의 용액에 소량씩 가하면 현탁액이 점차적으로 용액으로 되는바, 이 현탁액을 약 20℃에서 24시간동안 방치한후 감압(25mmHg)하에 농축건조시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(250cc)와 물(200cc)의 혼합물에 용해시켜 유기층을 경주한다음 유기층을 황산마그네슘상에서 건조, 여과하여 감압하에 약 100cc로 농축시킨후, 이 용액을 실리카겔(300g)의 칼럼(3직경 3㎝)에 주입하고 메틸렌 클로라이드중 메탄올 1% V/V 용액으로 용출하여 수집한 500cc의 각 용출 유분중 유분(2) 및 (3)으르 증발건조시키면 (S)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(2.0g)이 얻어진다.

유분(6) 및 (9)을 합쳐 증발건조시키면 (S)-3-(피리드-4-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린(5.1g)이 얻어지며, 이 생성물은 톨루엔과 디이소프로필 에테르(1 : 3)의 혼합물로부터 재결정시키면 130℃의 융점을 갖는다.

= -259±3° (C=1, 에탄올)

[실시예 5]

(S)-3-메틸티오-9-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드(6g)를 피리딘(100cc)중에 용해시킨-3-아미노피리딘(3g)의 용액에 가하고 이 혼합물을 약 20℃에서 6시간동안 방치한후 감압(25mmHg)하에 농축건조시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(300cc)와 물(200cc)의 혼합물에 용해시켜 유기층을 경주하여 분리한다음, 유기층을 물(3×200cc)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조, 여과, 농축건조시켜 얻어진 잔사를 아세토니트릴(40cc)로부터 재결정시키면(S)-9-니트로-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린(3.9g)이 백색결정의 형태로 얻어진다. 융점 : 144℃

= -540±5° (C=2, 클로로포름)

출발물질로서 사용된(S)-3-메틸티오-9-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드의 제법은 다음과 같다.

(S)-9-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(40g)을 메틸아이오다이드(100cc)에 용해시키고, 이 용액을 약 20℃에서 48시간동안 방치한후 석출된 결정을 여과분리하여 디에틸에테르(2×30cc)로 세척하고 20℃에서 감압(1mmHg)에서 건조시키면 (S)-3-메틸티오-9-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드(6.0g)이 얻어진다.

(S)-7,-8- 및-9-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온의 제법은 다음과 같다.

트리플루오로초산(1,000cc)에 용해시킨(S)-3-하이드록시설포닐 옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린(122g)의 용액에 미세분말상 무수 질산 나트륨(85g)을 가하고, 반응혼합물을 약 20℃에서 5일간 교반하여 감압(25mmHg, 이어서 1mmHg)하에 건조시키고 이와같이 하여 얻어진 고체를 0.3N 수산화나트륨용액(5,000cc)에 용해시킨 다음, 이 용액에 이황화탄소(35cc)를 교반하면서 가하고 약 20℃에서 17시간동안 계속 교반한후 혼합물을 4N 염산으로 중화시켜 형성된 침전을 여과분리하고 물로 충분히 세척한 다음에 에탄올로 세척하여 감압(0.1mmHg)하에 건조시킨후 비등하는 톨루엔(3,200cc)에 용해시킨다.

다음, 불용성 물질을 셀라이트(ceite) 상에서 여과분리하여 여액을 약 10℃로 냉각시키고 석출된 결정을 여과분리하여 에탄올(100cc)로 세척한후 감압(0.1mmHg)하에 80℃에서 건조시켜 아세토니트릴과 에탄올(1:1)의 혼합물(1,000cc)로부터 재결정시키면(S)-7-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린 -3-티온(45g)이 얻어진다.

융점 : 182℃

= -458±5° (C=2, 클로로포름)

다음, 톨루엔여액을 농축건조시켜 잔사를 비등하는 아세토니트릴(600cc)에 용해시키고, 불용성 물질을 셀라이드상에서 여과분리하여 여액을 냉각시킨후 석출된 결정을 여과분리하여 60℃에서 감압(0.1mmHg)하에 건조시키면 (S)-8-니트로- 및-9-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(29g)의 혼합물이 얻어진다.

이 혼합물을 직경 7cm의 칼럼에 함유된 실리카겔(2.4kg)상에서 용출제로서 메틸렌 클로라이드와 싸이클로헥산(4:1)의 혼합물을 사용하여 크로마토그라피에 의해 두 생성물로 분리하고, 1,000cc의 각 유분을 모은다.

다음, 유분(6)-(15)을 합쳐서 증발건조시키고, 잔사를 아니솔(150cc)로부터 재결정시킨 다음에 아세토니트릴(150cc)로부터 재결정시켜 60℃에서 감압(0.1mmHg)하에 건조시키면(S)-9-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(6.2g)이 얻어진다.

융점 : 203℃

= -645±7° (C=1, 클로로포름)

다음, 유분(17)-(26)을 합쳐서 감압(30mmHg)하에 증발건조시키고 잔사를 아니솔(170cc)로부터 재결정시킨다음에 아세토니트릴(170cc)로부터 재결정시켜 60℃에서 감압(0.1mmHg)하에 건조시키면 (S)-8-니트로-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(3.9g)이 얻어진다.

융점 : 220℃

= -338±3° (C=0.5, 클로로포름)

[실시예 6]

5-아미노이소퀴놀린(10.8g)을 피리딘(500cc)내의 (S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리움아이오다이드(18.2g)용액에 가한다. 20℃에서 5시간 정도 지나면 완전한 용액이 되며 반응은 10시간동안 일어나도록 방치한다. 용액을 감압(25mmHg)하에 건조시키기 위하여 60℃에서 농축한다.

잔사는 수산화나트륨용액(250cc)과 염화메틸렌(250cc) 용액의 혼합액에 용해시킨다. 유기층은 기울여 따른 후, 세수하고(2×100cc) 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 감압(50mmHg)하 40℃에서 건조시키고 농축시킨다.

이소프로판올(150cc)을 잔사에 첨가한다.

5℃로 냉각시킨후 결정을 여과하고 이소프로판올(3×10cc)로 세척한다. 감압(0.1mmHg)하 60℃에서 건조시키면 (S)-3-(이소퀴놀-5-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린(13g)의 백색 결정을 얻는다.

융점 : 164℃

= -198±2.5° (C=2; 클로로포름)

[실시예 7]

실시예 6의 방법에 따라 출발물질로서(R)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드(32.6g)과 5-아미노이소퀴놀린(21.6g)을 사용하고 아세토니트릴로부터 재결정시키면(R)-3-(이소퀴놀린-5-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린(27.4g)이 얻어진다.

융점 : 164℃

= +199±2.5° (C=2, 클로로포름)

출발물질로서 사용한 (R)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드의 제법은 다음과 같다.

(R)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(30.0g)을 메틸아이오다이드(13cc)와 메틸렌 클로라이드(150cc)의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 약 20℃에서 20시간동안 방치한후 석출된 결정을 여과분리하고 디에틸 에테르(2×50cc)로 세척하여 20℃에서 감압(20mmHg)하에 건조시키면(R)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 아이오다이드(38.5g)이 얻어진다.

융점 : 140-150℃(분해)

(R)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온의 제법은 다음과 같다.

0.6N 수산화나트륨용액(1,000cc)에 용해시킨(R)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린(33.9g)의 용액에 이황화탄소(14g)를 가하고, 이 혼합물을 약 20℃에서 1시간동안 방치한후 (이때 침전이 형성됨) 혼합물을 15시간 동안 계속 교반하고 4N 염산으로 중화시켜 석출된 결정을 여과분리한다음, 이 결정을 물로 세척하고 이어서 에탄올로 세척하면 (R)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온(30.0g)이 얻어진다.

융점 : 150℃

(R)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제법은 다음과 같다.

황산(d=1.83; 7.9cc)과 물(50cc)의 혼합물에 용해시킨 (R)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린(22.8g)의 용액을 100℃에서 감압(20mmHg)하에 1시간동안 농축시키고 이어서 160℃에서 1시간동안 농축시킨다음, 잔류물을 냉각하여 결정시키면(R)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린(33.9g)이 백색 결정성 덩어리의 형태로 얻어진다. 융점 : 318℃

(R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 L-페닐아라닌에 대하여 Chem.Pharm.Bull. 15, 490(1967)에 발포된 S. Yamada 및 T. kunieda의 방법에 따라 제조할 수 있다.

전술한 실시예들과 같은 공정으로 출발물질을 적절히 선택함으로서 다음과 같은 일반식(I)형이 화합물을 얻을 수 있다.

(R)-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀린,

융점 : 112℃

(R,S)-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀린,

융점 : 110℃

(R,S)-8-플루오로-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀린, 융점 : 139℃

(S)-7-클로로-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀린, 융점 : 125℃

(S)-7-플루오로-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀린, 융점 : 99℃

(S)-7-시아노-3-(피리드-3-일이미노)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀린, 융점 : 172℃

Claims

일반식(II)의 아민을 일반식(III)의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 티아졸로[3,4-b]이 소퀴놀린 유도체 및 그 산부가염의 제조방법.

식중, A는 3-피리딜, 4-피리딜 및 5-이소퀴놀릴로부터 선택되는 하나의 질소원자를 내포한 헤테로싸이클기를 표시하고, A가 3-피리딜기일 때 X₁은 수소나 할로겐원자 또는 시아노기름 표시하며, X₂는 수소 또는 불소원자를 표시하고, X₃는 수소원자 또는 니트로기를 표시하며, X₁과 X₂및 X₃중의 적어도 2개는 수소원자를 표시하고, A가 4-피리딜 또는 5-이소퀴놀릴기를 표시할 경우 X₁,X₂및 X₃는 각각 수소원자를 표시하고, R₁은 염소원자, 탄소원자수 1-4개의 알킬티오기 또는 벤질티오기를 표시하며,
는 클로라이드, 아이오다이드, 설페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로설포네이트와 같은 음이온을 표시한다.